Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009 — Blackburn, Greider y Szostak descubren el reloj en los extremos de los cromosomas
Lo que aprenderá con este artículo
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 fue otorgado a tres científicos por el descubrimiento de la estructura especial que protege los extremos de los cromosomas, el telómero, y de la enzima que lo alarga, la telomerasa. Elizabeth Blackburn, de la UCSF y originaria de Australia, identificó en la década de 1970 la secuencia repetitiva del telómero en el protozoo Tetrahymena; su antigua estudiante de posgrado, Carol Greider, descubrió la enzímia telomerasa en 1984. Jack Szostak, de Harvard y originario de Canadá, demostró, en colaboración con Blackburn, que los telómeros son esenciales para la estabilidad cromosómica mediante experimentos con levadura. La combinación de estos tres hallazgos proporcionó la primera respuesta a nivel molecular sobre por qué las células tienen un límite en su número de divisiones, por qué las células cancerosas superan este límite y por qué envejecemos. Una de las raíces teóricas de la actual investigación en terapia contra el cáncer, medicina regenerativa y estudios sobre el envejecimiento se encuentra aquí.
Una historia que contradice la creencia común — Las células no se dividen infinitamente
Hasta la década de 1960, se aceptaba como un hecho que "las células se dividen infinitamente si tienen nutrientes suficientes". El primero en desafiar esta creencia fue el patólogo estadounidense Leonard Hayflick. En 1961, informó que los fibroblastos humanos normales cultivados in vitro dejaban de crecer tras aproximadamente 50–60 divisiones. Esta observación, conocida posteriormente como el límite de Hayflick, sugería la existencia de un reloj interno en las células, pero la identidad de dicho reloj permaneció como un misterio durante 30 años.
Lo que Blackburn, Greider y Szostak revelaron fue la entidad concreta de este reloj. Los extremos de los cromosomas (telómeros) contienen una secuencia de 6 bases, TTAGGG, repetida miles de veces, y esta secuencia repetitiva se acorta ligeramente en cada división celular. Este acortamiento se debe a las limitaciones físicas del sistema de replicación del ADN. La ADN polimerasa no puede copiar completamente los extremos del ADN lineal, por lo que se pierde una pequeña cantidad de información en cada ciclo. Esta pérdida es absorbida por los telómeros. Cuando los telómeros se acortan por debajo de un umbral crítico, la célula entra en un estado de senescencia o sufre apoptosis.
Si lo trasladamos a un marco de programación (CS frame), los telómeros actúan como un contador de límite de escritura (write-limit counter). La célula reduce este contador con cada división y detiene su ejecución cuando cae por debajo del umbral. La subrutina que reinicia este contador es la telomerasa. En las células somáticas normales, esta reinicialización está inactivada, lo que establece un límite superior al número de divisiones; sin embargo, en las células germinales, las células madre hematopoyéticas y algunas células regenerativas, la telomerasa está activa y mantiene el contador. Las células cancerosas son células que han reactivado esta telomerasa para entrar en un estado de división infinita.
El panorama de la época — El año en que dos presidentes partieron
En 2009, Corea del Sur vivió un año marcado por el luto. El 23 de mayo, el expresidente Roh Moo-hyun falleció en la aldea de Bongha. La noticia de que se había lanzado desde la Roca del Búho conmocionó a toda la sociedad, y durante semanas, la Plaza de Seúl, la aldea de Bongha y los centros de duelo en todo el país recibieron un flujo constante de personas que acudían a presentar sus condolencias. La investigación fiscal, la presión política y la interpretación social de su última decisión fueron los grandes temas de debate del primer semestre de ese año. El 18 de agosto, falleció el expresidente Kim Dae-jung. El único coreano en ganar el Premio Nobel de la Paz, figura clave en las primeras cumbres intercoreanas y símbolo de la democratización, dejó este mundo; el peso histórico de perder a dos presidentes en un mismo año fue inmenso.
En el ámbito político, se intensificaron los debates sobre el inicio del proyecto de los Cuatro Ríos y la revisión del plan para la ciudad de Sejong. Los grandes proyectos nacionales del gobierno de Lee Myung-bak se convirtieron en el centro del conflicto social, con manifestaciones fuera del parlamento y debates académicos en paralelo.
A nivel mundial, el 20 de enero, el presidente Obama asumió el cargo, comenzando su mandato con el desafío de la recuperación tras la crisis financiera de 2008. Los países implementaron amplios paquetes de estímulo económico, pero la economía real seguía en una fase de estancamiento. La pandemia de gripe A (H1N1), que se originó en México en abril, se propagó por todo el mundo, convirtiéndose en la primera pandemia del siglo XXI. Afortunadamente, la tasa de mortalidad fue menor de lo previsto y las vacunas se obtuvieron relativamente rápido, aunque el incidente puso de manifiesto varias vulnerabilidades en los sistemas internacionales de respuesta a enfermedades infecciosas.
En el ámbito cultural, el 25 de junio, Michael Jackson falleció, dejando tras de sí el legado de un ícono del pop de finales del siglo XX. En diciembre, se estrenó "Avatar" de James Cameron, marcando el inicio de una era de gran éxito comercial para el cine en 3D. También hubo un comienzo silencioso: el 3 de enero, una figura anónima conocida como Satoshi Nakamoto minó el bloque génesis de Bitcoin. Este evento, que años más tarde daría paso a la era de las criptomonedas, en ese momento era solo un experimento menor conocido por algunos participantes en foros de internet.
En el ámbito científico, este premio tuvo un significado especial. Fue la primera vez que dos mujeres recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Blackburn y Greider —una asesora doctoral y su alumna de posgrado— recibieron el premio juntas, lo que representó un momento simbólico en la mejora del estatus de las científicas a finales del siglo XX y el reconocimiento justo de sus contribuciones.
Narrativa de personajes — Tres laboratorios que comenzaron con secuencias repetitivas en protistas
Elizabeth Blackburn (1948–) nació en Tasmania, Australia. Obtuvo su licenciatura y maestría en la Universidad de Melbourne y su doctorado en el laboratorio de Frederick Sanger (Premio Nobel por el método de secuenciación de proteínas) en Cambridge. Familiarizada con las metodologías iniciales de secuenciación de ADN, durante su posdoctorado en Yale quedó fascinada por el protozoo de agua dulce Tetrahymena thermophila. La característica notable de este protozoo es que posee miles de minicromosomas dentro del macronúcleo, y que los extremos de estos cromosomas pueden aislarse masivamente para ser secuenciados.
En 1978, Blackburn descubrió la secuencia repetida CCCCCA/GGGGTT en los extremos de los cromosomas de Tetrahymena. Su primer artículo sobre telómeros consistió en la observación de que el número de repeticiones variaba entre cromosomas y cambiaba según el estado celular. Posteriormente, se estableció que en los vertebrados, incluidos los humanos, la secuencia repetida es TTAGGG. Blackburn pronto se convirtió en profesora en la UCSF y se consolidó como una eminencia en la biología celular y la investigación de cromosomas.
Jack Szostak (1952–) nació en Montreal, Canadá. Estudió en las universidades McGill y Cornell, y estableció su propio laboratorio en la Facultad de Medicina de Harvard. Su interés era la genética de levaduras. Blackburn y Szostak se conocieron en una conferencia en 1980 y discutieron ideas para una colaboración: ¿qué ocurriría si se unieran las secuencias teloméricas de Tetrahymena a cromosomas lineales artificiales de levadura? Los resultados fueron sorprendentes. Los cromosomas artificiales con secuencias teloméricas se mantuvieron estables, mientras que aquellos sin telómeros se degradaron rápidamente. Este resultado se convirtió en el experimento decisivo que demostró la función de estabilización cromosómica de los telómeros. Más tarde, Szostak desarrolló los cromosomas artificiales de levadura (YAC), creando herramientas para el Proyecto Genoma Humano, y también se hizo famoso por sus investigaciones sobre el origen químico de la vida temprana.
Carol Greider (1961–) nació en San Diego, Estados Unidos. Obtuvo su licenciatura en la UC Santa Barbara y se incorporó como estudiante de posgrado de Blackburn en la UC Berkeley. El problema que se le asignó era "cómo se mantienen los telómeros". Se había observado que, debido a las limitaciones físicas del proceso de replicación del ADN, los telómeros deberían acortarse en cada ciclo; sin embargo, en algunas células se mantenían a una longitud constante, por lo que se preveía la existencia de una enzima responsable de ello.
Alrededor de la Navidad de 1984, Greider observó que al añadir secuencias teloméricas y nucleótidos marcados radiactivamente a un extracto celular de Tetrahymena, las secuencias se alargaban. Esta fue la primera detección de la actividad de la telomerasa. En los años siguientes, se reveló la identidad de esta enzima; sorprendentemente, resultó ser un complejo ribonucleoproteico formado por ARN y proteínas. La propia enzima contiene una plantilla de ARN que permite añadir continuamente las secuencias repetitivas del telómero al extremo del ADN, utilizando este ARN como referencia. Este descubrimiento reveló que la telomerasa es una transcriptasa inversa especial —evolutivamente relacionada con la transcriptasa inversa del VIH mencionada anteriormente—. Posteriormente, Greider se convirtió en profesora de la Universidad Johns Hopkins y dirigió su propio laboratorio.
Si resumimos los descubrimientos de las tres personas en una frase: los extremos de los cromosomas están protegidos por secuencias repetitivas, estas secuencias se acortan en cada división y pueden alargarse nuevamente mediante una enzima especial. Estas tres observaciones redefinieron la base molecular del envejecimiento celular y el cáncer.
Logros clave — Contador de límite de escritura (write-limit) visto desde un marco de CS
Si representamos la capacidad de división celular como un pipeline, se vería así:
- Estado inicial: Una célula recién nacida tiene telómeros de una longitud determinada (aproximadamente 10 kb en humanos). Este es el valor inicial del contador.
- Disminución por división: En cada división celular, cuando ocurre la replicación del ADN, los telómeros en los extremos de cada cromosoma se acortan aproximadamente entre 50 y 100 pb. Contador -1.
- Vigilancia del umbral: Cuando los telómeros se acortan por debajo de un umbral específico, la célula lo detecta como una señal de daño en el ADN. Un sistema de assertion como p53 recibe esta señal y detiene el ciclo celular o induce la muerte celular. El resultado es la senescencia replicativa o la apoptosis.
- Subrutina de reinicio del contador: Solo en las células con actividad de telomerasa se recarga el contador. Esta subrutina está activa en células germinales, células madre hematopoyéticas y en algunos tejidos regenerativos, permitiendo que estas células se dividan muchas más veces.
La esencia de este sistema es una arquitectura de gestión de recursos que absorbe la pérdida de información en una zona de amortiguación controlada. La limitación física de la replicación del ADN es una restricción inevitable del sistema, pero al disponer de secuencias de amortiguación no codificantes (los telómeros), se protege la información genética de perderse. La subrutina de reinicio, la telomerasa, se activa solo en las células necesarias para recargar esta zona de amortiguación.
La singularidad de las células cancerosas se comprende de manera novedosa desde la perspectiva de este sistema. En la mayoría de los cánceres humanos (alrededor del 90 %), la telomerasa se reactiva. Esta es una de las condiciones necesarias para que las células cancerosas adquieran la capacidad de dividirse indefinidamente. Aunque mecanismos como p53 y Rb se vean anulados y se pierda el control del ciclo celular, sin telomerasa, tras unas pocas decenas de divisiones, la célula se detiene por sí sola debido a una crisis de telómeros. La reactivación de la telomerasa actúa como si rompiera esta última barrera y, de hecho, se sabe que esta reactivación es uno de los puntos de control decisivos en la progresión tumoral.
También debemos aclarar las limitaciones de esta analogía. La longitud de los telómeros no es el único reloj del envejecimiento celular e individual. Existen múltiples ejes que contribuyen al envejecimiento, como la acumulación de daños en el ADN, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, los cambios epigenéticos y el colapso de la homeostasis proteica, los cuales están interrelacionados. Los telómeros son uno de esos ejes importantes, pero no lo son todo; por lo tanto, no se establece una causalidad simple de "alargar los telómeros prolonga la vida". De hecho, los ratones con telomerasa activada artificialmente pueden mostrar un retraso en los fenotipos del envejecimiento, pero también un aumento en la incidencia de cáncer. El equilibrio del sistema en su conjunto es la clave.
¿Por qué es importante? — Cáncer, regeneración y observación del envejecimiento individual
En primer lugar, se ha convertido en un nuevo eje para la comprensión del cáncer. Los inhibidores de la telomerasa han sido uno de los objetivos de larga data en el desarrollo de fármacos anticancerígenos, y varios compuestos en esta dirección han pasado por ensayos clínicos. Dado que las células normales tienen una baja actividad de telomerasa, estos inhibidores poseen el atractivo teórico de una alta especificidad tumoral. Aunque los resultados clínicos reales aún son limitados, la investigación en esta línea continúa.
En segundo lugar, constituye la base teórica de la medicina regenerativa. En el proceso de creación de células madre pluripotentes inducidas (iPS), los factores de Yamanaka inducen diversos procesos de reprogramación en las células, uno de los cuales es la reactivación de la telomerasa. Las células iPS, aunque derivan de células adultas, alargan nuevamente sus telómeros y recuperan la capacidad de división infinita. Los recursos celulares de la medicina regenerativa se construyen sobre la gestión de los telómeros. El Premio Nobel de 2012 (Gurdon y Yamanaka) es parte de esta misma historia.
En tercer lugar, la medición de la longitud de los telómeros como marcador del envejecimiento individual se ha utilizado en diversos estudios desde el siglo XX. Diversos estudios epidemiológicos han reportado correlaciones donde el estrés psicológico, la privación de sueño, la obesidad y el tabaquismo aceleran el acortamiento de los telómeros, mientras que el ejercicio regular y una buena alimentación lo retrasan. Sin embargo, aún existe debate sobre la dirección de la causalidad y predecir la longevidad humana mediante un único indicador todavía no es fiable. A pesar de ello, el telómero es uno de los pocos indicadores cuantitativos que permiten observar el envejecimiento biológico celular.
Cuarto, la conexión con enfermedades genéticas. Se ha demostrado que la disqueratosis congénita, la anemia aplásica y ciertas fibrosis pulmonares están asociadas con mutaciones en genes relacionados con la telomerasa. Estos pacientes experimentan síntomas de envejecimiento prematuro, insuficiencia de la médula ósea y deterioro de la función pulmonar, presentando una capacidad de regeneración muy baja en tejidos específicos. Esta es una evidencia clínica de cuán ampliamente necesario es el sistema de gestión de los telómeros en diversos tejidos del cuerpo humano.
Desde la perspectiva evolutiva, los telómeros y la telomerasa son una invención temprana de los eucariotas. Este sistema se volvió necesario desde el momento en que evolucionaron los cromosomas lineales; los protistas, las levaduras, las plantas y los animales utilizan secuencias repetitivas de telómeros y la enzima telomerasa de forma similar. El hecho de que esta arquitectura —que resuelve el problema fundamental de la pérdida de información mediante secuencias amortiguadoras y subrutinas de inicialización— haya permanecido fundamentalmente inalterada durante miles de millones de años, es un testimonio elocuente de la robustez de este diseño.
También debe registrarse el simbolismo del podio compartido por dos mujeres. La historia de colaboración entre la profesora Blackburn y la estudiante de doctorado Greider se cita a menudo como uno de los modelos ideales para el avance de las mujeres en la ciencia, la relación de tutoría colaborativa y la transmisión intergeneracional del conocimiento. El hecho de que el noveno Premio Nobel de Fisiología o Medicina del nuevo siglo comenzara con esta historia de determinación fue también un momento para celebrar los cambios culturales en la comunidad científica del siglo XXI.
Una sola secuencia repetitiva en el extremo del cromosoma se ha convertido en una ventana para comprender el envejecimiento y la juventud celular, el cáncer y la regeneración, así como los cálculos silenciosos que ocurren diariamente en diversos tejidos de nuestro cuerpo. Las células no son infinitas; ahora sabemos dónde reside el reloj de su finitud.
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