Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1934 — Whipple, Minot y Murphy

Lo que aprenderá al leer este texto

Comprenderá la historia de tres médicos estadounidenses que lograron curar una enfermedad con una letalidad del 100% utilizando un agente terapéutico sin conocer su identidad, así como el proceso mediante el cual se reveló qué era exactamente esa sustancia desconocida veinte años después.

Curar una enfermedad con lo desconocido

En aquella época, la anemia perniciosa era una enfermedad con una letalidad del 100%. Su propio nombre ya indicaba que era "perniciosa". Los pacientes presentaban una palidez extrema, la lengua se hinchaba y enrojecía, aparecían síntomas neurológicos y, finalmente, fallecían en cuestión de pocos años.

Al tratarse de una anemia, cabría pensar que bastaría con administrar hierro; sin embargo, no mejoraban por mucho hierro que se les diera. Esta enfermedad era una anemia de otra causa, pero nadie sabía cuál era dicha causa.

En 1926, dos médicos de Boston hicieron un anuncio sorprendente: alimentar a los pacientes con hígado diariamente curaba la enfermedad, y de forma dramática en pocas semanas. Pocos meses después de anunciarse esta terapia, la tasa de mortalidad por esta enfermedad cayó drásticamente en hospitales de Estados Unidos y Europa.

Aquí reside una ironía sorprendente: no sabían qué componente del hígado era el que curaba la enfermedad. Aun así, esta terapia funcionaba claramente y salvó a innumerables pacientes. No sería hasta 1948, catorce años después de este Premio Nobel, cuando se revelara que la identidad de este componente era la vitamina B12. Fue un caso en el que se curó una enfermedad sin conocer su causa y se recibió el Premio Nobel antes de que dicha identidad fuera revelada.

El panorama de la época — El ascenso de Hitler al poder y la cosmovisión nazi

El mundo de 1934 fue un año en el que el carácter de la Alemania nazi se consolidó por completo. El 30 de junio tuvo lugar la "Noche de los cuchillos largos": Hitler asesinó en una sola noche a sus rivales políticos, incluido Röhm, líder de las SA (Sturmabteilung) y antiguo compañero suyo. Tras la muerte del presidente Hindenburg en agosto, Hitler unificó los cargos de canciller y presidente para convertirse en "Führer". Fue el momento en que la Alemania nazi se consolidó como una dictadura totalitaria.

En esta época, la purga de judíos en la academia alemana ya era una tendencia masiva. Muchos científicos judíos ya habían emigrado o se preparaban para hacerlo. La Fundación Rockefeller de Estados Unidos estaba operando un gran programa para reasentar a estos científicos en universidades estadounidenses. El explosivo crecimiento de la ciencia estadounidense en la segunda mitad del siglo XX se debió en gran medida a este programa.

En el Lejano Oriente, en octubre de ese año, comenzó la Larga Marcha del Partido Comunista Chino. Este viaje, que implicó un desplazamiento de más de 8.000 km huyendo del ejército del Kuomintang, se convertiría posteriormente en el mito del liderazgo de Mao Zedong. Manchukuo se consolidaba como un estado formal, sirviendo como plataforma para la expansión continental de Japón.

Estados Unidos era el país donde el New Deal había entrado en plena marcha. La Gran Depresión había superado su punto más bajo y la recuperación comenzaba; ese año se llevaron a cabo diversas reformas, como la preparación de la Ley de Seguridad Social y el fortalecimiento de los sindicatos. Las universidades de Rochester y Boston, donde se encontraban Whipple, Minot y Murphy, fueron beneficiarias de este periodo de expansión de la academia estadounidense.

Al compararlo con la historia de Corea, 1934 fue el año en que se inició a gran escala la Campaña de Ahorro Forzoso en la Corea bajo dominio japonés. Fue una medida coercitiva destinada a movilizar los bienes de los coreanos como fondos de guerra. Mientras en Europa se otorgaba el Premio Nobel por el descubrimiento de un tratamiento contra enfermedades mediante agentes desconocidos, en Corea los bienes eran saqueados forzadamente bajo pretextos oscuros. Era una época en la que dos tipos distintos de "anónimos" producían resultados diferentes en dos mundos distintos.

Narrativa de personajes — Las distintas contribuciones de tres personas

Los tres galardonados de este premio realizaron contribuciones desde diferentes universidades y en distintas direcciones.

Whipple — Los cimientos del experimento con perros

George Whipple nació en 1878 en Nuevo Hampshire, EE. UU. Era patólogo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Rochester. Su contribución, en realidad, no era sobre la anemia perniciosa en sí. Él estaba realizando experimentos sobre la "anemia hemorrágica (bleeding anemia)".

Su modelo experimental eran los perros. Extraía sangre periódicamente de los perros para inducir una anemia artificial y, tras alimentarlos con diversas dietas, medía cuantitativamente qué alimentos aceleraban más la recuperación de la hemoglobina.

Los resultados fueron claros: el hígado era abrumadoramente efectivo. La recuperación de la anemia hemorrágica en los perros era más rápida cuando se les alimentaba con hígado. Entre 1920 y 1925, repitió y cuantificó esta observación, confirmando la conclusión de que "hay algo en el hígado que ayuda a la hematopoyesis".

Aquí reside la ironía. El experimento de Whipple era sobre anemia hemorrágica, no sobre anemia perniciosa. Ambas enfermedades tienen causas completamente diferentes. Sin embargo, su observación proporcionó, como resultado, una pista decisiva a Minot y Murphy.

Minot y Murphy — El salto hacia la aplicación clínica

George Minot nació en 1885 en Boston. Era médico internista en la Facultad de Medicina de Harvard. William Murphy era su colega y joven colaborador.

El propio Minot era paciente de diabetes. En aquel año, apenas lograba sobrevivir gracias a las inyecciones de insulina. Este joven médico, que pensaba frecuentemente en la muerte, buscaba desesperadamente una forma de evitar la muerte de otros.

Al leer el artículo sobre el experimento con perros de Whipple, decidió dar un salto audaz: "Si el hígado es efectivo para la anemia hemorrágica, ¿no sería digno de intentarse también para la anemia perniciosa?" Aunque las causas de ambas enfermedades son distintas, al final ambas presentaban problemas de hematopoyesis.

Él y Murphy comenzaron un experimento administrando diariamente 240–360 g de hígado cocido a 45 pacientes con anemia perniciosa. Esta cantidad era considerable: aproximadamente el equivalente a un filete grande de hígado al día. Era una cantidad tan grande que resultaba difícil de tragar para los pacientes.

Los resultados fueron inmediatos. En cuestión de semanas, la hemoglobina de los pacientes volvió a niveles normales, la palidez desapareció y recuperaron su vida habitual. Fue el momento en que se estableció el primer tratamiento eficaz para una enfermedad que era 100% mortal.

Este anuncio de 1926 conmocionó al mundo de inmediato. En pocos meses, los hospitales de Estados Unidos y Europa adoptaron esta terapia, y la tasa de mortalidad por anemia perniciosa se desplomó.

Logro clave — Seguimiento de dependencias desconocidas

"No sabemos qué es, pero el efecto es seguro"

La característica común de los tres galardonados fue demostrar que el tratamiento era posible sin conocer completamente el mecanismo de acción. Esta actitud constituye la base de la cultura actual de los ensayos clínicos.

Aquí la analogía con la CS (Ciencia de la Computación) se aplica de forma natural. Esto es similar al seguimiento de una dependencia desconocida (unknown dependency).

Cuando un programa falla (crash), inicialmente no conocemos la causa exacta. Lo que hacemos es encontrar experimentalmente "qué cambio detiene el fallo".

• Al revertir la versión de la biblioteca a A, el fallo se detiene → Hay un problema en la actualización reciente de la biblioteca.
• Al configurar la variable de entorno X, el fallo se detiene → Esa variable es una dependencia esencial.
• Al añadir un archivo específico, el fallo se detiene → El fallo se debe a la ausencia de ese archivo.

Con este enfoque, podemos resolver el problema sin conocer la causa exacta. Mientras tengamos la certeza de que "hacer esto mejora la situación", no es necesario comprender los principios internos de esa biblioteca, variable o archivo.

Minot y Murphy aplicaron exactamente este enfoque. No sabían qué componente específico del hígado curaba la enfermedad; solo demostraron que el consumo de hígado curaba. Tras salvar a innumerables personas con esta demostración, los químicos tardaron 20 años en purificar uno a uno esos componentes desconocidos.

Sin embargo, la analogía se rompe aquí. Las dependencias desconocidas en el software pueden revelarse finalmente leyendo el código fuente o analizando detalladamente los logs. Es posible identificar la causa por completo en un tiempo finito. En cambio, los factores desconocidos en la biotecnología son mucho más difíciles. En este caso, se tardaron 22 años (hasta 1948) en descubrir la identidad de la vitamina B12, y pasaron décadas más hasta que su vía de biosíntesis fue esclarecida por completo.

Un retraso de 20 años: hasta que se reveló su identidad

Este Premio Nobel fue en 1934, mientras que la identificación de la vitamina B12 ocurrió en 1948 (si incluimos la cristalografía de rayos X de Dorothy Hodgkin, en 1955). Pasaron 20 años desde que se estableció el tratamiento hasta que se reveló la identidad de dicho agente terapéutico.

Esta demora en sí misma es uno de los grandes temas de la historia de la medicina: la brecha entre "funciona" y "saber por qué funciona". En medicina, esta brecha suele ser muy grande. Por ejemplo, la aspirina se utiliza desde 1897, pero su mecanismo de acción exacto (inhibición de la enzima COX) no se descubrió hasta 1971. Un retraso de 74 años.

La razón por la que se comprende esta demora es que la pregunta central de la medicina clínica es "¿sobrevive el paciente?" y no "¿bajo qué mecanismo sobrevive?". Esta última es una pregunta científica interesante, pero tiene una prioridad menor que la primera.

Hallazgos en pacientes con gastrectomía

Como seguimiento de la terapia de Minot-Murphy, surgió una observación sorprendente: los pacientes con gastrectomía total desarrollaban necesariamente anemia perniciosa. Esta observación proporcionó la pista decisiva: algo en el estómago es necesario para la absorción de este factor.

A partir de este hallazgo, Castle (William Castle) estableció en 1929 el concepto de "factor intrínseco". Esta proteína, secretada por la mucosa gástrica, es esencial para la absorción de la vitamina B12 en el intestino delgado. Se descubrió que la verdadera causa de la anemia perniciosa era la deficiencia de este factor intrínseco en el estómago, lo que impedía la absorción de la vitamina B12.

Tras este descubrimiento, el tratamiento evolucionó. En lugar de consumir grandes cantidades de hígado diariamente, se sustituyó por inyecciones intramusculares de extracto de hígado purificado y, finalmente, por inyecciones intramusculares de vitamina B12. Hoy en día, los pacientes con anemia perniciosa están completamente controlados con una inyección de B12 al mes.

¿Por qué es importante?

El Premio Nobel de Whipple, Minot y Murphy sigue siendo relevante hoy en tres niveles:

Nivel clínico: La anemia perniciosa es actualmente una enfermedad completamente manejable. Cada año, millones de pacientes en todo el mundo reciben tratamiento con inyecciones de B12 o suplementos orales. El linaje de esta enfermedad, que hace 100 años era mortal en el 100% de los casos y que hoy es una condición crónica controlable, comienza con este premio.

Nivel de la cultura de los ensayos clínicos: El principio de que "es posible demostrar la eficacia terapéutica mediante la observación controlada, incluso sin conocer el mecanismo". Este es uno de los fundamentos filosóficos de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) actuales. El principio de que se puede aprobar un nuevo fármaco si muestra un efecto estadísticamente significativo bajo condiciones controladas, aunque no se comprenda completamente por qué funciona.

Nivel de la expansión del concepto de vitamina: Este descubrimiento elevó el concepto de vitamina a un nuevo nivel. Reveló un tipo distinto de carencia: la "deficiencia de absorción", independiente de la falta de ingesta. Posteriormente, diversas patologías relacionadas con trastornos de la absorción comenzaron a entenderse bajo este mismo marco: malabsorción de grasas, intolerancia a la lactosa, enfermedad celíaca, etc.

Nos deja una lección: "Saber que algo funciona y saber por qué funciona son cosas distintas." Ambos tipos de conocimiento son importantes, pero en situaciones urgentes, primero hay que establecer lo primero. Si un programa falla y no hay tiempo para encontrar la causa raíz, primero hay que crear una solución alternativa para proteger el servicio. Minot y Murphy salvaron millones de vidas adoptando exactamente esa actitud.

Mientras lee estas líneas, pacientes con anemia perniciosa en todo el mundo estarán recibiendo inyecciones de B12 y llevando una vida normal. Las raíces de ese tratamiento se encuentran en los experimentos con perros de Whipple en un laboratorio de Rochester y en las placas de hígado cocido del hospital de Boston.

Resumen de la evidencia terapéutica frente al factor desconocido: El experimento de Whipple sobre anemia hemorrágica en perros cuantificó el efecto hematopoyético del hígado, y Minot y Murphy aplicaron audazmente esta observación a pacientes con anemia perniciosa, estableciendo el primer tratamiento para una enfermedad que era 100% mortal. Pasaron 22 años más hasta que se descubrió que ese factor desconocido era la vitamina B12, pero el tratamiento ya estaba salvando a millones de personas.

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