Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1984 — Jerne, Köhler y Milstein: la teoría de la red inmunológica y los anticuerpos monoclonales

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá por qué fue un descubrimiento tan trascendental el poder producir en masa un solo tipo de anticuerpo. Esta es la historia del momento en que Georg Köhler y César Milstein, sobre la base conceptual establecida por la teoría de la red inmunológica de Niels Jerne, lograron producir anticuerpos monoclonales de forma masiva mediante la tecnología de hibridoma en Cambridge en 1975. Exploraremos cómo este descubrimiento se convirtió en la base de tratamientos dirigidos —desde reactivos de diagnóstico de embarazo hasta fármacos como rituximab, trastuzumab e inhibidores de PD-1— y cómo un científico judío de origen argentino y un joven alemán cambiaron el mundo al encontrarse en un sótano de Cambridge.

Contrario a la intuición: seleccionar un solo anticuerpo y producirlo en masa

El sistema inmunológico de nuestro cuerpo posee una capacidad asombrosa: puede generar anticuerpos específicos distintos para casi infinitos tipos de antígenos. Al recibir una vacuna, se generan anticuerpos específicos contra ese patógeno; al contraer otra enfermedad, se generan otros anticuerpos específicos. Hay tantos tipos de anticuerpos como clases de antígenos, y su diversidad supera, teóricamente, los cientos de miles de millones.

Esta diversidad fue tanto una bendición como una maldición. Para obtener un anticuerpo específico con fines experimentales, era necesario purificarlo del suero de una persona, pero el suero contiene una mezcla de todo tipo de anticuerpos. Era prácticamente imposible aislar un solo anticuerpo que reaccionara específicamente contra un antígeno determinado. Los experimentos solo eran posibles a nivel de anticuerpos policlonales: una mezcla de varios tipos, variables entre individuos y con baja reproducibilidad.

La tecnología de hibridoma descubierta por Köhler y Milstein en 1975 rompió con este paradigma. Al fusionar células B (células que producen anticuerpos específicos) expuestas a un antígeno con células de mieloma (células cancerosas con capacidad de proliferación infinita), la célula híbrida resultante adquiría ambas capacidades. Capacidad de producir un anticuerpo específico + capacidad de proliferación infinita en un tubo de ensayo = producción masiva de la cantidad deseada del anticuerpo deseado.

En términos de CS, este es un ejemplo perfecto de herencia múltiple o del patrón mixin. class Hybridoma extends BCellSpecificity, MyelomaImmortality. Se creó una nueva clase heredando el método de especificidad de la célula B y el método de autorreplicación infinita de la célula de mieloma.

El resultado de esta combinación es drástico. Permite crear reactivos estandarizados en el laboratorio, facilita la producción a gran escala de herramientas de diagnóstico clínico como las pruebas de detección del embarazo y, posteriormente, abre las puertas a los fármacos de terapia dirigida contra el cáncer. Rituximab (linfoma), trastuzumab (cáncer de mama HER2), adalimumab (artritis reumatoide) y pembrolizumab (inmunoterapia contra el cáncer mediante la inhibición de PD-1): todos ellos son descendientes de la tecnología de hibridomas.

Por otro lado, la teoría de la red de Jerne representa una contribución conceptual desde otro ángulo. Esta teoría plantea que los anticuerpos no solo se unen a los antígenos, sino que los receptores de superficie de un linfocito reconocen y transmiten señales recíprocas a los receptores de otro linfocito. En otras palabras, el sistema inmunitario no es simplemente un sistema de detección de invasores, sino una red de vigilancia de sí mismo. Esta teoría proporciona el mapa conceptual para la comprensión posterior de la regulación inmunitaria, la autoinmunidad y la tolerancia inmunitaria.

El panorama de la época: Macintosh y las guerras subsidiarias de la Guerra Fría

1984 fue un año de simbolismo cultural en el que convergieron la novela de George Orwell y el eslogan publicitario del Macintosh.

El 24 de enero, lanzamiento del Apple Macintosh en la historia mundial: el primer ordenador de uso masivo que estandarizó la interfaz gráfica de usuario y el ratón. El anuncio "1984" durante el Super Bowl fue una metáfora de la rebelión contra la computación uniformada de IBM. Un hito cultural en el que la informática personal, tras el IBM PC (1981) y el Apple Lisa (19mu83), se convirtió en una herramienta creativa para el escritorio.

Los Juegos Olímpicos de Los Ángeles, en julio y agosto: como represalia por el boicot de Estados Unidos a los Juegos Olímpicos de Moscú cuatro años antes, la Unión Soviética y el bloque del Este boicotaron los juegos. Un evento en el que la guerra subsidiaria de la Guerra Fría se trasladó al escenario deportivo. Mientras tanto, los estadounidenses que comieron kimchi jjigae lograron obtener un número considerable de medallas. El 3 de diciembre, ocurrió la catástrofe de Bhopal en la India: una fuga de gas de metil isocianato en una fábrica de pesticidas de Union Carbide, con miles de muertes instantáneas y decenas de miles de fallecidos si se incluyen las secuelas. La peor catástrofe industrial del siglo XX. El 19 de diciembre, China y el Reino Unido firmaron el acuerdo sobre la devolución de Hong Kong, prevista para el 1 de julio de 1997. El preludio de un nuevo orden internacional tras la Guerra Fría.

En la historia de Corea, el 22 de mayo se completó la línea circular de la línea 2 del metro de Seúl: un evento de infraestructura que redefinió decisivamente la estructura urbana de Seúl. Una etapa de gran transformación del transporte público de cara a los Juegos Olímpicos de 88. En noviembre, comenzaron las conversaciones económicas entre las dos Coreas, abordando también el tema del reencuentro de las familias separadas, pero las negociaciones fracasaron. El sistema de sucesión de Kim Il-sung a Kim Jong-il se oficializó, marcando la fase de consolidación de la dinastía hereditaria de Corea del Norte.

En este año de gran agitación política internacional, el Comité Nobel reconoció la red de autorregulación del sistema inmunitario y la tecnología de producción masiva de anticuerpos dirigidos. En un año en que los ordenadores personales se convirtieron en herramientas personalizadas para cada usuario, los anticuerpos podían producirse en masa, adaptados a cada antígeno diana.

Niels Jerne: doctorado tardío a los 40 años, teórico de la inmunología

Niels K. Jerne (1911–1994) fue un inmunólogo danés. Nacido en Londres, Reino Unido, de padres daneses, tuvo una trayectoria itinerante, pasando su infancia en diversos lugares de Europa. Su formación académica comenzó de manera inusual: estudió física durante dos años en la Universidad de Leiden, en los Países Bajos. Más tarde regresó a Dinamarca y trabajó en el Instituto Nacional de Suero (1943–1955); comenzó sus estudios de medicina a los 40 años, obteniendo su doctorado tardío en la Universidad de Copenhague en 1951.

A pesar de su inicio tardío, su trayectoria posterior fue notable. De 1956 a 1962, se desempeñó como Director Médico de la Organización Mundial de la Salud (OMS), estableciendo una red de investigación entre destacados inmunólogos de todo el mundo. A partir de 1962, fue profesor en el Departamento de Microbiología de la Universidad de Pittsburgh. En 1969, fundó el Instituto de Inmunología de Basilea con el financiamiento de la importante empresa farmacéutica suiza Roche, y fue su director hasta 1980. Se jubiló tras impartir clases durante un año en el Instituto Pasteur de París en 1981.

La contribución académica de Jerne fue teórica. Presentó una teoría temprana sobre cómo se genera la diversidad de anticuerpos a través de la teoría de la selección natural (natural selection theory, 1955), y su obra fundamental fue la teoría de la red inmunitaria (immune network theory), publicada en 1974.

Esencia de la teoría de la red: un tipo de anticuerpo puede ser reconocido por otro anticuerpo como si fuera un antígeno. Los anticuerpos poseen una forma tridimensional única llamada región variable (variable region), y esta forma en sí misma es el objeto de reconocimiento para otros anticuerpos con una especificidad distinta (anticuerpos antiidiotípicos). Por lo tanto, el sistema inmunitario forma una red de reconocimiento mutuo entre anticuerpos dentro de sí mismo, y el equilibrio de esta red determina la regulación inmunitaria.

Este concepto redefine el sistema inmunitario, no como un simple sistema de entrada-salida, sino como una red autorreferencial. Las enfermedades autoinmunes se entienden como estados en los que el equilibrio de esta red se rompe, y la tolerancia inmunológica (self-tolerance) se explica mediante la supresión de los clones que reconocen autoantígenos dentro de la red. En términos de CS, esto se asemeja al descubrimiento de una red autoorganizada (self-organizing network) o un grafo de autorreferencia.

Jerne vivió como teórico y se alegraba de que sus teorías fueran ampliadas por sus sucesores. Expresando humildad sobre su propia contribución, afirmó que él era quien esparcía los clavos sobre la tabla, mientras que otros científicos se encargarían de martillarlos.

Georg Köhler: un logro de Premio Nobel en solo un año en Cambridge

Georges J.F. Köhler (1946～1995) fue un inmunólogo alemán. Nacido en Múnich, obtuvo su doctorado en biología en la Universidad de Friburgo, Alemania Occidental, en 1974 y, tras su graduación, se trasladó al Laboratorio de Biología Molecular del MRC (MRC-LMB) en la Universidad de Cambridge, Reino Unido. Allí, su investigación conjunta con Milstein se cristalizó en un logro del Premio Nobel en tan solo 1 año.

Lo sorprendente de esta historia es la compresión del tiempo. Apenas 1 año después de la llegada de un investigador postdoctoral de 28 años, se logró un descubrimiento que, por lo general, requiere dedicar toda una vida. Esta compresión fue posible gracias a la claridad de la metodología de hibridoma y a que la combinación de ambos investigadores era la óptimo en ese momento.

En 1976, Köhler se trasladó al Instituto de Inmunología de Basilea, dirigido por Erne, para continuar su investigación, y en 1985 se convirtió en director del Instituto Max Planck de Inmunobiología en Friburgo. Lamentablemente, falleció prematuramente a los 49 años en marzo de 1995, dejando tras de sí una trayectoria de investigación de 20 años posterior al desarrollo del hibridoma.

César Milstein — De Argentina a Cambridge

César Milstein (1927～2002) fue un biólogo británico (judío nacido en Argentina). Nació en Villa Blanca, Argentina, estudió en la Universidad de Buenos Aires y realizó investigaciones en el Instituto Nacional de Microbiología de Argentina, en Buenos Aires, entre 1957 y 1960. Posteriormente, obtuvo su doctorado en la Universidad de Cambridge en 1960 y se estableció en el Reino Unido. Desde 1963 hasta su fallecimiento en 2002, se desempeñó como investigador en el MRC Laboratory of Molecular Biology de Cambridge y jefe del departamento de química de proteínas/ácidos nucleicos.

Milstein ya contaba con una formación en fusión celular y genética de anticuerpos, y cuando Köhler llegó, las condiciones para que este trasfondo diera frutos estaban maduras. En 1975, ambos lograron crear hibridomas mediante el método de fusión celular (cell fusion), fusionando células B expuestas a un antígeno con células de mieloma.

Estas células de hibridoma poseen las características de ambos progenitores:

• Heredado de la célula B: Capacidad de producir anticuerps específicos que reaccionan ante un antígeno determinado.
• Heredado del mieloma: Capacidad de proliferación infinita in vitro.

Resultado: Se hizo posible la producción masiva de anticuerpos con la especificidad deseada en la cantidad necesaria. Posteriormente, mediante el cribado de hibridomas para seleccionar solo la especificidad deseada, se pueden obtener reactivos de anticuerpos completamente estandarizados.

Tras el Premio Nobel, Milstein permaneció en Cambridge continuando su investigación sobre la diversidad de anticuerpos. Contribuyó de manera continua al desarrollo de la producción de anticuerpos humanos y la tecnología de anticuerpos recombinantes, manteniendo su labor en el laboratorio de Cambridge durante 40 años hasta su muerte en 2002.

Marco de CS — Herencia Múltiple y API Gateway

Si reestructuramos la tecnología de hibridoma utilizando el lenguaje de CS, obtenemos la siguiente imagen:

Herencia múltiple / Patrón Mixin: El hibridoma es una clase hija que hereda capacidades distintas de dos clases padre. class Hybridoma extends BCell, MyelomaCell — hereda el método produceSpecificAntibody() de la célula B y el método divideForever() del mieloma. La combinación de estas dos capacidades constituye la identidad del hibridoma.

Cliente de API estandarizado: Los anticuerpos policlonales son una API no determinista que varía entre individuos y lotes. Los anticuerpos monoclonales son un SDK estandarizado con especificaciones precisas. La reproducibilidad experimental aumenta drásticamente.

Interceptación de API objetivo: Rituximab (objetivo CD20), trastuzumab (objetivo HER2), pembrolizumab (objetivo PD-1): todos son anticuerpos que se unen con precisión solo a proteínas específicas de la superficie celular. Consiste en realizar un hooking de endpoints específicos de la API de la superficie celular para bloquear señales o marcar las células.

Teoría de redes = Red autorreferencial: La red de Jerne es una red autoorganizada que mantiene su estado mediante el reconocimiento mutuo entre nodos. Presenta una estructura similar al grafo social de la web actual y al mecanismo de atención de las redes neuronales.

Esta analogía no es perfecta. Las células no son clases discretas, sino la suma de genes expresados de forma probabilística, y problemas de programación como el "problema del diamante" de la herencia múltiple también existen en la fusión celular (problemas de estabilidad post-fusión). Sin embargo, resulta sorprendente que el concepto de "combinar para crear nuevas capacidades" sea un principio poderoso tanto de la programación como de la ingeniería celular.

Impacto académico — El inicio de la era de los anticuerpos dirigidos

Tras el hibridoma, el alcance de esta genealogía es de escala industrial.

Mercado de diagnóstico: La comercialización de reactivos para el diagnóstico del embarazo (objetivo hCG) como pruebas de embarazo de uso común ocurrió tras el hibridoma. Las pruebas rápidas de antígenos para COVID-19 (objetivo proteína de la espícula de SARS-CoV-2) siguen el mismo principio. Todo el mercado del diagnóstico médico se sustenta sobre esta tecnología.

Era de los fármacos dirigidos:

• 1997 Rituximab (Rituxan) — Primer anticuerpo anticancerígeno, objetivo CD20, cambió el panorama del tratamiento del linfoma no Hodgkin.
• 1998 Trastuzumab (Herceptin) — Objetivo HER2 positivo en cáncer de mama, mejoró el pronóstico del cáncer de mama.
• 2002 Adalimumab (Humira) — Objetivo TNF-α, para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Se convirtió en el fármaco con mayores ventas a nivel mundial.
• 2006 Bevacizumab (Avastin) — Objetivo VEGF, agente anticancerígeno antiangiogénico.
• 2014 Pembrolizumab (Keytruda) · Nivolumab (Opdivo) — Inhibidores de puntos de control inmunitario PD-1. Inicio de la era de la inmunoterapia contra el cáncer.
• 2018 Terapia de células CAR-T — Combinación de la especificidad de los anticuerpos con la terapia celular.

Inmunomodulación: La teoría de la red de Jerne proporcionó posteriormente un mapa conceptual para la comprensión de la tolerancia inmunológica, la etiología de la autoinmunidad y la respuesta de refuerzo de las vacunas. Aunque una validación completa es difícil, su legado conceptual es inmenso.

La continuidad en Corea y el presente

La repercusión de este linaje en Corea es evidente. Desde finales de la década de 1980, los laboratorios de ciencias de la vida de la SNU, Yonsei y KAIST adoptaron la tecnología de hibridomas. Hoy, Remsima (biosimilar de Remicade) y Truxima (biosimilar de Rituxan) de Celltrion, junto con la producción a gran escala de CMO de Samsung Biologics, constituyen ejes principales del mercado mundial de medicamentos anticuerpos. En las raíces de esta infraestructura industrial se encuentra el sótano de Cambridge de 1975.

En la práctica clínica, la prescripción de rituximab, trastuzumab y pembrolizumab es el estándar en Asan Medical Center, SNU, Samsung Medical Center y Yonsei Severance. La razón por la cual los resultados del tratamiento oncológico en Corea están entre los mejores del mundo se debe en gran medida a la consolidación clínica de estos anticuerción dirigidos.

Por qué es importante

Lo que dejaron estos tres científicos fue el establecimiento de que "es posible producir artificialmente a gran escala las herramientas de reconocimiento de objetivos perfectas creadas por la naturaleza".

Es una herramienta que transformó todas las áreas del diagnóstico, la investigación y el tratamiento. La teoría de Jerne redefinió el sistema inmunitario como una red autorreferencial, y la tecnología de Köhler y Milstein permitió la producción masiva de los componentes de dicha red.

La compresión temporal de un descubrimiento en solo un año es otro símbolo de este premio. El resultado de la cristalización en un año tras el encuentro entre el trasfondo de Milstein en fusión celular y genética de anticuerpos, acumulado durante mucho tiempo, y las manos jóvenes de Köhler. Un ejemplo de cuán poderosa puede ser una colaboración bien preparada.

La historia del encuentro en Cambridge entre un inmigrante judío argentino y un joven alemán de Múnich simboliza la propia internacionalidad de la ciencia de finales del siglo XX. Así como Jerne, el creador de la teoría de la red, vivió una trayectoria cosmopolita, la tecnología de hibridomas se construyó sobre la colaboración de diversas nacionalidades.

Tras este premio, el flujo de la investigación en tecnología de anticuerpos y regulación inmunológica continúa con lo siguiente:

• 1987, Tonegawa — Mecanismo genético de generación de diversidad de anticuerpos (recombinación V(D)J)
• 1996, Doherty y Zinkernagel — Inmunidad celular restringida por MHC
• 2011, Buttler, Hoffman y Steinman — Inmunidad innata y células dendríticas
• 2018, Allison y Honjo — Inhibidores de puntos de control inmunitario CTLA-4 y PD-1

Aplicaciones clínicas e industriales de estos descubrimientos:

• Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el cáncer — Rituximab (1997), Trastuzumab (1998), Bevacizumab (2004)
• Inhibidores de puntos de control inmunitario — Pembrolizumab, Nivolumab (2014)
• Terapias de anticuerpos para enfermedades autoinmunes — Adalimumab (2002), entre otros, líderes en ventas mundiales
• Industria de biosimilares — Celltrion, Samsung Bioepis, etc.
• Terapia celular CAR-T — Kymriah (2017), Yescarta (2017), etc.

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