Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1950 — Hench, Kendall, Reichstein y la Cortisona
Al leer este artículo
Comprenderá cómo una hormona desconocida (Compuesto E) aislada de la corteza suprarrenal por Kendall de la Clínica Mayo obtuvo el nombre de cortisona gracias a los experimentos clínicos decisivos de Hench, y cómo este descubrimiento inició la era de los esteroides que utilizamos ampliamente hoy en día —desde el asma y las enfermedades autoinmunes hasta el manejo postrasplante y el COVID-19—, así como sus efectos asombrosos y los principios de uso cauteloso.
Una historia distinta al sentido común — Las dos caras de una herramienta poderosa
Usamos el término "esteroide" en dos extremos. En algunos contextos, como una "droga milagrosa"; en otros, como una "droga con efectos secundarios temibles". Ambas expresiones son parcialmente correctas, y al integrarlas, la realidad se vuelve precisa. Un esteroide es una herramienta que manipula forzosamente el acelerador del sistema de regulación natural del cuerpo, y esa manipulación produce una recuperación decisiva en ciertas situaciones, pero efectos secundarios graves en otras.
El momento en que la humanidad confirmó por primera vez con claridad la identidad exacta y el poder clínico de esta herramienta fueron los experimentos de la Clínica Mayo entre 1948 y 1949, y estos experimentos fueron reconocidos con el Premio Nobel en 1950. El hecho de que tres personas recibieran el premio juntas tiene un gran significado. La esencia de este premio es una carrera de relevos de tres etapas: la separación química de Kendall, la determinación de la estructura química de Reichstein y la demostración clínica de Hench. Cinco años después del trío de la penicilina (1945), fue el momento en que otra carrera de relevos entre laboratorio y clínica fue reconocida de la misma forma.
Resumiendo esta historia en lenguaje de CS (Ciencias de la Computación): el sistema inflamatorio de nuestro cuerpo es similar a una arquitectura de microservicios donde numerosos servicios envían solicitudes en paralelo. Cuando la infección, el daño tisular o las respuestas autoinmunes envían sus respectivas solicitudes, el cortisol, el limitador de tasa (rate limiter) de la naturaleza, regula la intensidad de dichas solicitudes. En la mayoría de los casos, este acelerador natural funciona bien, permitiendo que la inflamación ocurra solo lo necesario y se detenga en el momento preciso.
El problema surge cuando esta regulación natural falla. En las enfermedades autoinmunes, ocurre una avalancha de solicitudes (request flood) debido a solicitudes erróneas constantes. En este estado, la medida extrema que un administrador puede tomar es reforzar extremadamente el límite de tasa (rate limit), y eso es exactamente lo que hace la inyección de cortisona. La avalancha de solicitudes disminuye, pero surge el efecto secundario de que las solicitudes normales necesarias también se ven limitadas.
La totalidad de esta historia reside en el premio de 1950.
El panorama de la época — El año en que la Guerra Fría se convirtió en guerra caliente
1950 fue el año de la Guerra de Corea. En la madrugada del 25 de junio, las fuerzas norcoreanas cruzaron el paralelo 38 e iniciaron la invasión; la ONU decidió intervenir de inmediato y, al mes siguiente, las fuerzas de la ONU comenzaron a preparar el desembarco en Incheon. Fue el evento que transformó la Guerra Fría por primera vez en un conflicto armado a gran escala, y los tres años de guerra posteriores cambiaron decisivamente tanto la geografía de la península coreana como el carácter de la Guerra Fría mundial.
Ese mismo año, en Estados Unidos, comenzaron las audiencias anticomunistas del senador McCarthy. El "macartismo" sacudió la sociedad intelectual estadounidense durante los años siguientes, convirtiendo a diversos académicos y artistas en objeto de interrogatorios ideológicos. Era una época en la que la paranoia política de la Guerra Fría se infiltraba en los sistemas sociales internos de cada nación.
Bajo este trasfondo, la ceremonia de entrega de los Premios Nobel se llevó a cabo con normalidad en diciembre en Estocolmo. Los tres galardonados asistieron, y el descubrimiento de la cortisona fue destacado como uno de los acontecimientos médicos más importantes de los últimos años. En particular, el hecho de que la cortisona comenzara a utilizarse en el manejo clínico de los heridos de la Guerra de Corea otorgó una coherencia temporal a la entrega del premio. La cortisona se estaba consolidando como una nueva herramienta en situaciones de shock severo, reacciones alérgicas graves y recuperación tras daños tisulares extensos.
Al contrastarlo con la historia de Corea, ese año nuestra sociedad atravesaba una pérdida de vidas y una destrucción social de una magnitud inimaginable. Muchos de aquellos heridos se convirtieron posteriormente en sujetos de estudio clínico para nuevos fármacos, incluida la cortisona, tanto en hospitales de campaña estadounidenses como en hospitales nacionales. Este año demuestra cuán estrechamente puede entrelazarse la aplicación clínica de un descubrimiento con las turbulencias geográficas y políticas.
Kendall — de la tiroides a la corteza suprarrenal
Edward Calvin Kendall era un bioquímico que ya gozaba de una posición consolidada en el ámbito académico. En 1914, fue el primero en el mundo en aislar la hormona tiroidea tiroxina en forma cristalina, y solo con este descubrimiento ya había establecido su reputación.
Lo que despertó su interés en la década de 1930 fue la corteza suprarrenal. Era bien sabido desde hacía tiempo que los perros sometidos a una suprarrenalectomía morían en cuestión de horas. Es decir, la corteza suprarrenal secretaba alguna sustancia esencial para la vida, pero su identidad era desconocida. El equipo de Kendall intentó realizar una separación química a partir de la corteza suprarrenal de vaca.
Su enfoque consistió en un procesamiento masivo. A partir de pequeñas cantidades de cristales puros obtenidos tras procesar 1 tonelada de corteza suprarrenal de vaca, aisló 6 compuestos esteroides diferentes, denominándolos de la A a la F. Aún no estaba claro cuál de ellos era el responsable de las funciones esenciales de la corteza suprarrenal. Los compuestos A, B, E y F quedaron como candidatos, y en particular, el compuesto E fue el más potente para revertir los síntomas de deficiencia de la corteza suprarrenal en animales de experimentación.
Sin embargo, existía un problema: era imposible obtener grandes cantidades de Compound E. La cantidad que se obtenía de la corteza suprarrenal bovina era extremadamente pequeña, y se necesitaba una cantidad mucho mayor para los ensayos clínicos. En este momento, el equipo de Kendall se enfrentaba exactamente al mismo problema que había tenido el equipo de la penicilina a principios de la década de 1940: habían logrado el descubrimiento, pero no podían escalar la producción.
Reichstein: la química completada en Suiza
Tadeus Reichstein fue un químico suizo de origen polaco. Su trayectoria ya incluía un logro notable: había desarrollado el método de síntesis industrial de la vitamina C. En la actualidad, la mayoría de las vitaminas C comerciales se producen mediante derivados de su ruta de síntesis (proceso Reichstein).
El equipo de Reichstein llevó a cabo investigaciones sobre los esteroides de la corteza suprarrenal de forma independiente a Kendall. Su contribución decisiva fue la determinación precisa de las estructuras químicas de varios esteroides de la corteza suprarrenal y el desarrollo de rutas de síntesis parcial. Establecieron una ruta para sintetizar parcialmente el Compound E a partir de otros esteroides obtenidos de fuentes naturales (por ejemplo, el ácido desoxicólico obtenido de la bilis bovina) mediante una serie de reacciones químicas.
¿Por qué fue decisiva esta síntesis parcial? Porque abrió el camino para producir cortisona mediante métodos químicos, sin depender del procesamiento a gran escala de materias primas naturales. Posteriormente, la empresa Merck amplió industrialmente la ruta de Reichstein para producir cantidades de cortisona adecuadas para su uso clínico. Merck desempeñó en el caso de la cortisona el mismo papel que Peoria tuvo con la penicilina.
Hench: el momento clínico decisivo
Philip Showalter Hench era un reumatólogo de la Clínica Mayo, al igual que Kendall. Ambos trabajaron juntos en el mismo hospital durante más de 20 años, pero durante esos 20 años, Hench mantuvo la firme convicción de que las hormonas de la corteza suprarrenal de Kendall serían beneficiosas para sus pacientes.
Hench había observado dos hechos clínicos durante mucho tiempo. En primer lugar, los síntomas de los pacientes con artritis reumatoide mejoraban sorprendentemente durante el embarazo. En segundo lugar, sus síntomas también mejoraban cuando padecían ictericia. Ambos estados implican cambios significativos en los niveles de hormonas esteroideas del organismo. Basándose en estas observaciones, Hench mantuvo durante mucho tiempo la hipótesis de que las hormonas de la corteza suprarrenal poseían algo capaz de inhibir la artritis reumatoide.
En septiembre de 1948, tomó una decisión decisiva. Solicitó a Kendall el pequeño resto de Compound E que aún quedaba e lo inyectó por vía intramuscular, de forma experimental, a una paciente de 29 años con artritis reumatoide. Esta paciente llevaba cuatro años sin poder caminar debido a la enfermedad y tenía las manos tan deformadas que no podía ni siquiera vestirse.
Las observaciones de los días siguientes constituyen una escena dramática que quedó grabada en la historia de la medicina. Horas después de la primera inyección, el paciente informó una reducción del dolor; al cabo de dos días podía caminar y, unos días más tarde, bailaba en su habitación. Hench registró detalladamente esta recuperación y la documentó con fotografías y vídeos. Cada vez que este vídeo se proyectaba en congresos, el público guardaba silencio — era el primer momento en que se veía con sus propios ojos cómo una situación clínica desesperada de larga data podía revertirse con una sola inyección.
Hubo un desenlace triste. El efecto del Compuesto E fue asombroso, pero mantener la administración requería un suministro masivo y continuo. En aquel momento, las existencias solo permitían tratar a unos pocos pacientes durante unos meses. Los casos iniciales, incluido el primer paciente, volvieron gradualmente a su estado original al suspenderse el fármaco. Esta situación fue la que hizo decisivas la ruta de semisíntesis de Reichstein y la industrialización de Merck. Entre 1949 y 1950 se estableció el suministro a gran escala, tras lo cual el uso clínico se expandió exponencialmente.
El marco CS de la cortisona: el regulador interno
Ahora, definamos con el lenguaje de CS qué hace la cortisona en el cuerpo.
Diversas células del cuerpo emiten señales que transmiten su estado. Las células infectadas liberan citocinas, los tejidos dañados liberan prostaglandinas y las células inmunitarias activadas liberan quimiocinas para reclutar a otras células. Estas señales constituyen una solicitud de respuesta inflamatoria. Cada solicitud por sí sola es necesaria, pero cuando todas ocurren simultáneamente con gran intensidad, se produce un estado de tormenta inflamatoria.
El cortisol (cortisol, la hormona natural de la corteza suprarrenal humana) es la respuesta natural del cuerpo a esta tormenta. El cortisol regula la transcripción génica en múltiples células diana para inhibir la generación de señales proinflamatorias. Se reduce la expresión de genes de citocinas, se ralentiza la migración de las células inmunitarias activas y se inhibe la vía de síntesis de prostaglandinas. Es como aplicar un rate limit masivo a todos los servicios relacionados con la inflamación.
La cortisona (cortisone) es una forma ligeramente modificada de este cortisol natural. Se convierte en el cuerpo en su forma activa (hidrocortisona) y produce el mismo efecto. Sin embargo, puede aplicar un rate limit con una intensidad que supera con creces el ritmo del cortisol natural. Esta fue la fuente decisiva de su poder clínico.
Las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, son, en el lenguaje de CS, un estado en el que llegan solicitudes erróneas de forma continua. El sistema inmunitario del cuerpo confunde los tejidos articulares propios con invasores y envía continuamente solicitudes de ataque. Al inyectar cortisona en esta tormenta, el rate limit se refuerza enormemente, la tormenta se calma y los síntomas articulares se alivian. Que el primer paciente de Hench pudiera caminar fue la expresión dramática de este mecanismo.
Los efectos secundarios se predicen de forma natural en este marco. Si el límite de velocidad (rate limit) se aplica indiscriminadamente a todas las solicitudes, también se limitarán las solicitudes necesarias. La defensa normal contra infecciones (solicitudes necesarias) también se suprime, lo que aumentar el riesgo de infección. La formación y el mantenimiento óseo (solicitudes necesarias) también se inhiben, provocando osteoporosis. El funcionamiento normal del sistema de regulación de la glucosa también se ve alterado, lo que desencadena diabetes. Todos estos efectos secundarios ocurren porque la cortisona no es una herramienta que inhibe con precisión solo ciertos servicios, sino un limitador (throttle) de amplio espectro.
Esta comprensión dio lugar al principio clínico de hoy: "La dosis mínima necesaria, durante el periodo más corto posible". Y, siempre que sea posible, mediante uso local (cremas tópicas, inhalación, inyección intraarticular) para minimizar la exposición sistémica. La razón por la que recordamos repetidamente este principio cada vez que utilizamos esteroides hoy en día proviene de la experiencia acumulada con los efectos secundarios desde 1950.
Los descendientes de la cortisona de hoy — Caja de herramientas de limitación extendida
El descubrimiento de la cortisona abrió paso a una expansión explosiva de la familia de fármacos esteroides durante el medio siglo siguiente.
Los esteroides inhalados (budesonida, fluticasona, etc.) se convirtieron en el estándar para el manejo del asma. Controlan la inflamación de las vías respiratorias minimizando los efectos secundarios sistémicos mediante el uso local. Los esteroides en crema tópica se convirtieron en el eje del tratamiento de la dermatitis atópica y la psoriasis. Los esteroides por inyección intraarticular se dirigen a la inflamación articular localizada. Los esteroides de dosis alta por vía intravenosa se utilizan para el manejo de emergencias como la exacerbación aguda de la esclerosis múltiple, la neuritis óptica y la anafilaxia.
Los esteroides son uno de los elementos esenciales de la inmunosupresión postrasplante. La mayoría de los pacientes trasplantados de corazón, hígado o riñón toman dosis bajas de esteroides a largo plazo. Su función es prevenir el rechazo del injerto (una avalancada de solicitudes incorrectas).
Y llegó el momento decisivo durante la pandemia de COVID-19. En junio de 2020, el ensayo clínico RECOVERY publicó resultados que demostraban que la dexametasona —un potente esteroide sintético— reducía drásticamente la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave. Se consolidó el entendimiento de que una parte significativa de la gravedad del COVID-19 no se debía al virus en sí, sino a la respuesta inflamatoria excesiva del cuerpo (tormenta de citocinas), y se reafirmó que los esteroides son herramientas para controlar esta avalancha. El descendiente exacto de la observación de Hench en 1948 fue utilizado nuevamente en las camas de ventilación mecánica en 2020.
Detrás de esta expansión se encuentra la sombra del abuso de esteroides. Se ha señalado durante mucho tiempo el uso indebido de prescripciones de esteroides en otorrinolaringología, ortopedia y dermatología, y el problema es especialmente grave en los países en desarrollo donde se venden sin receta. Una herramienta potente requiere una gestión potente.
Por qué es importante
Podemos resumir en tres capas la intuición que nos dejó lo ocurrido en 1950:
Científicamente, este descubrimiento estableció que es posible comprender el sistema de regulación natural del cuerpo y manipular su acelerador. En las décadas siguientes, numerosos avances en endocrinología e inmunología se construyeron sobre este marco. La pregunta de por qué nuestro cuerpo funciona tan bien se expande hacia la pregunta sobre el sofisticado equilibrio de los diversos limitadores de velocidad internos.
Clínicamente, este descubrimiento proporcionó herramientas poderosas para diversas situaciones clínicas, tales como enfermedades autoinmunes, alergias, el manejo postrasplante y las crisis inflamatorias agudas. Hoy en día, muchas áreas de la práctica hospitalaria no podrían funcionar sin estas herramientas. Sin embargo, su uso debe realizarse siempre con plena conciencia de la amplitud de los límites de velocidad.
Filosóficamente, esta historia es un ejemplo claro del antiguo principio de que una herramienta poderosa requiere una gran moderación. El acelerador de la naturaleza está finamente equilibrado; manipularlo artificialmente altera ese equilibrio. La cautela con la que debemos usar esta herramienta reside silenciosamente en el reverso del momento dramático en que el paciente de Hench pudo volver a bailar tras cuatro años.
La narrativa del relevo también atraviesa este capítulo: la separación química de Kendall, la determinación de la estructura por Reichstein y la validación clínica de Hench. Aunque estas tres personas contribuyeron desde diferentes continentes y en momentos distintos, su combinación se convirtió en una sola herramienta. La similitud entre el flujo de la penicilina y el de la cortisona no es casualidad: es la expresión continua del hecho fundamental de que la medicina de la segunda mitad del siglo XX adoptó una estructura operativa basada en un relevo de tres partes: laboratorio, química y clínica.
El hecho de que el Comité Nobel otorgara este premio en el año en que comenzó la Guerra de Corea podría haber sido una necesidad histórica. Un premio que reconoció que, en una época donde la guerra provocaba crisis inflamatorias agudas masivas, una herramienta para controlar dicho exceso acababa de llegar a manos de la humanidad. Fue el reconocimiento de un momento en que una época oscura y una herramienta luminosa coincidieron.
Resumen de 1950: Hench, Kendall y Reichstein: Un premio creado conjuntamente por la separación de los esteroides de la corteza suprarrenal por Kendall, la determinación de la estructura por Reichstein y la validación clínica en la artritis reumatoide por Hench. Es el descubrimiento decisivo que inauguró la era de los esteroides y constituye la raíz del principio de uso: "la dosis mínima necesaria, durante el período más corto posible".
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