Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 — Allison y Honjo, liberando los frenos del sistema inmunitario contra el cáncer
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El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 fue otorgado a dos personas que revelaron los frenos reguladores del sistema inmunitario, abriendo una nueva era en la inmunoterapia contra el cáncer. James Allison, del MD Anderson de Texas, EE. UU., descubrió que el CTLA-4 de las células T es un freno que inhibe la sobreactivación de las células T, y demostró en ratones y humanos que bloquear este freno con anticueros permite atacar los tumores. Tasuku Honjo, de la Universidad de Kioto, Japón, descubrió un freno distinto, el PD-1, y demostró que los anticuerpos dirigidos contra este muestran efectos sorprendentes en varios tipos de cáncer avanzado. Basados en estos dos descubrimientos, la clase de inhibidores de puntos de control como ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) y pembrolizumab (Keytruda) se han consolidado como el tratamiento estándar para unos 20 tipos de cáncer, incluyendo melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de hígado y cáncer de cabeza y cuello, lo que representó un giro decisivo en la terapia anticancerígena del siglo XXI.
Una historia distinta al sentido común — Los tumores escapan utilizando los frenos del sistema inmunitario
La idea de que "el cáncer no es reconocido por el sistema inmunitario porque se origina de las propias células del cuerpo" es solo parcialmente correcta. En realidad, las células T de nuestro cuerpo pueden reconocer una gran cantidad de antígenos mutados en las células tumorales. Sin embargo, la razón por la que la mayoría de los tumores sobreviven es que el tumor explota los frenos naturales del sistema inmunitante para neutralizar el ataque de las células T.
El CTLA-4 y el PD-1 son frenos naturales diseñados originalmente para evitar que la respuesta de las células T se vuelva excesivamente fuerte. Dado que si las células T permanecieran activas tras el fin de una infección se produciría autoinmunidad, el cuerpo regula la respuesta mediante estos frenos. No obstante, el tumor invierte este sistema. Las células tumorales y sus tejidos circundantes expresan PD-L1 (el ligando de PD-1) para enviar una señal de "no atacar" a las células T. Las células T pasan junto al tumor con el freno activado, y el tumor continúa proliferando.
Trasladado a un marco de ciberseguridad, esta es una situación en la que un objetivo adversarial explota el kill switch de un sistema normal. Originalmente, el kill switch es un dispositivo de seguridad para la estabilidad del sistema, pero el objetivo del ataque activa este switch por sí mismo para paralizar el proceso de respuesta. Los inhibidores de puntos de control revierten esta situación. Al bloquear físicamente el CTLA-4 o el PD-1 mediante anticuerpos, el freno de las células T no se activa y las células T atacan a las células tumorales. Bajo la premisa de que las células T específicas para el tumor ya existen en el cuerpo, los inhibidores de puntos de control son fármacos que liberan a esas células T para que no permanezcan inmovilizadas.
Paisaje de la época — El puente de Panmunjom y la cumbre de Singapur
En 2018, Corea experimentó un año de cambios drásticos en las relaciones intercoreanas. Del 9 al 25 de febrero, se celebraron los Juegos Olímpicos de Invierno de Pyeongchang, con la entrada conjunta de ambas Coreas en la ceremonia de apertura y la aparición de la bandera de la península coreana en el estadio. Este momento simbólico condujo a la cumbre intercoreana. El 27 de abril, en Panmunjom, el presidente Moon Jae-in y el líder Kim Jong-un se reunieron para anunciar la Declaración de Panmunjom. La imagen de ambos líderes conversando en el puente de la paz se difundió por todo el mundo como un símbolo, marcando el inicio de una nueva etapa en el proceso de paz de la península coreana.
El 12 de junio, se celebró en Singapur la primera cumbre histórica entre Trump y Kim Jong-un. Aunque se consideró que su valor simbólico fue mayor que el de los acuerdos sustanciales, fue innegable que creó una nueva variable en la política internacional. Posteriormente, este flujo experimentaría altibajos durante varios años.
A nivel nacional, se intensificaron los debates laborales y económicos en torno al aumento drástico del salario mínimo, mientras que el movimiento #MeToo se extendió por el país, con la denuncia de agresiones sexuales contra diversas figuras de los ámbitos cultural y político.
En el mundo, en noviembre, el chino He Jiankui anunció el nacimiento de gemelas con genes editados mediante CRISPR, lo que provocó una condena internacional masiva. Fue el primer caso de aplicación clínica de la edición genética embrionaria y un evento que confirmó la urgente necesidad de un consenso internacional sólido sobre las normas de uso de la biotecnología. Posteriormente, He Jiankui fue declarado culpable en un tribunal chino.
En marzo, se reveló el escándalo de Cambridge Analytica de Facebook, exponiendo que los datos de 87 millones de usuarios se utilizaron sin autorización en campañas políticas, lo que impulsó el debate internacional sobre la regulación del uso de datos en las redes sociales. El 14 de marzo falleció Stephen Hawking y, en abril, el expresidente brasileño Lula fue encarcelado por corrupción.
En el ámbito científico, este premio reconoció un cambio generacional en el tratamiento del cáncer. Durante los últimos 100 años, la terapia contra el cáncer ha evolucionado desde la quimioterapia citotóxica, que destruye las células, hacia pequeñas moléculas dirigidas y, posteriormente, hacia anticuerpos dirigidos; sin embargo, el enfoque de activar el propio sistema inmunitario había sido una historia de fracasos durante mucho tiempo. El descubrimiento de Allison y Honjo superó esta barrera, y el Comité Nobel otorgó el premio a estos dos pioneros de esta transición.
Narrativa de personajes — Un músico de rock de Texas y un erudito silencioso de Kioto
James Allison (1948~ ) nació en Alice, Texas, EE. UU. Obtuvo su licenciatura y doctorado en la Universidad de Texas en Austin y, posteriormente, trabajó en la Universidad de California, Berkeley, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Además de su trayectoria académica, es conocido como músico de armónica de rock. Existe la anécdota de que actuó en Estocolmo con su banda, "The Checkmates", la víspera de la ceremonia de entrega del Premio Nobel.
El planteamiento del problema de Allison fue audaz. A principios de la década de 1990, mientras se investigaban las señales de activación de las células T, se descubrió que el CD28 era un receptor coestimulador que activaba las células T. Sin embargo, la función de otro receptor con una estructura similar, el CTLA-4 —que se expresa solo en células T activadas— era un misterio. La mayoría de los investigadores esperaban que el CTLA-4 fuera un receptor coestimulador similar a CD28, pero Allison planteó la hipótesis contraria: "¿No sería el CTLA-4, por el contrario, un freno que inhibe las células T?"
En 1996, el artículo del equipo de Allison demostró esta hipótesis. Al bloquear este receptor con un anticuerpo contra CTLA-4, se fortaleció el ataque tumoral de las células T de ratón y los tumores establecidos regresaron. Esta observación fue la primera demostración empírica del concepto de inhibidores de puntos de control. Posteriormente comenzó el desarrollo clínico y, tras varios altibajos, en 2011 el ipilimumab (nombre comercial Yervoy) recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. como tratamiento para el melanoma avanzado. Fue el primer fármaco que mostró una mejora significativa en la supervivencia en el melanoma avanzado, una enfermedad que no había tenido un nuevo estándar de tratamiento durante más de 20 años.
Tasuku Honjo (1942– ) nació en Kioto, Japón. Obtuvo su M.D. en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto y su doctorado en la Universidad de Tokio. Tras completar su investigación postdoctoral en el Instituto Carnegie y en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU., estableció su propio laboratorio en la Universidad de Osaka y la Universidad de Kioto, donde pasó el resto de su vida. Su logro representativo inicial fue la elucidación del mecanismo molecular del cambio de clase de inmunoglobulinas —la recombinación genética en la que los anticuerpos cambian de clase de IgM a IgG, IgE, etc.—. Estableció un pilar fundamental en este campo al descubrir la enzima crucial llamada AID (citidina desaminasa inducida por activación).
El PD-1 fue descubierto accidentalmente por el laboratorio de Honjo en 1992. Mientras buscaba genes relacionados con la apoptosis, clonó accidentalmente este gen y lo denominó "Programmed cell Death-1". Aunque al principio el nombre y la función real eran distintos, la denominación se consolidó. Posteriormente, el laboratorio reveló que el PD-1 es un receptor inhibitorio de las células T y que contribuye a la prevención de enfermedades autoinmunes.
Allison y Honjo descubrieron sus respectivos frenos de forma independiente, y ambos enfoques se encontraron en la clínica. Los anticuerpos de la familia PD-1 —nivolumab (Opdivo, 2014), pembrolizumab (Keytruda, 2014)— han mostrado tasas de respuesta sorprendentes en varios tipos de cáncer avanzado, convirtiéndose en el nuevo estándar de la terapia anticancerígena del siglo XXI. En particular, el pembrolizumab (Keytruda) se ha consolidado como el anticuerpo anticancerígeno con mayores ventas a nivel mundial, habiendo obtenido indicaciones para más de 20 tipos de cáncer.
Los estilos de ambos eran contrastantes. Allison era una persona extrovertida que disfrutaba de la exposición mediática, mientras que Honjo era una persona tranquila y académica. La imagen de ambos compartiendo el premio, de pie uno al lado del otro en la ceremonia, quedó como un símbolo de la inmunoterapia contra el cáncer del siglo XXI.
Logros clave — Arquitectura de inhibición de puntos de control bajo el marco CS
Si representamos la vía normal de activación de las células T, obtenemos lo siguiente:
- Señal de activación 1: Las células presentadoras de antígeno (APC) presentan fragmentos de antígeno en su MHC superficial a las células T. Cuando el TCR (receptor de células T) reconoce específicamente este antígeno, se genera una señal de activación.
- Señal de activación 2 (coestimulación): La activación se completa cuando el CD28 en la superficie de la célula T se une al B7 (CD/80/86) en la superficie de la APC. Se requieren ambas señales para que la célula T se active completamente.
- Freno natural (CTLA-4): Pocas horas o días después de la activación de la célula T, el CTLA-4 aparece en su superficie. El CTLA-4 se une al B7 con mucha más fuerza que el CD28, inhibiendo la señal de activación de este último. Esto actúa como un "kill switch" natural para evitar que la respuesta de las células T se prolongue indefinidamente.
- Inhibición periférica (PD-1/PD-L1): Las células T activadas también expresan PD-1. Si el tejido diana expresa PD-L1, se inhibe el ataque de las células T. Este es un mecanismo de tolerancia periférica para prevenir ataques accidentales contra los propios tejidos.
La arquitectura de evasión tumoral manipula este sistema normal.
- Eje CTLA-4: El tumor induce la expresión de CTLA-4 en las células T, inhibiendo la propia activación inicial. Esta es la razón por la cual las células T cercanas al tumor no logran activarse completamente.
- Eje PD-1/PD-L1: Las células tumorales y diversas células del microambiente tumoral (macrófagos, fibroblastos, etc.) expresan grandes cantidades de PD-L1, enviando continuamente una señal de "no atacar" a las células T. Aunque las células T estén activadas, se neutralizan al llegar al tumor.
El mecanismo de acción de los inhibidores de puntos de control invierte este sistema de evasión.
- anti-CTLA-4 (ipilimumab): Se une al CTLA-4 y bloquea físicamente este freno, recuperando la activación inicial de las células T.
- anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab): Se une al PD-1 y neutraliza la señal de PD-L1 del tumor, permitiendo que las células T activadas ataquendo el tumor.
- anti-PD-L1 (atezolizumab, avelumab, etc.): Se une al PD-L1 para obtener el mismo resultado.
- Terapia combinada: El bloqueo simultáneo de CTLA-4 y PD-1 muestra una mayor eficacia en algunos cánceres, como el melanoma. Sin embargo, los efectos secundarios también aumentan de forma conjunta.
La respuesta de este sistema a la contramedida adversaria es clara: se trata de bloquear físicamente el interruptor de seguridad (kill switch) del sistema original mediante un anticuerpo, en una situación en la que un agente adversario intenta explotar dicho interruptor. Esto se asemeja sorprendentemente al marco de respuesta de la seguridad informática. Es una arquitectura similar a aquella en la que, al descubrirse una vulnerabilidad por la cual el proceso de defensa normal se detiene debido a una señal específica, se añade una regla de firewall para neutralizar esa señal de interrupción.
También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. Los inhibidores de puntos de control no generan la especificidad de los linfocitos T en sí mismos. Para que el bloqueo del punto de control tenga sentido, deben existir previamente en el cuerpo linfocitos T específicos contra el tumor. El efecto es mayor en tumores con alta inmunogenicidad, es decir, tumores con muchas mutaciones y que ya pueden ser reconocidos por los linfocitos T. En cambio, la tasa de respuesta es baja en los "tumores fríos" (cold tumors) de baja inmunogenicidad. Esta heterogeneidad en las tasas de respuesta es uno de los grandes desafíos actuales en el desarrollo de terapias inmunitarias, y se están desarrollando diversas terapias combinadas al respecto.
Por qué es importante: la transición del siglo XX al XXI en el tratamiento del cáncer
En primer lugar, la redefinición del melanoma avanzado. Antes de la aprobación de ipilimumab, el pronóstico del melanoma avanzado era desesperado, con una supervivencia a los 5 años inferior al 5%. Después de ipilimumab y, especialmente, tras las terapias combinadas con inhibidores de PD-1, aparecieron grupos de pacientes con una supervivencia a los 5 años superior al 50%. Este cambio fundamental en el pronóstico fue uno de los eventos más destacados en la historia del tratamiento contra el cáncer durante los últimos 100 años; el melanoma pasó de figurar en la lista de fracasos terapéuticos de finales del siglo XX a convertirse en un caso de éxito del siglo XXI.
En segundo lugar, el cambio en el tratamiento estándar de varios cánceres avanzados. En el cáncer de pulmón no microcítico, los inhibidores de PD-1 se han incorporado como tratamiento de primera línea, mostrando una mejora significativa en la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola. Los inhibidores de puntos de control han sido aprobados para más de 20 indicaciones oncológicas, como cáncer de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular y cáncer de endometrio, reconfigurando el tratamiento estándar de cada tipo de cáncer.
En tercer tercero, la expansión del uso preciso basado en biomarcadores. La detección de la expresión de PD-L1 se cuantifica en el tejido tumoral para predecir la tasa de respuesta a los inhibidores de puntos de control. También se ha establecido la observación de que los tumores con una carga mutacional tumoral (TMB, Tumor Mutational Burden) alta tienen tasas de respuesta más elevadas, y estos indicadores se utilizan en las decisiones clínicas. Se ha creado una nueva categoría de aprobación para los inhibidores de puntos de control cuando la TMB o la inestabilidad de microsatélites (MSI-H) son altas, independientemente del tipo de cáncer (aprobación independiente del tejido o tissue-agnostic approval).
Cuarto, la era de la terapia combinada. Se están desarrollando diversas combinaciones para pacientes que no responden al uso de inhibidores de puntos de control de forma monoterápica. Entre ellas: inhibidores de puntos de control + quimioterapia, inhibidores de puntos de control + anticuerpos dirigidos, inhibidores de puntos de control + radioterapia e inhibidores de puntos de control + otros activadores inmunitarios. Actualmente, la mayoría de los ensayos clínicos de cáncer avanzado incluyen inhibidores de puntos de control de alguna forma.
Quinto, la necesidad de una nueva gestión clínica de los efectos adversos inmunorelacionados. Dado que los inhibidores de puntos de control potencian la respuesta de las células T de manera global, pueden producirse efectos adversos de tipo autoinmune —como dermatitis, colitis, hepatitis y alteraciones endocrinas—. La detección temprana y el manejo de estos efectos se han convertido en el nuevo estándar de procedimiento en la oncología clínica.
Sexto, la expansión de la inmunoterapia. Tras el éxito de los inhibidores de puntos de control, se han dinamizado otros enfoques de inmunoterapia: terapia con células CAR-T (que confiere a las células T del paciente la capacidad de dirigirse al tumor mediante edición genética), vacunas contra el cáncer (que inducido una respuesta inmunitaria contra antígenos tumorales específicos), virus oncolíticos (virus que infectan y destruyen selectivamente el tumor) y anticuerpos biespecíficos (que vinculan simultáneamente las células T y las células tumorales para facilitar su contacto). Todos estos enfoques pueden combinarse con los inhibidores de puntos de control, y la terapia contra el cáncer en la segunda mitad del siglo XXI consistirá en cómo combinar estas herramientas.
Séptimo, una reconfiguración de la comprensión del sistema inmunitario humano. Una de las respuestas a por qué nuestro cuerpo no puede eliminar los tumores por completo surge de esta historia. El sistema inmunitario no ignora los tumores por completo, pero no podía vencerlos porque estos explotaban los circuitos de regulación del sistema. Esta perspectiva se aplica también a otros problemas inmunológicos, como enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas y el rechazo de trasplantes, permitiendo el desarrollo de un nuevo principio terapéutico en múltiples ejes: la microajuste de la respuesta inmunitaria mediante la manipulación de puntos de control.
Las células T ya reconocían el tumor, pero estaban frenadas e incapaces de atacarlo. Este hallazgo revolucionó el panorama del tratamiento contra el cáncer a principios del siglo XXI. El decimoctavo Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este nuevo siglo honró a los dos pioneros de este descubrimiento, y las corrientes posteriores de vacunas de ARNm, CAR-T y edición genética se expanden sobre esta base.
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