Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 — Hall, Rosbash y Young descubren los engranajes del reloj interno
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El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 fue otorgado a tres científicos estadounidenses que revelaron cómo nuestro cuerpo mantiene por sí mismo un ciclo de 24 horas sin necesidad de un reloj externo; es decir, el reloj molecular del ritmo circadiano (circadian rhythm). Jeffrey Hall y Michael Rosbash, de la Universidad de Brandeis en EE. UU., clonaron por primera vez el gen Period (PER) en la mosca de la fruta en 1984, y Michael Young, de la Universidad Rockefeller, descubrió genes posteriores como Timeless (TIM) y Doubletime (DBT) en la década de 1990. Al combinarse los descubrimientos de los tres laboratorios, se reveló que los engranajes del reloj interno funcionan como un oscilador auto-sustentado que opera mediante un bucle de retroalimentación negativa, lo cual constituye la base molecular de todos los ritmos: sueño, metabolismo, hormonas, inmunidad y cognición. Los debates prácticos actuales, como la adaptación al jet lag, los riesgos para la salud por el trabajo nocturno y la cronoterapia (chronotherapy), se desarrollan sobre este descubrimiento.
Una historia distinta al sentido común — El reloj interno no lo crea el sol, sino los genes
La idea común de que "nuestro cuerpo tiene un ciclo de 24 horas gracias a los estímulos de la luz solar" es solo parcialmente correcta. En realidad, incluso si se aísla a un ser humano en una oscuridad total o bajo iluminación continua, se mantiene un ritmo de aproximadamente 24 horas. El sueño, la temperatura corporal, la secreción hormonal y el rendimiento cognitivo continúan sus propios ritmos independientemente de los estímulos externos. Esto significa que existe un oscilador auto-sustentado dentro del cuerpo, y hasta finales del siglo XX, la identidad de este oscilador era un misterio.
Lo que los tres galardonados revelaron fue el circuito molecular de este oscilador. Unos pocos genes del reloj crean un bucle de retroalimentación negativa donde se regulan entre sí, generando una auto-oscilación con un periodo de aproximadamente 24 horas. Durante el día, la proteína PER se sintetiza y se acumula durante la noche; durante la noche, la PER inhibe la transcripción de su propio gen, deteniendo su propia producción. Cuando la PER se degrada, el gen se activa nuevamente y comienza un nuevo ciclo. Este bucle de autorregulación crea el periodo de aproximadamente 24 horas.
Si lo trasladamos a un marco de Ciencias de la Computación (CS), esto es la correspondencia natural de un oscilador de reloj de hardware (hardware clock oscillator). Así como un oscilador de cristal crea un ciclo de reloj (clock cycle) mediante auto-oscilación, los genes del reloj y sus proteínas crean un ciclo de 24 horas mediante auto-oscilación. Todos los demás ritmos del cuerpo —el ciclo sueño-vigilia, el ritmo del cortisol, el ritmo de la temperatura corporal, el ritmo digestivo— se sincronizan con este reloj maestro. La luz solar es solo una señal de sincronización externa que reinicia forzosamente este reloj, pero no es el reloj en sí mismo.
Paisaje de la época — El inicio del gobierno de velas y la explosión del #MeToo
En 2017, Corea del Sur experimentó cambios significativos a raíz de las protestas de las velas. El 10 de marzo, el Tribunal Constitucional ratificó la destitución de la presidenta Park Geun-hye, y el 9 de mayo, el candidato Moon Jae-in fue elegido en las elecciones presidenciales anticipadas, asumiendo el cargo el 10 de mayo. Este evento marcó el inicio del gobierno de las velas, con la reforma de la fiscalía, la erradicación de la corrupción y el crecimiento impulsado por los ingresos como temas prioritarios. En diciembre, un grupo de trabajo encargado de revisar el acuerdo sobre las "mujeres de confort" publicó los resultados de una nueva investigación, lo que generó una nueva variable en las relaciones entre Corea del Sur y Japón.
Simultáneamente, la restricción cultural china (Hallyu ban) en respuesta al despliegue del THAAD afectó gravemente a las industrias del K-pop, los dramas y el turismo; Lotte, a su vez, enfrentó importantes dificultades en sus operaciones comerciales en China debido a la cesión del terreno para el sistema THAAD. Además, se produjo un aumento significativo en las pruebas de misiles por parte de Corea del Norte, lo que llevó las tensiones entre EE. UU. y Corea del Norte a su punto máximo, con intercambios de declaraciones hostiles entre Trump y Kim Jong-un.
A nivel mundial, se inició el primer año del mandato de Trump. Se implementaron medidas que desafiaron las normas internacionales establecidas, como el anuncio en junio de la retirada del Acuerdo de París, las amenazas al acuerdo nuclear con Irán y las órdenes ejecutivas antiinmigración. El 1 de octubre, un tiroteo masivo en Las Vegas causó la muerte de 59 personas, convirtiéndose en el mayor incidente con armas de fuego en la historia de Estados Unidos, lo que reavivó el debate sobre la regulación de las armas.
En octubre, el escándalo de agresión sexual de Harvey Weinstein fue revelado por The New York Times, lo que desencadenó la expansión mundial del movimiento #MeToo. Se produjeron numerosas denuncias de agresión sexual en diversos sectores, como el cine, los medios de comunicación y la política, lo que se registró como un punto de inflexión crucial para el movimiento por los derechos de las mujeres en la segunda mitad del siglo XXI.
En el ámbito tecnológico, el lanzamiento del iPhone X en noviembre introdujo un nuevo estándar para la interfaz de los smartphones con Face ID y la eliminación del botón de inicio. En diciembre, el Bitcoin superó los 20.000 dólares, marcando el inicio de la primera gran fiebre de las criptomonedas. La presentación de AlphaGo Zero en octubre permitió que DeepMind presentara un sistema capaz de alcanzar la supremacía mundial mediante el aprendizaje autónomo, sin necesidad de datos de partidas humanas, abriendo un nuevo horizonte en el aprendizaje por refuerzo.
En la comunidad científica, este premio fue una interesante historia generacional. Los tres galardonados comenzaron su estudio de la genética de la mosca de la fruta en la década de 1970 y han dedicado más de 40 años a este único tema. En una era en la que es fácil cambiar de tema para ganar un Nobel, este caso se cita con frecuencia como un ejemplo de dedicación de toda una vida a un solo problema.
Narrativa de personajes — Drosophila y 40 años, el engranaje de tres laboratorios
Seymour Benzer es la figura de fondo en esta historia. A principios de la década de 1970, su laboratorio en Caltech abrió las puertas de la genética del comportamiento de Drosophila, y su estudiante Ron Konopka, en 1971, identificó mediante cribado tres tipos de mutantes de Drosophila con ciclos anómalos: ciclo corto, ciclo largo y sin ciclo. Aunque se confirmó que estos tres mutantes eran diferentes variantes de un mismo locus genético —Period (per)—, la falta de tecnología para clonar dicho gen mantuvo el misterio sin resolver durante más de una década.
JEFFREY HALL (1945–) nació en Nueva York, Estados Unidos. Obtuvo su doctorado en el laboratorio de Benzer en Caltech y se estableció en la Universidad de Brandeis. MICHAEL ROSBASH (1944–) nació en Kansas City, Estados Unidos. Comenzó su investigación en el laboratorio de Rosbash en la Universidad de Brandeis. Ambos comenzaron a colaborar como colegas en la misma universidad.
MICHAEL YOUNG (1949–) nació en Miami, Estados Unidos. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Wisconsin y, posteriormente, estableció su propio laboratorio en la Universidad Rockefeller, donde pasó el resto de su carrera.
Los tres laboratorios iniciaron una competencia a principios de la década de 1980 para clonar físicamente el gen per. La genética indica la ubicación aproximada de los genes, pero para obtener la secuencia real, era necesario realizar la clonación física del gen a partir de una biblioteca de ADN. En 1984, el equipo de Hall y Rosbash en Brandeis y el equipo de Young en Rockefeller clonaron el gen per casi simultáneamente, y sus artículos se publicaron de forma paralela.
Sin embargo, el gen per por sí solo no explicaba el reloj. A medida que se acumulaban las observaciones de que los niveles de la proteína PER eran bajos durante el día y altos durante la noche, surgió una nueva pregunta: ¿qué mecanismo genera esta oscilación? A principios de la década de 1990, el equipo de Hall y Rosbash informó que PER inhibe la transcripción de su propio gen. Es decir, un bucle de retroalimentación negativa que se autorregula. Esta observación confirmó la arquitectura básica del circuito del reloj.
El laboratorio de Young descubrió los componentes posteriores. El gen Timeless (TIM) en 1994: una proteína socia que se une a PER para estabilizarla. Doubletime (DBT) en 1998: una quinasa que fosforila a PER para regular el momento de su degradación. Al integrarse estos componentes, los engranajes precisos del circuito del reloj fueron ocupando sus lugares uno por uno. Se descubrió un ciclo de 24 horas: síntesis de PER durante el día → unión de PER-TIM y estabilización durante la noche → migración de PER-TIM al núcleo para inhibir su propia transcripción → desinhibición mediante la fosforilación y degradación de PER → nuevo ciclo.
Posteriormente, se descubrió un grupo de genes similar en ratones. El genoma humano contiene genes del reloj como PER1, PER2, PER3, CRY1, CRY2, BMAL1 y CLOCK, formando un circuito sorprendentemente similar al de la mosca de la fruta. El núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo humano actúa como el reloj maestro, y las neuronas de este SCN mantienen sus propias oscilaciones a través de este circuito de genes del reloj. Casi todas las células del cuerpo poseen su propio reloj interno que se sincroniza con el SCN.
Logros clave — El oscilador de 24 horas visto desde el marco de CS
Si representamos el circuito molecular del reloj circadiano como un pipeline, sería el siguiente:
- Fase matutina: El heterodímero CLOCK-BMAL1 se une a los promotores de los genes PER y CRY en el núcleo, activando su transcripción. Las proteínas PER y CRY comienzan a sintetizarse lentamente en el citoplasma.
- Fase vespertina: Las proteínas PER y CRY se acumulan en el citoplasma. En este momento, DBT (caseína quinasa 1) fosforila a PER, iniciando el conteo regresivo para su degradación. Sin embargo, si TIM o CRY se unen, esta degradación se retrasa y la acumulación continúa.
- Fase nocturna: El complejo PER-CRY migra al núcleo y se une a CLOCK-BMAL1, inhibiendo la transcripción de sus propios genes. Cierre del bucle de retroalimentación negativa. Este estado se mantiene durante varias horas.
- Fase del amanecer: PER y CRY comienzan a degradarse debido a la acumulación de fosforilación. La inhibición se libera gradualmente, CLOCK-BMAL1 se reactiva y comienza un nuevo ciclo.
La esencia de este circuito es un oscilador de auto-retardo mediante retroalimentación negativa. El principio fundamental es el retraso temporal entre la transcripción, la traducción y la degradación. Aunque el gen se active, transcurren varias horas hasta que las proteínas se sintetizan, se acumulan y se degradan; este retraso determina el periodo de la oscilación. En lenguaje de CS, esto es un oscilador basado en retardos (delay-based oscillator) o un oscilador de relajación (relaxation oscillator), lo cual corresponde exactamente con los principios de diseño clásicos de los circuitos de reloj de hardware.
La sincronización por luz es el mecanismo de ajuste de este sistema. Cuando la luz matutina alcanza la retina, se transmite una señal al SCN, la cual induce el estado activo de la proteína CRY para ajustar la fase del reloj. Esta es la razón por la cual la iluminación artificial tardía en la noche desajusta esta sincronización.
También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. A diferencia de un oscilador de hardware puro, el reloj molecular posee un ruido y una flexibilidad significativos. El reloj de una célula individual tiene baja precisión, pero miles de neuronas del SCN se sincronizan entre sí para crear un reloj maestro estable. Además, este reloj tiene la flexibilidad de ajustar su fase en respuesta a múltiples señales ambientales como la temperatura, el sueño, la alimentación y el ejercicio, una característica que no poseen los relojes de hardware puramente deterministas.
Por qué es importante: medicina del sueño, cronoterapia y los riesgos del trabajo nocturno
En primer lugar, se estableció la base molecular de la medicina del sueño. Se descubrió que el síndrome de fase avanzada del sueño familiar (familial advanced sleep phase syndrome) es causado por una variante específica del gen humano PER2, lo que constituyó una prueba decisiva de que los patrones de sueño humanos se regulan a nivel genético. Posteriormente, se confirmó que diversos trastornos del sueño —como el trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia y el ritmo irregular de sueño-vigilia— están asociados con variantes de los genes del reloj biológico.
En segundo lugar, la cronoterapia (chronotherapy) ha entrado en la práctica clínica. Se han acumulado observaciones de que la eficacia y los efectos secundarios de los fármacos varían significativamente según la hora del día en que se administran. Por ejemplo, varios fármacos quimioterapéuticos, antihipertensivos y antiinflamatorios presentan una relación más favorable entre eficacia y efectos secundarios cuando se administran en franjas horarias específicas. Esto se debe al reloj intrínseco de los tejidos diana y a los ritmos del metabolismo de los fármacos. Desde principios del siglo XXI, la cronoterapia se ha tratado como una variable formal en diversos ensayos clínicos y ya se ha incorporado en algunas guías clínicas.
En tercer lugar, se comprendió molecularmente el riesgo para la salud del trabajo nocturno. En 2007, la IARC de la OMS clasificó el trabajo por turnos nocturnos como un posible carcinógeno (Grupo 2A). Se han acumulado observaciones epidemiológicas que indican un aumento del riesgo de cáncer de mama, cáncer de próstata, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico en trabajadores nocturnos, consolidándose la comprensión de que este riesgo proviene de la alteración continua del ritmo de los genes del reloj. Esto también está influyendo en el debate sobre las políticas laborales sociales.
En cuarto lugar, se ha difundido el conocimiento práctico sobre la gestión del desfase horario (jet lag). El reloj maestro del cuerpo tarda aproximadamente un día por cada huso horario en adaptarse a una nueva zona horaria, proceso durante el cual se deterioran el rendimiento cognitivo, la calidad del sueño y la función digestiva. Diversos estudios han confirmado que intervenciones como la suplementación con melatonina, el control del momento de la exposición a la luz y el ajuste de los horarios de las comidas pueden acelerar la adaptación al desfase horario, y viajeros internacionales y equipos deportivos profesionales están utilizando estas estrategias.
En quinto lugar, se ha revelado una fuerte conexión con la salud metabólica y cardiovascular. La base molecular de las observaciones sobre la eficacia del ayuno intermitente (intermittent fasting) o la alimentación con restricción de tiempo (time-restricted eating) para mejorar la salud metabólica reside en el sistema del reloj biológico. Cada célula del hígado, el músculo y el tejido adiposo posee su propio reloj interno, que regula la expresión de genes metabólicos según la hora del día. Desde esta perspectiva, si el horario de las comidas se desincroniza con este ritmo, el metabolismo se altera.
En sexto lugar, el envejecimiento y el deterioro del sistema del reloj biológico. Diversos estudios han confirmado que, con la edad, la amplitud de los genes del reloj en el SCN disminuye y su fase se desorganiza. Parte de los trastornos del sueño, el deterioro metabólico y el declive cognitivo en la vejez están asociados con este deterioro del sistema del reloj, y las intervenciones antienvejecimiento dirigidas a este sistema se han consolidado como una nueva dirección de investigación.
La historia que comenzó con tres mutantes de ciclo corto y largo en la mosca de la fruta se convirtió, tras 40 años de experimentación, en la base de nuestra comprensión del sueño, el metabolismo y la salud humana. El punto clave de este premio es que ya existía un reloj interno en el cuerpo, y ahora conocemos los nombres de sus engranajes.
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