Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1985 — Brown y Goldstein, el descubrimiento del receptor de LDL y los guardianes del metabolismo del colesterol

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá la historia de los dos científicos que revelaron las bases genéticas de por qué el colesterol en sangre es alto en algunas personas y bajo en otras. Michael Brown y Joseph Goldstein, de la Facultad de Medicina del Suroeste de Texas, analizaron las células de pacientes con hipercolesterolemia familiar y descubrieron que la causa era una anomalía en una proteína guardiana llamada receptor de LDL. Exploraremos cómo este hallazgo condujo a los estándares de atención para la prevención cardiovascular, como las estatinas y los inhibidores de PCSK9, y cómo dos colegas con solo un año de diferencia investigaron juntos durante 25 años, de una manera tan estrecha que resultaba imposible separar sus logros.

Una historia contraria al sentido común — Personas que enferman porque el colesterol no puede entrar

Al pensar en el colesterol, solemos imaginar algo malo que no debemos comer. Yema de huevo, panceta, mantequilla — la creencia popular es que reducir los alimentos ricos en colesterol mejora la salud. Si bien el colesterol es un componente esencial para la estructura de las membranas celulares y la síntesis de hormonas esteroideas, niveles excesivamente altos en la sangre son un factor de riesgo para la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.

Aquí hay un caso que desafía este sentido común: los pacientes con hipercolesterolemia familiar. Es una enfermedad genética relativamente común que afecta a 1 de cada 500 personas. El colesterol en la sangre de estos pacientes alcanza varias veces el nivel de una persona sana. Además, tienen una probabilidad muy alta de morir por un infarto antes de los 45 años, y en casos graves, pueden fallecer antes de los 20 años.

Sin embargo, estas personas no mejoran significativamente con una dieta baja en colesterol. El problema no es el colesterol ingerido, sino que las células del cuerpo no pueden absorberlo. El colesterol circula por la sangre, pero como las células no lo captan, este se acumula en el torrente sanguíneo y en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando la progresión de la aterosclerosis.

Lo que Brown y Goldstein revelaron fue que la causa era una anomalía en una proteína de la superficie celular llamada receptor de LDL. La lipoproteína de baja densidad (LDL) actúa como un camión de carga que transporta el colesterol. La membrana celular debe tener receptores (estaciones de acoplamiento) para recibir a este camión, pero en las células de los pacientes con esta enfermedad genética, estos receptores son defectuosos o insuficientes. El resultado: el camión no puede acoplarse, permanece flotando en la sangre y termina depositándose en las paredes de los vasos sanguíneos.

En el lenguaje de la informática, esto es un error de código en el endpoint de la API de la membrana celular. El receptor de LDL es el endpoint de la API mediante el cual la célula acepta una carga específica (colesterol) del exterior. Si hay una mutación en el gen que define este endpoint, el endpoint se despliega en un estado de fallo de ejecución. Como resultado, el cliente (LDL) no puede entregar los datos y las solicitudes se acumulan en la cola del cliente (sangre). El sistema, en estado de sobrecarga, acumula residuos en el pipeline aguas abajo (vasos sanguíneos).

La fuerza de esta perspectiva reside en la claridad de la estrategia terapéutica. Si no se puede corregir el endpoint, se debe bloquear la fuente upstream: inhibir la vía de síntesis de colesterol en el hígado para que se produzca menos colesterol. Esta es la idea detrás de los fármacos de la clase de las estatinas. Un interceptor de middleware que inhibe la HMG-CoA reductasa para reducir la síntesis de colesterol en sí. El descubrimiento galardonado con el Nobel en 1985 condujo a la aprobación de la lovastatina por la FDA en 1987, y durante los siguientes 30 años, las estatinas se convirtieron en uno de los fármacos más recetados del mundo.

El panorama de la época: preludio al fin de la Guerra Fría y la popularización de la GUI

1985 fue el año en que la geopolítica de la Guerra Fría comenzó a cambiar de manera decisiva.

El mayor movimiento tectónico en la historia mundial fue la toma de posesión de Mijaíl Gorbachov como secretario general del Partido Comunista de la Unión Soviética el 11 de marzo. Un líder relativamente joven de 54 años asumió el máximo poder en la URSS e impulsó posteriormente dos ejes de política: la Perestroika (reforma) y la Glasnost (apertura). Fue el punto de partida de la trayectoria que llevaría a la disolución de la Unión Soviética cinco años después. En mayo, se publicó un artículo sobre el descubrimiento del agujero en la capa de ozono en la Antártida: una prueba representativa de la huella que la actividad humana dejó en el sistema terrestre. Este fue el origen de la cooperación ambiental internacional que conduciría al Protocolo de Montreal en 1987.

El 13 de julio, el concierto Live Aid se celebró simultáneamente en el estadio de Wembley en Londres y el estadio JFK en Filadelfia, siendo visto por 1.500 millones de personas en todo el mundo a través de una transmisión por satélite. Un concierto benéfico para la ayuda contra la hambruna en Etiopía que se convirtió en el evento más icónico en la historia de la música pop. El 20 de noviembre se lanzó Microsoft Windows 1.0: un shell GUI que funcionaba sobre DOS, iniciando el cambio en el panorama de la computación personal durante los siguientes 30 años. El fracaso del lanzamiento de New Coke en abril y el posterior regreso de la Classic Coke en julio se consolidaron en los libros de texto de marketing como un caso representativo de la resistencia del consumidor. En julio, se estrenó Volver al futuro, convirtiéndose en un símbolo de la cultura popular.

En la historia de Corea, en septiembre ocurrió el caso de tortura de Kim Geun-tae en la división de seguridad de Namyeong-dong: 22 días de tortura con agua y electricidad por parte de Lee Geun-an y otros. Posteriormente, los testimonios y denuncias de Kim Geun-tae se convirtieron en un momento decisivo del movimiento democrático coreano. En las universidades continuaron ocurriendo incidentes como el suicidio de la presidenta de la asociación de estudiantes de la Universidad Nacional de Seúl y el caso de los libros ideológicos. En el béisbol profesional, comenzó la racha de tres campeonatos consecutivos de los Haitai Tigers.

En este año de cambios drásticos, el Comité Nobel reconoció a dos investigadores que revelaron los fundamentos genéticos de la prevención cardiovascular. En un año marcado por el reajuste del equilibrio geopolítico internacional, se descubrió el mecanismo genético de las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte a nivel mundial.

Brown y Goldstein: 25 años de trayectoria paralela entre colegas con solo un año de diferencia

Michael S. Brown (1941~) es un médico estadounidense. Obtuvo su doctorado en medicina en la Universidad de Pensilvania en 1966, fue investigador en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE. UU. entre 1968 y 1971 y ha sido profesor en la Facultad de Medicina de UT Southwestern desde 1976.

Joseph L. Goldstein (1940~) es un médico estadounidense. Obtuvo su doctorado en medicina en la Facultad de Medicina de UT Southwestern en 1966, fue investigador en el NIH entre 1968 y 1970 y se convirtió en profesor en la Facultad de Medicina de UT Southwestern a partir de 1977: su trayectoria es casi idéntica a la de Brown. Goldstein nació en una familia modesta dedicada al comercio de ropa y no destacaba especialmente, pero su historia sobre cómo ganó el Premio Nobel es interesante.

Ambos se conocieron como colegas con solo un año de diferencia y siguieron la misma trayectoria desde el NIH hasta UT Southwestern. En retrospectivas posteriores a la concesión del Premio Nobel, afirmaron que fue imposible dividir los méritos del premio, ya que realizaron toda la investigación verdaderamente juntos. Veinticinco años de colaboración. Es famosa la reflexión de Goldstein sobre cómo no hay nada más valioso en la vida y la investigación que tener un colega de confianza.

Goldstein enumeró él mismo varios factores que contribuyeron a la obtención del Premio Nobel:

Primero, la pertinencia del tema de investigación: Durante un amplio estudio epidemiológico del Instituto de Genética Humana de Seattle, descubrió que algunas formas de arteriosclerosis y enfermedades cardíacas eran hereditarias, lo que despertó su interés por las causas.

Segundo, la idoneidad del método de investigación: El descubrimiento del receptor de LDL requería, esencialmente, el cultivo de tejidos. Goldstein aprendió la técnica de cultivo celular de la mano de Nirenberg (Premio Nobel en 1968), la máxima autoridad en cultivo de tejidos, durante su estancia en el NIH. Sin esta técnica, el descubrimiento habría sido imposible.

Tercero, la idoneidad del objeto de estudio: A través del Centro de Investigación de Enfermedades Genéticas adscrito a la Facultad de Medicina de UT Southwestern, pudo obtener fácilmente muestras celulares de pacientes con hipercolesterolemia familiar y sus familiares.

Cuarto, la formulación de una hipótesis correcta (aunque inicialmente errónea): Inicialmente, asumieron que existía un defecto en las enzimas de síntesis del colesterol. Los resultados experimentales mostraron que no había diferencias entre las enzimas de las personas sanas y las de los pacientes: la primera hipótesis fracasó. Sin embargo, este fracaso abrió el camino a la siguiente hipótesis: si no era la enzima, entonces debería haber un problema en el proceso de absorción del colesterol desde la sangre hacia las células.

Quinto, tener colegas afines: Ya se mencionó anteriormente: los 25 años de colaboración entre Brown y Goldstein.

El experimento decisivo: la sorprendente comparación del cultivo de células cutáneas

El problema práctico que Brown y Goldstein enfrentaron era el siguiente: dado que el colesterol se sintetiza principalmente en el hígado, se requiere tejido hepático del paciente. Sin embargo, no existe un método para utilizar el hígado de pacientes vivos como material experimental.

Ambos optaron por cultivar células cutáneas para realizar experimentos. Las técnicas de cultivo tisular aprendidas de Nirenberg resultaron decisivamente útiles. Cultivaron células cutáneas de individuos sanos y de pacientes con hipercolesterolemia, comparando cómo se absorbía el LDL en ambos tipos celulares.

Los resultados fueron contundentes: el LDL entra en las células de los individuos sanos, pero no puede entrar en las células de los pacientes. Al investigar la causa, confirmaron que las membranas celulares de los individuos sanos poseen receptores de LDL, mientras que en las membranas de los pacientes hay anomalías en estos receptores. Este receptor es una proteína compuesta por aproximadamente 840 aminoácidos; si existe una mutación genética, la proteína pierde la capacidad de unirse al LDL.

Las repercusiones de este descubrimiento fueron inmediatas: se obtuvo la primera imagen clara que permite comprender la arteriosclerosis, las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares como trastornos genéticos. Además, abrió nuevas direcciones estratégicas para el tratamiento del control del colesterol.

Marco CS — Endpoints de API e interceptación de middleware

Reconstruyendo este descubrimiento en el lenguaje de la informática (CS), tenemos lo siguiente:

Endpoint de la membrana celular: las células se comunican con el entorno externo a través de varios endpoints de API. El receptor de LDL es uno de ellos — un endpoint específico que acepta cargas de colesterol. Este endpoint está definido por el código genético (ADN), se traduce en ARNm y se despliega en la membrana celular.

Bug de código del endpoint: la hipercolesterolemia familiar se debe a una mutación en el gen del receptor de LDL, es decir, un bug en el código del endpoint. Este bug puede manifestarse de varias formas:

• Tipo 1: El receptor no se produce (fallo en el despliegue del endpoint).
• Tipo 2: Fallo en el transporte hacia la membrana celular (el despliegue ocurre, pero falla el enrutamiento).
• Tipo 3: Fallo en la unión con el LDL (incompatibilidad de especificaciones en la interfaz de docking).
• Tipo 4: Fallo en la absorción intracelular tras la unión (fallo en el procesamiento tras recibir la solicitud).
• Tipo 5: Fallo en el reciclaje (fallo en la limpieza de recursos tras procesar la solicitud).

Desbordamiento de la cola del cliente: cuando el endpoint falla, las cargas de LDL continúan acumulándose en la cola del cliente, que es la sangre, y los residuos se acumulan en los conductos downstream (los vasos sanguíneos); este es el mecanismo de desarrollo de la arteriosclerosis.

Intercepción de middleware = Estatinas: Si no se puede corregir el endpoint, existe la opción de bloquear la fuente upstream. El colesterol se sintetiza en el hígado a partir de acetil-CoA, y en la etapa inicial de esta vía se encuentra una enzima limitante llamada HMG-CoA reductasa (HMGCR). Las estatinas inhiben esta enzima, lo que reduce la síntesis de colesterol en sí misma. Curiosamente, cuando los niveles intracelular de colesterol disminuyen, las células aumentan la expresión de receptores LDL para intentar absorber más LDL de la sangre. Como resultado, el colesterol LDL en sangre disminuye.

Refactorización precisa = Inhibidores de PCSK9: La PCSK9 es una enzima que degrada los receptores LDL. Al administrar anticuerpos que inhiben esta enzima (evolocumab, alirocumab), los receptores LDL se mantienen activos por más tiempo, lo que aumenta la absorción de LDL. Esto es una aplicación de la tecnología de hibridomas (Premio Nobel 1984) y una refactorización precisa posterior al descubrimiento de 1985.

Esta analogía no es completa. Las células poseen diversos mecanismos de retroalimentación, y el metabolismo del colesterol está regulado por complejos circuitos a través de factores de transcripción como SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Sin embargo, la perspectiva arquitectónica de endpoint-recurso-pipeline-middleware es poderosa.

Impacto académico — La era de las estatinas y el estándar en la prevención cardiovascular

Tras este descubrimiento, el panorama de la medicina preventiva cardiovascular cambió radicalmente.

Aprobación de la lovastatina (Mevacor) por la FDA en 1987: Aparece el primer fármaco de la clase de las estatinas. Posteriormente se aprobaron secuencialmente la simvastatina (1988), la pravastatina (1991), la atorvastatina (Lipitor, 1996) y la rosuvastatina (Crestor, 2003). Lipitor fue el medicamento con mayores ventas a nivel mundial entre 2003 y 2007 y sigue siendo el estándar en la prevención cardiovascular hasta hoy.

Confirmación mediante ensayos clínicos a gran escala: Diversos ensayos clínicos a gran escala, como los estudios 4S (1994), WOSCOPS (1995), CARE (1996), HPS (2002) y JUPITER (2008), confirmaron la eficacia de las estatinas en la prevención del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Se ha confirmado que reducen el riesgo de eventos cardiovasculares entre un 25% y un 35%.

Era de los inhibidores de PCSK9 (desde 2015): Para pacientes cuyo control no es suficiente solo con estatinas, se aprobaron anticuerpos inhibidores de PCSK9 (Repatha, Praluent). Recientemente, también se ha aprobado el inclisiran, basado en siRNA, que inhibe la PCSK9 mediante el silenciamiento del ARNm.

Revisión de los niveles objetivo de colesterol LDL: Las guías de la Asociación Americana del Corazón (AHA) y el Colegio Americano de Cardiología (ACC) se han revisado en múltiples ocasiones, bajando continuamente los objetivos de LDL para grupos de alto riesgo: menos de 55 mg/dL para grupos de altísimo riesgo. Bajo el principio de "cuanto más bajo, mejor" (lower is better).

Intentos de terapia génica: En la década de 2020, se están llevando a cabo ensayos clínicos de edición genética con CRISPR para la hipercolesterolemia familiar. Empresas como VERVE Therapeutics están realizando intentos dirigidos a PCSK9 o ANGPTL3.

El legado en Corea y la actualidad

El impacto de este linaje en Corea es muy evidente. Desde la década de 1990, la prescripción de estatinas se estandarizó en la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei, el Hospital Asan de Seúl y el Samsung Medical Center. Hoy, las estatinas son uno de los fármacos más comunes en la prescripción de prevención cardiovascular en adultos coreanos. Las más prescritas son la atorvastatina (Lipitor) y la rosuvastatina (Crestor).

También se desarrollan activamente estudios sobre el genotipo coreano y la respuesta a las estatinas. Equipos de investigación de los hospitales de la Universidad Nacional de Seúl, Asan y Samsung Medical Center han esclarecido la relación entre los polimorfismos de genes relacionados con el metabolismo de las estatinas, como el SLCO1B1, y los efectos secundarios de mialgia. Esto constituye la base para la prescripción personalizada de estatinas.

El diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar también se ha estandarizado en el país. En la Universidad Nacional de Seúl y el Samsung Medical Center, se previene el infarto de miocardio en la juventud mediante pruebas genéticas y la prescripción temprana de estatinas. Se ha establecido un estándar de intervención temprana al entenderse como una enfermedad genética que puede prevenir muertes en personas de 20 a 30 años.

Por qué es importante

Lo que estas dos personas legaron fue la confirmación de que "una anomalía en un solo receptor de la membrana celular puede causar una enfermedad metabólica sistémica".

La clara relación de correspondencia entre un gen, una proteína y una enfermedad es un caso de éxito representativo en el punto donde convergen la genética, la bioquímica y la medicina clínica. Posteriormente, mediante enfoques similares, se descubrieron las causas de diversas enfermedades metabólicas.

Este descubrimiento cambió el paradigma mismo de la medicina preventiva cardiovascular. La llegada de la era de las estatinas → reducción de la mortalidad por infarto de miocardio y accidente cerebrovascular → uno de los ejes fundamentales para la extensión de la esperanza de vida promedio de la humanidad. La Organización Mundial de la Salud ha incluido las estatinas en su lista de medicamentos esenciales.

El simbolismo como arquetipo de la colaboración también es poderoso. El hecho de que Brown y Goldstein investigaran juntos de tal manera que resultara imposible repartir sus logros durante 25 años demuestra que la ciencia no es solo producto del talento individual, sino de la colaboración continua. Además, su reflexión sobre cómo esa colaboración enriqueció sus propias vidas transmite un mensaje contundente a los jóvenes investigadores de hoy.

Tras este premio, el flujo de la genética de las enfermedades metabólicas continúa con lo siguiente:

• 1993 Roberts y Sharp — Genes divididos y splicing de ARNm (proporcionan la base para el diagnóstico y tratamiento)
• 1994 Gilman y Rodbell — Receptores acoplados a proteínas G (expansión de la transducción de señales)
• 2003 Proyecto del Genoma Humano — Finalización del mapa genético de las enfermedades metabólicas
• 2011 GWAS (Estudio de asociación del genoma completo) — Análisis genético multifactorial de enfermedades cardiovasculares

Consolidación clínica de este descubrimiento:

• Familia de las estatinas — Desde la lovastatina (1987) hasta la rosuvastatina (2003)
• Ezetimiba — Aprobada por la FDA en 2002, inhibe la absorción intestinal de colesterol
• Inhibidores de PCSK9 — Repatha y Praluent (2015), Inclisiran (2021)
• Terapia génica con CRISPR — Ensayos clínicos en curso, como los de VERVE Therapeutics.

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