Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1970 — Katz, Euler y Axelrod: liberación, transmisión y degradación de neurotransmisores
Lo que aprenderá al leer este artículo
Si el premio de 1963 (Eccles, Hodgkin y Huxley) reveló la transmisión de señales en las neuronas, el premio de 1970 completa el ciclo de vida de las sustancias químicas en la sinapsis. Comprenderá la historia de cómo Katz dilucidó el mecanismo de liberación de la acetilcolina, cómo Euler demostró que la adrenalina es un neurotransmisor y cómo Axelrod describió su vía metabólica, así como cómo estos descubrimientos constituyen la base teórica de la reanimación cardiopulmonar de emergencia y los antidepresivos ISRS.
Una historia que desafía el sentido común — ¿Qué sucede con la señal tras ser liberada?
Tras el descubrimiento del premio de 1963 —que las sustancias químicas se liberan en la sinapsis—, quedaban tres interrogantes pendientes:
- ¿Cómo se libera? El mecanismo preciso entre las membranas celulares.
- ¿Qué sustancias son neurotransmisores? ¿Solo la acetilcolina o existen otras?
- ¿Qué sucede con la sustancia tras su liberación? ¿Permanece en la sinapsis indefinidamente?
Comencemos por el contexto. La acetilcolina es un neurotransmisor secretado en las terminaciones de los nervios motores y parasimpáticos que desempeña diversas funciones vitales en el organismo, como reducir la presión arterial y contraer los músculos. Tras ser aislada por primera vez en 1914, el fisiólogo alemán Otto Loewi dilucidó su acción, recibiendo por ello el premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1936. Sin embargo, persistía un misterio: dónde y cómo se secreta la acetilcolina y cómo se procesa una vez cumplida su función. Sir Katz profundizó precisamente en este mecanismo de secreción para hallar la respuesta.
En resumen, el premio de 1936 a Loewi demostró que la acetilcolina es un neurotransmisor, mientras que el premio de 1970 esclareció su ciclo de vida preciso (liberación, acción y degradación).
En lenguaje de Ciencias de la Computación (CS), este problema es la comprensión del ciclo de vida completo de un sistema de colas de mensajes (Message Queue). Todo el proceso desde que un mensaje sale del emisor y entra en la cola, hasta que el suscriptor lo procesa y se realiza la limpieza posterior. Si las señales se transmiten pero no se eliminan, el sistema entraría en un estado de bucle infinito. Por tanto, la etapa de limpieza es crucial.
El panorama de la época — Problemas laborales en Corea y el cambio político global
1970 fue un año en el que los problemas laborales en Corea y el cambio de poder político global entre izquierda y derecha ocurrieron simultáneamente.
En la historia de Corea, el 13 de noviembre, Jeon Tae-il se inmoló en el mercado de Pyeonghwa, en Cheonggyecheon. Un trabajador de 22 años prendió fuego a su propio cuerpo exigiendo el cumplimiento de la Ley de Normas Laborales. Su último grito fue: "¡No somos máquinas!". Este incidente se convirtió en el catalizador decisivo para el despertar del movimiento laboral coreano. En abril comenzó el Movimiento Saemaul (Nueva Aldea), un programa de modernización rural del régimen de Park Chung-hee.
En la historia mundial, en noviembre, Salvador Allende asumió el cargo en Chile como el primer presidente socialista elegido mediante elecciones. Tres años después, murió durante el golpe de Estado de Pinochet, pero se convirtió en un símbolo de la política de izquierda latinoamericana. En septiembre, tras la muerte de Nasser, Sadat asumió la presidencia en Egipto. En abril, la crisis del Apolo 13: la explosión del tanque de oxígeno de una nave espacial que se dirigía a la Luna y el dramático regreso de los tres astronautas.
En este año de grandes cambios, el Comité Nobel reconoció el ciclo de vida de los neurotransmisores. En una época en la que la pregunta sobre cómo responde el cuerpo de un individuo ante las fuerzas de la política era especialmente aguda, se revelaron los mecanismos de cómo se regulan con precisión las sustancias de señalización dentro del cuerpo.
Los tres galardonados — Londres, Estocolmo y NIH
Sir Bernard Katz (1911–2003) fue un fisiólogo británico. Doctorado por la Universidad de Londres (1938), profesor de la Universidad de Londres (1952–1978), y recibió el título de caballero en 1969. Debido a su origen judío, tuvo que huir de la Alemania nazi hacia el Reino Unido.
Ulf von Euler (1905–1983) fue un fisiólogo sueco. Doctorado por la Universidad Karolinska (1930) y profesor de la Universidad Karolinska (1930–1971), donde ejerció durante 41 años. Entre 1965 y 1975, también fue director de la Fundación Nobel, desempeñándose como el responsable de la gestión del propio Premio Nobel.
Julius Axelrod (1912–2004) fue un farmacólogo estadounidense. Doctorado por la Universidad de Washington (1955), investigador en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de EE. UU. (1950–1955) y jefe de la División de Farmacología del Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU. (1955–1984) durante 30 años.
La trayectoria vital de Axelrod es un episodio particularmente conmovedor dentro de este conjunto de premios.
Su historial es muy distinto al de la mayoría de los galardonados con el Nobel. Provenía de un hogar donde su padre, un inmigrante judío polaco, apenas lograba el sustento mediante el trabajo artesanal. Aunque logró ingresar a la Universidad de Nueva York con la ambición de estudiar medicina desde joven, sus dificultades económicas pospusieron continuamente su ingreso al posgrado.
Tras haber ingresado con dificultad a la Universidad de Nueva York y tras largos años de trabajo en la industria, obtuvo su doctorado en 1955 (a los 43 años), logrando entrar al ámbito académico; un comienzo muy tardío para un laureado con el Nobel.
Los tres descubrimientos — Las 3 etapas del ciclo de vida sináptico
El descubrimiento de Katz — El mecanismo de liberación. El mecanismo preciso por el cual la acetilcolina se libera en la sinapsis. Su observación crucial fue la liberación cuántica (quantal release). En las terminaciones nerviosas, la acetilcolina se libera en unidades de vesículas (vesicle) individuales, y cada vesícula contiene aproximadamente un número constante de moléculas de acetilcolina. Cuando llega el estímulo, se liberan múltiples vesículas simultáneamente.
Este descubrimiento es de gran importancia. La liberación de acetilcolina no es continua, sino discreta —una vesícula a la vez—. Esta discretización es la base de las propiedades estadísticas de la transmisión sináptica (potencial de placa terminal en miniatura, mEPP). Katz también demostró que los iones Ca2+ son el desencadenante de la liberación.
El descubrimiento de Euler: la adrenalina como neurotransmisor. La medición experimental decisiva de Euler fue la identificación de que la sustancia secretada en los terminales axónicos de las neuronas simpáticas es la misma que la hormona secretada por la médula suprarrenal. Tras este descubrimiento, la adrenalina extraída de la médula suprarrenal se utiliza de forma mucho más diversa como fármaco para regular diversas funciones nerviosas.
La adrenalina (epinefrina) es una hormona secretada por las glándulas suprarrenales conocida desde hace tiempo, pero Euler descubrió que también es un neurotransmisor del sistema nervioso simpático. Con mayor precisión, la noradrenalina (norepinefrina) es el neurotransmisor del sistema simpático, y la glándula suprarrenal la secreta tras una ligera modificación en adrenalina. Esto demostró que una misma sustancia puede desempeñar dos funciones: la de hormona y la de neurotransmisor.
Este descubrimiento también tiene grandes implicaciones clínicas. La adrenalina se utiliza con frecuencia en situaciones de emergencia porque acelera la frecuencia cardíaca y aumenta la presión arterial, pero su uso excesivo puede acarrear efectos secundarios como accidentes cerebrovasculares o infartos. Por lo tanto, tras su administración con fines terapéuticos, debe existir una vía de degradación rápida para que la adrenalina no permanezca mucho tiempo en el organismo.
El descubrimiento de Axelrod: la vía de degradación metabólica. Axelrod logró aislar la enzima que podía resolver dicho problema: la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Esta enzima se utiliza en combinación con experimentos de fármacos psicotrópicos que afectan al cerebro, y sirve como herramienta para inhibir posibles reacciones adversas o confirmar la eficacia farmacológica de nuevos fármacos en desarrollo, utilizándose también en la investigación de la hipertensión y la esquizofrenia.
La COMT es una enzima que modifica químicamente la adrenalina para inactivarla. Gracias a esta enzima, la adrenalina no actúa de forma continua, sino que se elimina tras un tiempo adecuado. Se encarga de la fase de eliminación del ciclo de vida.
La contribución de Axelrod no se limita a esto. Aportó no solo a la medicina, sino también a la bioquímica y la industria farmacéutica; como farmacólogo que investigaba la estructura química de los fármulas y su acción en el organismo, participó en el desarrollo de varios fármacos nuevos e incluso ideó un nuevo método para la detección de trazas de catecolaminas durante sus estudios sobre neurotransmisores. Las catecolaminas son un grupo de sustancias formadas por la unión de catecol a monoaminas, que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina. Este método de detección de trazas que ideó se convirtió posteriormente en una herramienta estándar para experimentos de separación de diversas sustancias, dejando un gran impacto en el análisis bioquímico y la extracción de nuevas sustancias.
El método de detección de trazas de la serie de las catecolaminas representa la contribución metodológica de Axelrod. Se convirtió en una herramienta estándar para la investigación de neurotransmisores.
Ciclo de vida de la cola de mensajes — Marco de CS
Ahora, organicemos los descubrimientos de estas tres personas utilizando el lenguaje de la informática (CS).
El sistema de cola de mensajes (message queue) tiene una estructura de tres etapas: publicador, cola y suscriptor. Cada mensaje sale del publicador, entra en la cola y es procesado por el suscriptor antes de ser eliminado. En cada etapa de este ciclo de vida existen varios problemas detallados.
- Publicación (publish): ¿Cómo entra el mensaje en la cola? ¿Por lotes o de forma individual? ¿De forma síncrona o asíncrona?
- Entrega (deliver): Cómo se transmite desde la cola al suscriptor. Problemas como la garantía de orden, el manejo de duplicados y los tiempos de espera (timeout).
- Eliminación (cleanup): La eliminación de los mensajes procesados. Si no se eliminan, la cola se acumula indefinidamente.
La sinapsis es, exactamente, este sistema de cola de mensajes.
- Publicación = Liberación cuántica de Katz: Las vesículas sinápticas se liberan en unidades individuales (publicación discreta, no por lotes). Los iones Ca2+ actúan como desencadenantes.
- Entrega = Lista de neurotransmisores de Euler: El protocolo que determina qué sustancias en la sinapsis se unen realmente a qué receptores.
- Eliminación = Degradación por COMT de Axelrod: Los neurotransmisores utilizados son degradados por enzimas y eliminados de la sinapsis.
Sin estas tres etapas, el sistema no funciona. Sin publicación, no hay mensajes; si la entrega falla, los mensajes se desperdician; si la eliminación no se produce, el sistema se paraliza. Cada una de estas tres personas reveló una etapa, completando así el ciclo de vida completo.
La recaptación (reuptake) = Otro descubrimiento de Axelrod. Además de la degradación por COMT, existe un mecanismo de eliminación de neurotransmisores llamado recaptación, mediante el cual la neurona que originalmente liberó la sustancia vuelve a absorberla. Si se inhibe esta recaptación, los neurotransmisores permanecen más tiempo en la sinapsis. Los antidepresivos actuales de la clase ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) se basan exactamente en este principio: inhiben la recaptación de serotonina para mantenerla en la sinapsis durante más tiempo.
Los límites de la metáfora: Por supuesto, las sinapsis son mucho más complejas que las colas de mensajes de software. Múltiples neurotransmisores actúan simultáneamente, la sensibilidad de los receptores varía con el tiempo y el propio estado celular influye en el procesamiento de señales. Sin embargo, el ciclo vital fundamental de "publicar → transmitir → limpiar" coincide exactamente.
El legado que continúa hoy
La repercusión de estos descubrimientos se extiende de la siguiente manera: la acetilcolina ha sido objeto de investigación continua desde el Premio Nobel de Loewe en 1936 y, tras los estudios de Katz, se convirtió en una herramienta para tratar diversas anomalías neurológicas. En particular, los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan para mejorar la función cognitiva o tratar anomalías conductuales en pacientes con demencia, y el enfoque de regular la secreción de acetilcolina mediante el control del Ca2+ ha derivado en investigaciones terapéuticas para pacientes con alteraciones en la capacidad de control motor, como la atrofia muscular.
Este flujo continúa hoy con lo siguiente:
- Fármacos para el Alzheimer: Donepezilo y rivastigmina, entre otros, que inhiben la acetilcolinesterasa para mantener los niveles de acetilcolina en el cerebro. Retardan parcialmente el deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer.
- Adrenalina en la reanimación cardiopulmonar de emergencia: La inyección de adrenalina es el tratamiento de emergencia estándar para pacientes en paro cardíaco. El clímax clínico del descubrimiento de Euler.
- Antidepresivos ISRS: Prozac, Zoloft, Lexapro, etc. Derivados del descubrimiento del mecanismo de recaptación por Axelrod. Utilizados hoy por decenas de millones de personas en el mundo.
- Tratamiento del Parkinson: La deficiencia de dopamina es la causa, y la L-DOPA junto con inhibidores del metabolismo de la dopamina (IMAO, inhibidores de la COMT) son el tratamiento estándar. El descubrimiento de la COMT por Axelrod es la raíz.
- Respuesta de emergencia a alergias (EpiPen): Autoinyector de adrenalina para la anafilaxia. La adrenalina provoca una potente vasoconstricción y estimulación del ritmo cardíaco.
- Tratamiento del TDAH: Fármacos como el metilfenidato (Ritalin) actúan inhibiendo la recaptación de dopamina y noradrenalina.
Por qué es importante
Lo que dejaron estas tres personas es la demostración empírica del principio de que "la comprensión completa del ciclo vital de la señal abre las puertas del tratamiento clínico".
Conocer la señal por sí sola no basta; sin comprender su eliminación, el uso clínico es imposible. Aunque se sabía desde hace tiempo que la adrenalina es una señal potente, si no se hubiera sabido por qué actúa brevemente y cómo se elimina, no habría sido posible diseñar dosis y métodos de administración precisos. La comprensión de las vías metabólicas por Axelrod proporcionó esta precisión.
El descubrimiento de la recaptación generó una repercusión clínica particularmente grande. No solo los antidepresivos ISRS, sino también varios fármacos psiquiátricos y neurológicos utilizan el principio de regulación de la recaptación. La idea de que el fármaco no introduce neurotransmisores, sino que actúa retrasando la eliminación de las sustancias ya existentes — es un enfoque que solo es posible mediante la comprensión de la regulación fina del sistema natural.
La historia de Axelrod, proveniente de una familia de inmigrantes polacos de bajos recursos, quien obtuvo su doctorado a los 43 años y posteriormente alcanzó el Premio Nobel, es un relato humano excepcional asociado a este galardón. Se considera que su larga trayectoria en la industria, donde adquirió un sentido práctico para la experimentación, fue su mayor fortaleza. Este caso permanece como un ejemplo de cómo una trayectoria académica no convencional puede abrir nuevos caminos hacia el Premio Nobel.
Resumen de Katz, Euler y Axelrod (1970): El esclarecimiento completo del ciclo de vida de los neurotransmisores sinápticos. Katz identificó el mecanismo de liberación cuántica de acetilcolina (emisión), Euler demostró que la adrenalina es un neurotransmisor (transmisión) y Axelrod reveló la enzima de degradación COMT y el mecanismo de recaptación (terminación). Estos hallazgos constituyen la base teórica de los antidepresivos ISRS, la reanimación de emergencia y los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer actuales.
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