Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1931 — Otto Warburg
Al leer este artículo
Comprenderá exactamente con qué maquinaria se encuentra el oxígeno que inhalamos con cada respiración en las profundidades de la célula para convertirse en energía, y cómo el descubrimiento que reveló la identidad de esa maquinaria ha dado lugar a la investigación actual del cáncer 90 años después.
¿A dónde va exactamente el oxígeno?
"Generamos energía respirando oxígeno". Este es un hecho que aparece incluso en los libros de texto de primaria. Sin embargo, hasta principios del siglo XX, nadie conocía el mecanismo exacto.
Se sabía que el oxígeno entraba en el cuerpo, pasaba de los pulmones a la sangre y de la sangre a los tejidos. Pero, dentro de la célula, ¿con qué se combina exactamente ese oxígeno y cómo participa en la conversión de energía? Esta pregunta permanecía como uno de los últimos grandes misterios de la bioquímica.
Si comparamos la célula con un programa informático, el oxígeno es un recurso de entrada esencial para la ejecución de dicho programa. El problema era que nadie conocía la identidad de la función que procesaba esa entrada. La entrada y la salida (energía) eran observables, pero el procesador intermedio era una caja negra.
La persona que abrió esta caja negra para extraer la maquinaria exacta en su interior fue Otto Warburg. Su descubrimiento sigue siendo válido hasta hoy en dos niveles: la identificación de la esencia de la respiración celular y, como un subproducto inesperado, la apertura de las puertas a la investigación del metabolismo del cáncer.
El panorama de la época — El abismo de la Gran Depresión
El mundo de 1931 era una época en la que la Gran Depresión estaba descendiendo hacia el abismo. La tasa de desempleo en Estados Unidos superaba el 16% y continuaba en ascenso. Las quiebras bancarias se sucedían, y con el colapso del gran banco austriaco Creditanstalt en mayo, la Gran Depación se extendió por Europa. La tasa de desempleo en Alemania alcanzó el 24% a finales de ese año.
Este colapso económico estaba engendrando una radicalización política. La República de Weimar estaba, de hecho, en un estado de incapacidad funcional, y el presidente Hindenburg gobernaba mediante decretos de emergencia. El nazismo crecía rápidamente en medio de este caos. Hitler se convertiría en canciller 15 meses después, en enero de 1933.
El Instituto Kaiser Wilhelm en Berlín (precursor del actual Instituto Max Planck), donde se encontraba Warburg, era en ese momento uno de los centros de la ciencia mundial. Einstein, Haber, Planck, Schrödinger — el grupo de científicos con la mayor densidad de genios en la historia de la humanidad — se reunían aquí. Sin embargo, una gran parte de este grupo era judía y, unos años más tarde, bajo el régimen nazi, este clúster de conocimiento se dispersó explosivamente hacia Estados Unidos y el Reino Unido. Esta fue la razón decisiva por la cual el eje de la ciencia del siglo XX se desplazó de Europa a América del Norte.
Warburg se convertiría en la única persona en permanecer. Trataremos esta historia más adelante.
Si lo comparamos con la historia de Corea, en julio de 1931 ocurrió el incidente de Manbosan. Una disputa por el agua entre agricultores coreanos y chinos en la región de Manchuria se expandió y derivó en disturbios anti-chinos en diversas partes de Corea. El Ejército de Kwantung japonés aprovechó esto como pretexto para iniciar la Incidente de Manchuria en septiembre y establecer el estado de Manchukuo. Mientras el mundo se desmoronaba por la Gran Depresión, en el Lejano Oriente comenzaba a sonar la obertura de una nueva guerra. Mientras en Europa se esclarecía la combinación del oxígeno con las células, en Asia la unión entre naciones estaba siendo arrancada por la fuerza.
Narrativa de personajes — El creador de herramientas
Otto Warburg nació en 1883 en Friburgo, Alemania. Su padre, Emil Warburg, era un destacado físico y esta familia formaba parte de la alta sociedad judía alemana. Desde niño, creció en un entorno donde Einstein y Max Planck eran visitantes frecuentes de su hogar.
Su formación académica fue decisiva. Recibía formación en las tres disciplinas: química, medicina y física. Esta formación multidisciplinaria determinó su estilo de investigación: se convirtió en alguien que combina principios y herramientas.
La invención del manómetro
Lo que hizo posible la investigación de Warburg fue una herramienta especial que perfeccionó: el manómetro. Este dispositivo podía medir con gran precisión la cantidad de oxígeno consumida por hora por una pequeña muestra de tejido.
El problema fundamental de la investigación de la respiración celular en aquella época era la sensibilidad de la medición. La cantidad de oxígeno utilizada por una muestra de tejido era tan pequeña que resultaba difícil cuantificarla con el equipo existente. El manómetro de Warburg superó este límite de sensibilidad. Esta única herramienta transformó la investigación de la respiración celular, pasando de observaciones cualitativas a experimentos cuantitativos.
Esta actitud fue lo que le valió el Premio Nobel. Para profundizar en los principios, primero se deben crear las herramientas que permitan observar dichos principios. Este principio sigue siendo válido en la investigación biotecnológica actual: sin máquinas de PCR no hay pruebas genéticas, y sin microscopios de fluorescencia no hay imágenes celulares.
La pista del cianuro
El método mediante el cual Warburg realizó su descubrimiento decisivo fue el siguiente: añadió diversas sustancias químicas a los tejidos y luego midió con precisión, mediante el manómetro, cómo cambiaba la tasa de consumo de oxígeno.
Entre ellas, el cianuro de potasio (KCN) fue decisivo. Al añadir trazas de cianuro al tejido, el consumo de oxígeno se detuvo por completo. Se sabía que el cianuro se une fuertemente a ciertos iones metálicos. Por lo tanto, la maquinaria de consumo de oxígeno debía ser algo que contuviera iones metálicos.
En esta pista, él buscó un pigmento que contenía hierro en el tejido. Resultó ser una "enzima respiratoria", que posteriormente se identificó como citocromo c oxidasa. Este complejo proteico, incrustado en la membrana mitocondrial celular, era la maquinaria que convertía el oxígeno que consumimos cada segundo en agua.
Logro clave — La respiración celular vista a través de las bibliotecas nativas
El oxígeno se encuentra en el último instante
Lo que Warburg reveló fue la etapa final de la respiración celular. En el proceso por el cual la célula descompuesto la glucosa en varias etapas para producir ATP, la moneda energética, el oxígeno se encuentra precisamente con la maquinaria llamada citocromo c oxidasa en la última etapa. Al unirse el oxígeno a esta maquinaria y convertirse en agua, la energía de esa reacción impulsa la generación de ATP.
La analogía de CS se aplica aquí de forma natural. Esto es equivalente a un enlace de biblioteca nativa (native library binding).
Cuando un programa lee archivos o escribe en la red, finalmente se invocan las llamadas al sistema del sistema operativo (por ejemplo, read(), send()). Esas llamadas al sistema interactúan, en última instancia, con el hardware. La interfaz que conecta el mundo del software con el hardware en su punto final es la llamada al sistema.
En la célula, el citocromo c oxidasa cumple una función similar. El proceso puramente químico de la degradación de la glucosa pasa por varias etapas, pero el último pago de energía es la unión química con el elemento físico que es el oxígeno. El citocromo c oxidasa es ese punto de interfaz. El último punto de contacto entre el software (circuito bioquímico) y el hardware (átomo de oxígeno).
Si el cianuro bloquea esta interfaz, el programa (la célula) se detiene por completo. Es como si, al eliminar las llamadas al sistema, el resto del programa no pudiera leer ni un solo archivo por muy normal que sea. Esta es la razón por la que el cianuro mata a una persona en cuestión de minutos.
Sin embargo, esta analogía se rompe aquí. Los enlaces nativos del software son algo que diseñamos explícitamente. Pero el citocromo c oxidasa es producto de la evolución, y por qué se eligió precisamente esta disposición metálica específica y esta ruta de reacción particular sigue siendo una pregunta parcialmente abierta. Existen sistemas en el metabolismo bacteriano que utilizan otros elementos (nitratos, sulfatos) como el último paso del proceso en lugar del oxígeno. Nuestro sistema es solo una de esas posibilidades.
Subproductos inesperados — Las anomalías del metabolismo del cáncer
Durante su investigación sobre la respiración celular, Warburg observó patrones metabólicos anómalos en las células cancerosas. Las células normales prefieren la oxidación completa (respiración) utilizando oxígeno cuando este está presente. Sin embargo, las células cancerosas que observó preferían la vía de la fermentación (glucólisis) incluso en condiciones con suficiente oxígeno.
La fermentación es mucho menos eficiente que la oxidación: 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa frente a más de 30 en la oxidación. Entonces, ¿por qué las células cancerosas eligen esta ruta ineficiente? Esta observación constituye la primera descripción del fenómeno que hoy llamamos "efecto Warburg".
Basándose en esta observación, Warburg formuló una hipótesis audaz: las células cancerosas dependen de la fermentación debido a que su sistema respiratorio está dañado. Este cambio metabólico es la causa fundamental del cáncer. Hoy en día resulta difícil afirmar que esta hipótesis sea completamente correcta. Sin embargo, su observación de que el metabolismo de las células cancerosas difiere fundamentalmente del de las células normales fue acertada, y hoy se investiga activamente el desarrollo de fármacos antitumorales dirigidos a esta diferencia. Las líneas de investigación sobre fármacos con diana metabólica, como la metformina y el 2-DG, tienen sus raíces en Warburg.
Esta es la razón por la que una investigación de hace 90 años sigue vigente hoy. Aunque su hipótesis provisional no fuera completamente correcta, las preguntas que planteó su observación siguen siendo temas pendientes y activos hasta nuestros días.
Un judío que sobrevivió a la era nazi: un legado irónico
La parte más controvertida de la vida de Warburg es cómo logró sobrevivir durante la era nazi (1933～1945).
Tras la llegada de los nazis al poder en 1933, comenzó una purga de los académicos judíos en la Alemania. Muchos científicos judíos, como Einstein y Haber, fueron destituidos y exiliados. Warburg también era de ascendencia judía. Sin embargo, conservó su puesto como director del instituto y continuó con sus investigaciones.
Existen varias teorías sobre las razones de este estatus excepcional. La más plausible es que se debió al miedo personal de Hitler al cáncer. Dado que la madre de Hitler había fallecido de cáncer de mama, él temía profundamente esta enfermedad y designó a Warburg como un científico con el potencial de lograr "la conquista del cáncer por la humanidad", otorgándole protección especial. Los nazis reclasificaron su estatus judío como "judío de 1/4" (nur teilweise jüdisch), otorgándole nominalmente el estatus de ario.
Este hecho proyectó una sombra negativa sobre su reputación tras la caída del régimen nazi. Mientras otros científicos judíos se exiliaban o morían, él permaneció en Berlín continuando sus investigaciones. Su actitud no fue de una clara colaboración con los nazis, pero tampoco de una clara resistencia.
Si comparamos esta ironía con una analogía de CS, es similar a un problema de licencias en un proyecto de código abierto. El juicio moral de la persona que creó una herramienta útil es un asunto independiente de la utilidad de dicha herramienta. Al decidir si seguimos utilizando esa herramienta, debemos considerar tanto la utilidad del código como el impacto social de su creador. Los descubrimientos de Warburg son innegablemente útiles, pero su conducta en su época posee un peso moral distinto.
¿Por qué es importante?
El Premio Nobel de Warburg sigue siendo válido hoy en tres niveles.
Nivel bioquímico: Tras confirmarse el papel de la citocromo c oxidasa y la etapa final de la respiración celular, durante los siguientes 20 a 30 años se completó el mapa general del metabolismo energético celular, incluyendo el ciclo de Krebs, la fosforilación oxidativa y el potencial de membrana mitocondrial. La última flecha en los diagramas de respiración celular que aparecen hoy en los libros de texto de biología de secundaria corresponde al descubrimiento de Warburg.
Nivel de investigación oncológica: El efecto Warburg fue reexaminado a partir de la década de 1990. Con la introducción clínica de la tomografía por emisión de positrones (PET) —que utiliza el aumento de la captación de glucosa en las células cancerosas para la obtención de imágenes—, la observación de Warburg de hace 90 años se convirtió repentinamente en conocimiento clínicamente aplicable. La investigación de terapias dirigidas al metabolismo genera anualmente miles de artículos científicos.
Nivel de herramientas de investigación: Su principio era: "No se puede comprender lo que no se puede medir". Así como el manómetro permitió sus descubrimientos, cada avance en la biotecnología actual llega de la mano de la invención de nuevas técnicas de medición. RMN, criomicroscopía electrónica (cryo-EM), secuenciación de célula única: todas las nuevas herramientas han abierto nuevos conocimientos.
Nos deja una lección: "Para comprender una interfaz, es necesario poder medirla con precisión". Al optimizar el rendimiento de un programa, es difícil lograr mejoras sin un perfilador (profiler). Para identificar los cuellos de botella de un sistema, es necesario poder extraer métricas precisas en cada punto. Si Warburg no hubiera utilizado el manómetro hace 100 años, su descubrimiento no habría existido.
Mientras lee estas líneas, la citocromo c oxidasa en sus células está convirtiendo moléculas de oxígeno en agua. La identidad de esa maquinaria fue revelada hace 90 años mediante un preciso manómetro en Berlín.
Resumen de la etapa final de la respiración celular: Warburg demostró que el cianuro bloquea con precisión el consumo de oxígeno, probando que la maquinaria de utilización de oxígeno es una enzima específica que contiene iones metálicos (citocromo c oxidasa). Este descubrimiento fue la pieza final del mapa general del metabolismo energético celular y, posteriormente, se convirtió en el precursor de la investigación sobre el metabolismo del cáncer (efecto Warburg).
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