Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 — Black, Elion y Hitchings: los pioneros de la era del diseño racional de fármacos

Lo que aprenderá con este artículo

Comprenderá cómo se produjo la transición de una era en la que los fármacos se descubrían por casualidad a una en la que se conocen los objetivos y se diseñan con precisión. Examinaremos cómo James Black, originario de un pueblo minero escocés, desarrolló los bloqueadores de los receptores β (propranolol) y los bloqueadores de los receptores H2 (cimetidina); cómo Gertrude Elion, procedente de una familia de inmigrantes en Nueva York, y el doctor de Harvard George Hitchings desarrollaron en el Wellcome Research Institute la 6-MP, el aciclovir, el alopurinol y la azatioprina; y cómo estas personas establecieron los tratamientos estándar para la hipertensión, la angina de pecho, las úlceras gástricas, la leucemia, el herpes, la gota y los trasplantes de órganos, además de cómo una niña que presenció la muerte de su abuelo por cáncer a los 15 años se dedicó toda su vida al desarrollo de nuevos fármacos.

Una historia que desafía el sentido común: los fármacos no deben ser fruto del azar, sino del diseño

Hasta mediados del siglo XX, el método estándar para el desarrollo de fármacos era el azar y el cribado masivo. La penicilina se descubrió por casualidad (1928), diversos antibióticos se obtuvieron mediante el cribado aleatorio de hongos y microorganismos del suelo, y la mayoría de los sedantes, anestésicos y antihistamínicos se utilizaban tras observar sus efectos, sin conocer su objetivo específico.

Las limitaciones de este enfoque eran claras: provocaba efectos secundarios graves, no se comprendía su mecanismo de acción y era difícil mejorarlos al desconocer el objetivo. Para encontrar un nuevo fármaco, era necesario probar miles o decenas de miles de compuestos.

Los tres galardonados con el Nobel en 1988 fueron pioneros en un enfoque completamente distinto: definir primero el objetivo y diseñar compuestos que actúen con precisión sobre dicho objetivo, lo que se conoce como diseño racional de fármacos. Los siguientes casos son representativos:

Los bloqueadores de los receptores β de Black: Los receptores β-adrenérgicos del músculo cardíaco aumentan la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción del miocardio cuando se unen la epinefrina y la norepinefrina. En pacientes con angina de pecho, esto genera un problema: la demanda de oxígeno del corazón aumenta excesivamente. Black diseñó compuestos para bloquear este receptor, lo que dio como resultado el propranolol (1964), que reduce la demanda de oxígeno cardíaco y alivia la angina de pecho.

Los bloqueadores de los receptores H2 de Black: Cuando se estimulan los receptores H2 de histamina en las células parietales del estómago, se secreta ácido gástrico. En pacientes con úlceras gástricas, esto provoca un exceso de ácido. Black diseñó compuestos para bloquear específicamente los receptores H2, dando lugar a la cimetidina (1976), que cambió el panorama del tratamiento de las úlceras gástricas.

El enfoque de análogos metabólicos de Elion y Hitchings: Se dirigieron a las vías metabólicas de nucleótidos que los patógenos, como células cancerosas, virus y parásitos, necesitan para sintetizar su propio ADN. Crearon compuestos similares a los metabolitos normales pero sutilmente diferentes para engañar a las enzimas metabólicas del patógeno. La 6-mercaptopurina (6-MP, 1953), la azatioprina (1961), el alopurinol (1966) y el aciclovir (1978) son todos logros del enfoque de análogos metabólicos.

En lenguaje de CS, esto es una aplicación precisa de la intercepción de objetivos de API. Las células poseen múltiples receptores y enzimas como endpoints de API, y cada endpoint reconoce solo ligandos (parámetros) específicos. El diseño racional de fármacos consiste en identificar el espectro de reconocimiento del endpoint objetivo y luego diseñar una función adaptadora (la molécción del fármaco) que se ajuste a dicho espectro. Algunos adaptadores activan el endpoint (agonista), mientras que otros lo bloquean (antagonista).

La fuerza de este enfoque radica en su capacidad de mejora. Tras la aparición del propranolol, se desarrollaron secuencialmente el atenolol (1976) y el metoprolol (1975), con una mayor selectividad β1. Tras la cimetidina, surgieron bloqueadores H2 más potentes como la ranitidina (1981) y la famotidina (1985). Si se conoce el objetivo, es posible realizar una refactorización.

El panorama de la época — Los Juegos Olímpicos de Seúl y los presagios del fin de la Guerra Fría

1988 fue un año de redefinición del estatus nacional en la historia moderna de Corea.

Celebración de los Juegos Olímpicos de Seúl del 17 de septiembre al 2 de octubre — Los primeros Juegos Olímpicos en los que participaron tanto el bloque oriental como el occidental en 12 años. Corea alcanzó el cuarto lugar en el medallero general, consolidándose ante la comunidad internacional como un caso de éxito de un país en desarrollo. La imagen del niño con el aro en la ceremonia de apertura y la de "Hand in Hand" en la ceremonia de clausura quedaron como símbolos de la época. El éxito en la organización de los Juegos fue el evento decisivo que permitió a Corea ingresar al escenario internacional como una nación madura.

25 de febrero: Toma de posesión del presidente Roh Tae-woo — El primer presidente elegido mediante el sistema de sufragio directo, fruto de la lucha de junio de 1987. 1 de septiembre: Establecimiento de la Corte Constitucional — Un nuevo pilar para la democracia legal. Con la decisión de restaurar la autonomía local en diciembre, los consejos locales se reactivaron tras 30 años.

En la política internacional, el 20 de agosto marcó el fin de la guerra Irán-Irak, concluyendo una guerra de desgaste que dejó más de un millón de muertos durante ocho años. El inicio del retiro soviético de Afganistán en mayo fue la señal del fin de la Guerra Fría. En las elecciones presidenciales de EE. UU. en noviembre, George H.W. Bush resultó electo, dando continuidad a la era Reagan. El 21 de diciembre, el atentado con bomba al vuelo 103 de Pan Am en Lockerbie: 270 personas, incluidos pasajeros, tripulantes y residentes locales, murieron debido a una bomba colocada por agentes de inteligencia libios. Un nuevo capítulo del terrorismo internacional.

Culturalmente, "Breve historia del tiempo" de Stephen Hawking se convirtió en un bestseller mundial, y continuó la gira Bad World Tour de Michael Jackson. Apple lanzó el Macintosh IIx, expandiendo continuamente el panorama de la computación personal.

En el año en que el estatus de este país se elevó rápidamente, el Comité Nobel reconoció a tres personas que iniciaron la era del diseño racional de fármacos. En el año en que Corea entró en la escena mundial como una nación madura, se reconoció el punto de inflexión en el que la humanidad pudo crear fármacos no por accidente, sino mediante el diseño.

Sir James Black — El bloqueador de receptores β de un niño de un pueblo minero

Sir James W. Black (1924～2010) fue un farmacólogo británico. Nacido en 1924 en un pueblo minero de Escocia, creció en medio de la naturaleza. En la escuela secundaria soñaba con ser músico y, durante la secundaria, se dedicó con fervor a las matemáticas. Más tarde, recordó que la dura vida en el pueblo minero le otorgó una voluntad firme, mientras que la música fomentó su creatividad.

Tras obtener su doctorado en medicina en la Universidad de St Andrews en 1946, acumuló experiencia como instructor e investigador, y en 1958 se unió a la compañía farmacéutica Imperial Chemical Industries (ICI). Allí desarrolló su éxito número 1, el pronetalol (1962) —el primer bloqueador de receptores β—. Posteriormente, su versión mejorada, el propranolol (1964), se convirtió en el estándar para el tratamiento de la angina de pecho, la arritmia y la hipertensión, integrándose en las prescripciones mundiales.

En 1963, se trasladó a Smith, Kline & French para enfrentar, esta vez, el problema de las úlceras gástricas. Al fijar como objetivo el receptor H2 de la histamina, que regula la secreción de ácido gástrico, desarrolló la cimetidina (comercializada a partir de 1976, nombre comercial Tagamet). En su momento, fue el medicamento número 1 en ventas mundiales, marcando el momento decisivo en que el tratamiento de las úlceras gástricas pasó de la cirugía a la farmacología.

Profesor de Farmacia en el University College London de 1973 a 1977, Jefe del Departamento de Investigación Terapéutica del Wellcome Institute de 1977 a 1984, y Profesor de la Facultad de Medicina del King's College de 1984 a 1993; continuó su investigación alternando entre la academia y la industria. Recibió el título de caballero (Sir) en 1981.

El enfoque de Black era claro. Primero, definía el objetivo fisiológico (receptor), comprendía el patrón de reconocimiento químico de dicho objetivo y luego diseñaba un compuesto que se uniera al objetivo pero no transmitiera la señal. Este enfoque se convirtió posteriormente en el estándar para el desarrollo de múltiples nuevos fármacos.

Gertrude Elion — La investigadora que ganó el Nobel sin un título académico

Gertrude B. Elion (1918～1999) fue una bioquímica estadounidense. La narrativa de su vida es excepcionalmente impresionante.

Nacida en Nueva York en 1918, hija de un dentista y una madre amante de la música, se graduó en el Hunter College en 1937 y obtuvo una maestría en la Universidad de Nueva York (1941). Sin embargo, no poseía un doctorado formal. En una época en la que era extremadamente difícil para las mujeres acceder a estudios de posgrado en ciencias, tras la quiebra familiar causada por el fracaso de las inversiones bursátiles de su padre en 1929, ella financió sus propios estudios trabajando como maestra de secundaria y cursando estudios de posgrado en la Universidad Estatal de Nueva York por las noches. Era una época en la que incluso era casi imposible para una mujer conseguir empleo en una empresa farmacéutica.

La razón por la que dedicó su vida al desarrollo de nuevos fármacos fue cuando, a los 15 años, presenció la muerte de su abuelo a causa del cáncer. Esta experiencia se convirtió en el motor que la impulsó durante toda su vida.

Desde 1944, trabajó durante 40 años como investigadora en el Instituto de Investigación Burroughs Wellcome en Tuckahoe, Nueva York. Durante 40 años, permaneció como una única investigadora en el mismo instituto. En 1983, fue nombrada profesora de investigación en la Universidad de Duke, aunque la mayor parte de sus logros académicos se realizaron en el Instituto Wellcome. Llevó una vida soltera y nunca se casó.

George Hitchings — Doctor por Harvard, mentor y colega de Elion

George H. Hitchings (1905–1998) fue un farmacólogo estadounidense. Tras obtener su doctorado en la Universidad de Harvard en 1933 y ejercer como profesor en dicha universidad (de 1933 a 1939), continuó sus investigaciones en el Instituto de Investigación Burroughs Wellcome desde 1942 hasta 1975.

Hitchings era 13 años mayor que Elion; ambos se conocieron en el Instituto Wellcome y colaboraron juntos durante más de 40 años. Aunque la relación comenzó con Hitchings contratando y supervisando a Elion, posteriormente ambos evolucionaron hacia una asociación prácticamente igualitaria.

El enfoque de ambos fue inusual. En aquella época, el desarrollo de nuevos fármacos se centraba principalmente en el cribado masivo, pero Hitchings y Elion adoptaron un método basado en la comprensión bioquímica para definir dianas y diseñar compuestos. Su estrategia consistía en tomar como diana las enzimas de las vías metabólicas de los ácidos nucleicos, diferenciando entre patógenos (bacterias, virus, células cancerosas y parásitos) y células normales para atacar selectivamente a los primeros.

Descubrimientos decisivos — Más de 40 fármacos en 40 años

Los fármacos desarrollados por Black, Elion y Hitchings antes de recibir este premio constituyen hoy la mayoría de las recetas médicas.

Fármacos cardiovasculares y gastrointestinales de Black:

• Propranolol (1964): el primer bloqueador β exitoso. Para la angina de pecho, la hipertensión, las arritmias y la prevención de migrañas. Es el estándar en las recetas para personas mayores hoy en día.
• Cimetidina (1976): bloqueador de los receptores H2. Para úlceras gástricas y esofagitis por reflujo. Posteriormente dio paso a inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol.

Fármacos antitumorales, antivirales e inmunosupresores de Elion y Hitchings:

• 6-Mercaptopurina (6-MP, 1953) — Primer fármaco para el tratamiento de la leucemia aguda infantil. Bloquea el metabolismo de las purinas necesario para la síntesis de ADN. Mejoró drásticamente la supervivencia en la leucemia infantil.
• Azatioprina (1961) — Derivado de 6-MP, inmunosupresor. Permitió el primer trasplante renal exitoso entre no gemelos en 1962. Marcó el inicio de la era de los trasplantes de órganos.
• Alopurinol (1966) — Tratamiento estándar para la gota. Inhibe la producción de ácido úrico.
• Trimetoprim (1962) — Fármaco para infecciones bacterianas, utilizado para prevenir infecciones bacterianas en el pulmón.
• Aciclovir (1977) — Primer antiviral seguro y eficaz. Tratamiento estándar para infecciones por herpes. Sentó las bases conceptuales para el desarrollo posterior de fármacos contra el VIH.
• AZT (Zidovudina, 1987) — Primer fármaco contra el VIH/SIDA, desarrollado a partir del linaje del aciclovir. Aunque Eliyan se había retirado, este logro fue fruto de su legado.

El impacto de esta lista es abrumador. Una gran parte de los fármacos que se prescriben con frecuencia hoy en día proviene del linaje de estas tres personas.

Marco CS — Funciones adaptadoras de precisión e inyección de análogos metabólicos

Reconstruir el diseño racional de fármacos con el lenguaje de CS (Computer Science) da como resultado la siguiente analogía.

Receptor = Endpoint de API: Los receptores de la superficie celular son endpoints de API que reconocen solo ligandos específicos. El receptor β1 reconoce la epinefrina; el receptor H2 reconoce la histamina. Cada endpoint tiene un espectro de reconocimiento definido (sitio de unión tridimensional).

Agonista = Adaptador de activación de recursos: Cuando el ligando natural se une, el receptor cambia a un estado activo, desencadenando la señalización downstream. La epinefrina, al unirse al receptor β1, aumenta la frecuencia cardíaca.

Antagonista = Adaptador de bloqueo de recursos: Los bloqueadores beta se unen al receptor β1 pero no transmiten la señal de activación. Solo se unen, sin generar señal. Ocupan el lugar donde el ligando natural se uniría, bloqueando efectivamente la señal.

Bloqueador H2 = Bloqueo análogo de otra API: La cimetidina bloquea los receptores H2 en las células parietales gástricas, interrumpiendo la señal de secreción de ácido estomacal.

Análogo metabólico = Falsificación de parámetros: El 6-MP es un compuesto muy similar a los nucleótidos de purina normales, pero con diferencias sutiles. Las enzimas de síntesis de ADN de la célula confunden el 6-MP con una purina normal y lo procesan → falla la síntesis de ADN → muerte celular. Esto es similar a un patrón de ataque que envía parámetros falsificados a una API para provocar un error en el procesamiento de la función.

Aciclovir = Ataque solo a la célula diana: El aciclovir no tiene actividad en su forma original, pero se activa mediante la fosforilación por la enzima timidina quinasa (TK) del virus del herpes. La TK de las células normales no reconoce el aciclovir. El fármaco activo solo se genera en las células infectadas por el virus, bloqueando únicamente la síntesis de ADN viral dentro de esas células. El pináculo de la precisión de la diana.

Refactorización = Fármacos de siguiente generación: Propranolol → Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol (aumento de la selectividad β1), Cimetidina → Ranitidina, Famotidina (potenciación de la eficacia), Aciclovir → Valaciclovir, Fanciclovir (mejora de la absorción oral). Mejoras iterativas similares a los lanzamientos v2 y v3 de un cliente API.

Esta analogía no es perfecta. El mecanismo de acción real de los fármacos involucra factores complejos como la actividad en múltiples dianas, el metabolismo y la distribución tisular. También son comunes los efectos secundarios específicos que no pueden explicarse mediante el simple bloqueo de un receptor.

Impacto académico: El estándar del desarrollo de fármacos dirigidos

Tras los descubrimientos de estas tres personas, el paradigma del desarrollo de fármación cambió por completo.

Desde la década de 1990, el enfoque dirigido a dianas se convirtió en el estándar. Los nuevos proyectos de desarrollo de fármacos suelen seguir este flujo de trabajo: definición de la diana → validación de la diana → cribado de compuestos → optimización de compuestos líderes → ensayos clínicos. Lo que en la era de Elion y Black era la excepción, hoy es el estándar.

Era de la terapia dirigida contra el cáncer: Trastuzumab (diana HER2) en 1998, Imatinib (diana BCR-ABL) en 2001; ambos representan la cúspide del enfoque dirigido. El enfoque de análogos metabólicos de Elion y Hitchings es su ancestro conceptual.

Era de los antivirales: Si el Aciclovir (1977) fue el inicio, la línea de descendencia incluye el AZT (1987) para el VIH/SIDA, Lamivudina (1995), Entecavir (2005) para la hepatitis B, Sofosbuvir (2013) para la hepatitis C, y Molnupiravir (2021) y Paxlovid (2021) para el COVID; todos ellos pertenecen a este linaje.

Era del trasplante de órganos: Tras lograr el primer trasplante renal gracias a la inmunosupresión de la Azatioprina (1961), el desarrollo secuencial de Ciclosporina (1983) y Tacrolimus (1994) ha hecho que hoy el trasplante de riñón, hígado, corazón y pulmón sea un tratamiento estándar.

Química computacional y diseño basado en la estructura cristalina: Desde la década de 1990, se ha desarrollado el enfoque de diseñar compuestos mediante ordenador utilizando la estructura cristalina de proteínas diana. Es una herramienta esencial en las etapas iniciales del desarrollo de fármacos actual.

El legado y la actualidad en Corea

El impacto de este linaje en Corea también es evidente. Desde la década de 1990, las farmacéuticas nacionales (Hanmi, Yuhan, GC Biopharma, Chong Kun Dang, etc.) se adentraron en el desarrollo de fármacos dirigidos. Uno de los puntos de origen de que Corea forme hoy el 8.º mercado farmacéutico más grande del mundo es la consolidación de este estándar en aquella época.

En la práctica clínica, el Aciclovir es el tratamiento estándar para el herpes zóster y el herpes simple, con una prescripción muy activa en el país. Los bloqueadores β y bloqueadores H2 son el estándar para enfermedades cardiovasculares y digestivas crónicas. La 6-MP y la Azatioprina constituyen el eje del tratamiento en Corea para la leucemia infantil, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades inflamatorias intestinales.

Los fármacos innovadores propios de Hanmi Pharmaceutical (esomeprazol, rosuvastatina, rolontis, etc.) se basan en el enfoque dirigido a dianas establecido en esta época. Los departamentos de desarrollo de fármacos de las principales empresas químicas y biotecnológicas nacionales, como Amorepacific y LG Chem, también siguen este modelo de desarrollo.

¿Por qué es importante?

Lo que estas tres personas legaron fue la premisa de que "los fármacos no son producto del azar, sino que se diseñan a partir de la comprensión de las dianas".

Este logro, que transformó la propia metodología del desarrollo de fármacos, definió el panorama de la industria farmacéutica durante los siguientes 30 años. Estas tres personas constituyen la raíz conceptual del crecimiento de la industria farmacéutica mundial, que hoy alcanza unas ventas anuales de 1,5 billones de dólares.

La vida de Elion es un símbolo especial para la ciencia femenina. Investigó durante 40 años en el Instituto Wellcome sin poseer un título de doctorado formal y, aun así, recibió el Premio Nobel. Es un caso en el que, superando las barreras de la formación académica y el género, alcanzó el máximo reconocimiento gracias a sus méritos. Tras ganar el Nobel, en varias entrevistas, solía relatar cómo "una niña de 15 años que presenció la muerte de su abuelo por cáncer se sintió impulsada hacia el camino del desarrollo de fármacos". Una narrativa arquetípica en la que la pérdida personal se sublima en una misión académica.

La historia de Black, originario de un pueblo minero escocés, pertenece a la misma estirpe. Un logro alcanzado únicamente con esfuerzo y talento, sin recursos ni antecedentes. El hecho de que sus dos desarrollos (propranolol y cimetidina) se convirtieran en los fármacos con mayores ventas mundiales es la prueba de cuán poderosa es la metodología del desarrollo de fármacos dirigidos a dianas.

Tras este hito, el flujo del desarrollo de fármacos continuó de la siguiente manera:

• 1990, eje de Murad, Ignarro y Furchgott (Premio Nobel de 1998): transducción de señales de óxido nítrico, base del desarrollo de sildenafilo (Viagra).
• Gilman y Rodbell (1994): transducción de señales de receptores acoplados a proteínas G (más del 30% de todos los fármacos tienen como diana las GPCR).
• 2001: imatinib (Gleevec): éxito del primer fármaco oncológico dirigido a dianas, para la leucemia mieloide crónica.
• 2020: vacunas de ARNm contra la COVID-19: la culminación del proceso de definición de la diana (proteína de la espícula) $\rightarrow$ diseño $\rightarrow$ distribución.

Implementación clínica de estos descubrimientos:

• Estándar en fármacos cardiovasculares: betabloqueantes como propranolol, atenolol y bisoprolol.
• Estándar en control de ácido gástrico: cimetidina, ranitidina, famotidina (antagonistas H2), omeprazol, esomeprazol (IBP).
• Estándar en leucemia pediátrica: 6-MP + metotrexato + vincristina + adriamicina.
• Estándar en trasplantes de órganos: azatioprina, ciclosporina, tacrolimus.
• Estándar en infecciones virales: aciclovir, valaciclovir (herpes), lamivudina, entecavir (hepatitis B).

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