Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2014 — O’Keefe y la pareja Moser descubren el GPS del cerebro
Lo que aprenderá con este artículo
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2014 fue otorgado a tres científicos por descubrir el sistema de coordenadas espaciales en nuestro cerebro. El neurocientífico estadounidense-británico John O’Keefe descubrió en 1971 las células de lugar (place cells), neuronas del hipocampo que se activan solo cuando un animal se encuentra en una posición específica. Más de tres décadas después, la pareja de neurocientíficos noruegos May-Britt Moser y Edvard Moser, tras haber sido estudiantes de O’Keefe, descubrieron en 2005 las células de rejilla (grid cells) en la corteza entorrinal, las cuales se activan formando un patrón de rejilla triangular. Estos dos tipos de neuronas conforman juntos el sistema GPS del cerebro. Las células de lugar codifican las coordenadas de puntos de referencia específicos, mientras que las células de rejilla codifican la cuadrícula de coordenadas de todo el espacio. Esta arquitectura es fundamental para comprender la patología inicial del Alzheimer, la capacidad de navegación y la base espacial de la memoria, siendo uno de los grandes logros de la neurociencia cognitiva del siglo XXI.
Una historia que desafía la intuición — El cerebro codifica el espacio mediante patrones de disparo neuronal
La idea convencional de que "la percepción espacial es una síntesis de sentidos como la visión y el tacto" solo capta parte de la imagen. La razón por la que, incluso en una ciudad desconocida, podemos trazar un mapa mental tras cierto tiempo y orientarnos con los ojos cerrados dentro de una habitación, es que el cerebro integra la información sensorial para crear una representación interna de las coordenadas espaciales. Los tres galardonados revelaron dónde se encuentran estas coordenadas, cómo se generan y qué neuronas las sustentan.
Las células de lugar (place cells) son neuronas del hipocampo; cada una tiene una posición preferida específica. Solo se activan cuando el animal pasa por esa ubicación concreta. Por ejemplo, una neurona podría dispararse únicamente en la esquina noroeste de una habitación, mientras que otra lo haría solo en el centro sureste. Hay numerosas neuronas de este tipo en el hipocampo, y cada una tiene su propia "posición preferida" dentro del entorno. Al leer los patrones de disparo de estas neuronas, se puede determinar dónde se encuentra el animal.
Las células de rejilla (grid cells) presentan una arquitectura aún más sorprendente. Cada célula de rejilla en la corteza entorrinal no tiene una sola posición preferida, sino varias. Además, estas posiciones están dispuestas en un patrón de rejilla hexagonal (hexagonal grid) perfectamente regular dentro de la habitación. Cada célula de rejilla posee su propia orientación y espaciado de rejilla, y múltiples células de rejilla cooperan para crear un sistema de coordenadas que cubre completamente todo el espacio.
Al trasladarlo al marco de CS, esto es una combinación de una caché de puntos de referencia memorizada y un sistema de coordenadas de cuadrícula. Las neuronas de lugar son una caché de puntos de referencia que se activan al alcanzar coordenadas específicas. Las neuronas de rejilla son los vectores base de un sistema de coordenadas que particiona todo el espacio en una cuadrícula triangular. Ambos sistemas trabajan en conjunto para permitir la autolocalización y la planificación de rutas. Esta es la contraparte natural de los algoritmos de SLAM (Localización y Mapeo Simultáneos) en robótica y, quizás, una arquitectura inventada por la evolución mucho antes.
El panorama de la época: el año del dolor nacional por el Sewol
En 2014, Corea dejó una cicatriz indeleble con el desastre del ferry Sewol el 16 de abril. En el transbordador que se hundió frente a las costas de Jindo murieron 304 personas, la mayoría de ellas estudiantes de segundo año de la Escuela Secundaria Danwon de Ansan que se dirigían a un viaje escolar. El fracaso del rescate, los problemas en la respuesta gubernamental y cada etapa del proceso de esclarecimiento de los hechos tras el accidente se convirtieron en motivo de dolor nacional, y los lazos amarillos aparecieron en todos los rincones de la sociedad. Este incidente, más allá de ser una simple catástrofe, fue el catalizador para que la sociedad coreana cuestionara los fundamentos de la seguridad, la responsabilidad del Estado y los sistemas de respuesta ante desastres; sus secuelas conformaron el trasfondo político y social durante los años siguientes.
Al mismo tiempo, se celebraron los Juegos Asiáticos en Incheon del 19 de septiembre al 4 de octubre, y el éxito de este evento deportivo internacional confirmó que la sociedad seguía en movimiento incluso en medio del dolor por el Sewol. En noviembre, se reveló el escándalo de los documentos de Jung Yoon-hae tras la filtración de documentos internos de la Casa Azul, y en diciembre, el Tribunal Constitucional decidió la disolución del Partido Progresista Unificado. La agitación política continuó.
A nivel mundial, la anexión rusa de Crimea en marzo marcó el inicio de la crisis ucraniana, llevando las relaciones entre EE. UU. y Rusia a su peor punto desde la Guerra Fría. En verano, el rápido avance de ISIS (Estado Islámico) en Irak y Siria desencadenó una respuesta internacional. El brote de ébola en África Occidental comenzó en marzo, causando más de 10,000 muertes en Liberia, Sierra Leona y Guinea, llevando la crisis sanitaria internacional a una nueva fase.
En el mundo de Internet, el desafío del cubo de hielo (Ice Bucket Challenge) en verano creó una nueva forma de cultura de donaciones en las redes sociales. Esta campaña para aumentar la concienciación sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se expandió mundialmente, con la participación de celebridades, políticos y ciudadanos comunes, anticipando las formas de activismo social en la era de las redes sociales.
En el mundo de la tecnología, el lanzamiento de la serie iPhone 6 marcó el inicio de la era de los smartphones de gran formato, y el anuncio del Apple Watch anticipó la era de los dispositivos vestibles (wearables). En el campo de la inteligencia artificial, el crecimiento explosivo del aprendizaje profundo (deep learning) estaba en pleno desarrollo, y faltaban aproximadamente dos años para la aparición de AlphaGo (2016).
En la comunidad científica, este premio fue un hito por ser el segundo caso en que una pareja comparte el galardón. May-Britt y Edvard Moser se conocieron durante sus estudios de posgrado, se casaron y dirigieron conjuntamente su laboratorio. Los casos anteriores incluyen a los esposos Cori (Carl y Gerty Cori, Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1947) y a los esposos Curie (Marie y Pierre, Premio Nobel de Física en 1903). También es relevante que un descubrimiento de tal magnitud surgiera de una universidad regional en un país pequeño como Noruega.
Perfiles de los investigadores: un joven de las afueras de Nueva York y una pareja de Trondheim, Noruega
John O'Keefe (1939~ ) nació en Nueva York, Estados Unidos. Obtuvo su licenciatura en la Universidad de la Ciudad de Nueva York y su doctorado en psicología en la Universidad McGill, en Montreal. Más tarde, se estableció en el University College London (UCL), en el Reino Unido, donde pasó el resto de su vida. Su interés se centró en la función del hipocampo.
En aquel entonces, ya se sabía que el hipocampo era una región cerebral relacionada con la memoria. El caso del famoso paciente H.M. —quien, tras la extirpación de tejido del lóbula temporal, incluido el hipocampo, para tratar la epilepsia, perdió la capacidad de formar nuevos recuerdos— se publicó en 1957, lo que dejó clara la importancia del hipocampo. Sin embargo, no se sabía exactamente de qué manera participaba en la memoria.
O'Keefe desarrolló una técnica para registrar la actividad de neuronas individuales mediante microelectrodos en el hipocampo de ratones que se movían libremente. Con esta técnica, realizó un descubrimiento sorprendente: ciertas neuronas del hipocampo se activaban solo cuando el ratón se encontraba en una ubicación específica. Si el ratón estaba en esa ubicación, la neurona se activaba repetidamente; si estaba en otro lugar, permanecía inactiva. O'Keefe denominó a estas neuronas células de lugar (place cells) y publicó su hallazgo en 1971. Su libro de 1978, "The Hippocampus as a Cognitive Map", amplió estos hallazgos para establecer la teoría del mapa cognitivo, según la cual el hipocampo representa un mapa interno del espacio.
Esta teoría provocó inicialmente intensos debates. La comunidad psicológica tendía a considerar el hipocampo como un sistema general de aprendizaje y memoria, y le costaba aceptarlo como un sistema específico para un dominio particular (el espacial). Pasaron entre 20 y 30 años hasta que la teoría de O'Keefe se consolidó como el estándar, periodo durante el cual él continuó investigando discretamente en el UCL.
Edvard Moser (1962~ ) nació en Ålesund, Noruega. May-Britt Moser (1963~ ) nació en Førde, Noruega. Ambos estudiaron psicología en la Universidad de Oslo, donde se conocieron, y tras casarse, se especializaron conjuntamente en neurociencia. En 1994, ambos realizaron una estancia de investigación de varios meses en el laboratorio de O'Keefe en el UCL. Allí aprendieron directamente los experimentos de las células de lugar de O'Keefe antes de regresar a Noruega.
Establecieron su propio laboratorio de experimentación en el campus de Trondheim de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología (NTNU). Continuaron realizando investigaciones de nivel mundial desde una ciudad provincial noruega, lejos de las grandes universidades. Su planteamiento del problema era el siguiente: "¿De dónde proviene la información para las células de lugar? ¿Qué neuronas se encuentran en la vía ascendente?"
La principal fuente de entrada al hipocampo es la corteza entorrinal. La pareja Moser comenzó a registrar la actividad de las neuronas en esta región. Y en 2005, hicieron un descubrimiento sorprendente: muchas de las neuronas de la corteza entorrinal se activaban —no en una sola ubicación, sino en varias, y estas múltiples ubicaciones formaban un patrón de red triangular perfectamente regular. Había múltiples puntos de activación en una habitación dispuestos según un patrón de malla triangular. Llamaron a estas células células de cuadrícula (grid cells).
El impacto del descubrimiento se comprendió de inmediato. Las células de cuadrícula codificaban el propio sistema de coordenadas del espacio. Diferentes células de cuadrícula poseen diferentes orientaciones y espaciamientos de la red, y su combinación forma un sistema de coordenadas que particiona con precisión todo el espacio. Sobre este sistema de coordenadas se completó una arquitectura donde las células de lugar superponen la representación de puntos de referencia específicos.
En los años siguientes, la pareja Moser y otros laboratorios identificaron más neuronas relacionadas: células de dirección de la cabeza (head direction cells), que se activan al mirar en una dirección específica; células de borde (border cells), que se activan al acercarse a una pared o límite; y células de velocidad (speed cells), que codifican la velocidad de movimiento. Todas estas células, juntas, constituyen un sistema GPS completo dentro del cerebro.
Los tres galardonados fueron reconocidos 43 años después del descubrimiento de O'Keefe y 9 años después del descubrimiento de la pareja Moser, debido a que este trabajo es un ejemplo representativo de cómo la neurociencia cognitiva explica una función cognitiva específica del cerebro adulto mediante la actividad neuronal.
Logros clave — Arquitectura del GPS cerebral vista desde un marco computacional
Si representamos el sistema de coordenadas espaciales del cerebro como un pipeline, se vería así:
- Entrada sensorial (Sensory input): La información visual, táctil, vestibular y de propiocepción se integra en varias regiones cerebrales.
- Generación del sistema de coordenadas (capa de cuadrícula): Las células de cuadrícula de la corteza entorrinal integran esta información sensorial para crear un sistema de coordenadas de red triangular. Diferentes células de cuadrícula tienen diferentes orientaciones y tamaños de red, y su combinación particiona completamente el espacio.
- Codificación de puntos de referencia (capa de lugar): Las células de lugar del hipocampo reciben información de las células de cuadrícula y codifican ubicaciones específicas (por ejemplo, una esquina específica de una habitación) en sus propias coordenadas. Cada célula de lugar se especializa en un único punto de referencia.
- Autolocalización: Al combinar los patrones de las células de lugar y las células de rejilla actualmente activas, el cerebro puede conocer su propia posición en tiempo real.
- Planificación de rutas: Calcula la trayectoria en el sistema de coordenadas de la rejilla entre las células de lugar del destino y las células de lugar de la posición actual para planificar la ruta de movimiento.
- Memoria y reactivación: Durante el sueño, las células de lugar del hipocampo reactivan las rutas recorridas durante el día en un tiempo comprimido, reforzando la memoria.
La esencia de este sistema es una representación espacial jerárquica con sistema de coordenadas de vectores base. Las células de rejilla actúan como vectores base, y su combinación de activación puede representar cualquier coordenada. Las células de lugar funcionan como una caché de puntos de referencia sobre este sistema de coordenadas. La combinación de estas dos capas permite al cerebro lograr una percepción espacial mucho más sofisticada que el SLAM robótico.
Un dato sorprendente es que este sistema funciona incluso en la oscuridad. Aunque desaparezca la información visual, el cerebro sigue actualizando la actividad de las células de rejilla a partir de la información motora propia (propiocepción y sistema vestibular). Esta integración de trayectoria (path integration) es la función computacional central del sistema de células de rejilla, lo cual equivale a la navegación por estima (dead reckoning) en robótica.
También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. El sistema de coordenadas espaciales del cerebro no es puramente euclidiano. El espaciado de la rejilla de las células de rejilla posee una estructura jerárquica que aumenta de la parte posterior a la anterior, lo que constituye una estructura que representa el espacio con diferentes resoluciones según la escala. Además, el GPS del cerebro se recalibra según el entorno específico. Al entrar en una nueva habitación, los patrones de las células de rejilla se reorganizan (remapping), y esta flexibilidad es una característica que no posee el SLAM robótico.
Por qué es importante: Alzheimer, navegación y un nuevo estándar para comprender el cerebro
En primer lugar, la comprensión temprana de la patología del Alzheimer. La patología inicial del Alzheimer comienza en la corteza entorrinal, que es la región donde se encuentran las células de rejilla. El desorientamiento y la confusión en lugares familiares que aparecen en las etapas iniciales del Alzheimer reflejan el daño temprano del sistema de células de rejilla. Tras establecerse esta observación, se han desarrollado pruebas de percepción espacial en realidad virtual para el diagnóstico temprano del Alzheimer, las cuales tienen el potencial de detectar la patología de forma más precoz que las pruebas cognitivas tradicionales.
Segundo, se convirtió en el nuevo estándar para la comprensión de la función cognitiva cerebral a nivel celular. Aunque ya existían mapas que indicaban que áreas cerebrales específicas participaban en funciones determinadas, era poco común encontrar casos que mostraran con tal precisión cómo cada célula codifica qué información y de qué manera. Tras este hallazgo, se intensificaron las investigaciones para buscar códigos a nivel celular en otras funciones cognitivas —percepción temporal, cognición social, lenguaje— y, años después, se descubrieron las células temporales (time cells), que codificando el tiempo, y las células sociales, que codifican las relaciones sociales.
Tercero, la interacción con la inteligencia artificial. Diversos laboratorios de IA, incluyendo DeepMind de DeepMind, están utilizando la arquitectura de las células de rejilla como referencia para algoritmos de navegación en redes neuronales artificiales. DeepMind informó que, al entrenar una red neuronal en tareas de navegación espacial en 2018, surgieron representaciones similares a las de las células de rejilla de forma natural. Fue una observación sorprendente: el sistema de coordenadas descubierto por la evolución y las representaciones descubiertas por el aprendizaje profundo convergen.
Cuarto, la perspectiva evolutiva. Las células de rejilla se encuentran en ratones, murciélagos, monos y humanos. En los murciélagos, se descubrieron células de rejilla en un espacio 3D que van más allá del espacio 2D, lo que significa que el sistema de coordenadas espaciales es un componente cerebral evolutivamente muy antiguo. Este sistema probablemente fue necesario desde el momento en que nuestros ancestros mamíferos comenzaron a desplazarse por la tierra, y posteriormente se expandió para permitir la navegación 3D de las aves, la navegación por ecolocalización de los murciélagos y la creación de mapas por parte de los humanos, todo sobre esta misma base.
Quinto, el entrelazamiento entre la memoria y el espacio. El hipocampo era conocido originalmente como un área cerebral relacionada con la memoria, pero tras el descubrimiento de O'Keefe, se reveló que esta región también participa en la cognición espacial. Esto no es casualidad. La memoria episódica —el recuerdo de eventos específicos— está fuertemente entrelazada con el cuándo y el dónde ocurrieron. La perspectiva de que la codificación del "cuándo y dónde" se realiza sobre el sistema de coordenadas espaciales del hipocampo se ha convertido en un eje central de la investigación de la memoria en el siglo XXI. Esta es la razón por la cual, al recordar un evento específico, el contexto espacial de dicho evento surge junto con él.
Sexto, la fuerza de las universidades regionales de Noruega. La historia de cómo el laboratorio de los esposos Moser logró descubrimientos de nivel mundial es una implicación importante sobre la distribución geográfica de la ciencia. Este caso confirmó que, incluso sin ser una gran universidad o estar en una gran ciudad, si existe un planteamiento de problema claro y una investigación intensiva, se pueden alcanzar resultados de clase mundial. La NTNU en Trondheim se ha convertido, tras este descubrimiento, en un centro internacional de neurociencia y se cita como un caso de éxito de las políticas de apoyo a la ciencia básica en Noruega.
El cerebro ya contaba con un GPS. Esta frase resume la esencia de este premio. Somos una especie capaz de trazar mapas y encontrar rutas incluso en ciudades desconocidas, una habilidad que forma parte muy antigua de nuestra evolución. El decimocuarto Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este siglo reveló este antiguo componente cerebral y, sobre esta base, el diagnóstico temprano del Alzheimer, la teoría del mapa cognitivo y la investigación en navegación mediante inteligencia artificial continúan trazando sus propias trayectorias.
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