Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1982 — Vane, Samuelsson y Bergström: El enigma de un siglo sobre las prostaglandinas y la aspirina
Lo que aprenderá al leer este artículo
Comprenderá que la respuesta a por qué la aspirina elimina el dolor se descubrió en 1971. Han transcurrido 72 años desde que Bayer comercializara la aspirina en 1899 hasta que se revelara su mecanismo de acción. Recorremos la trayectoria de 25 años que va desde los cimientos de la investigación sobre prostaglandinas establecidos por Bergström, pasando por el descubrimiento de tromboxanos y leucotriens por Samuelsson, hasta la elucidación del mecanismo de acción de la aspirina y la prostaciclina por Vane. Examinamos cómo la colaboración entre maestro y discípulo en el Instituto Karolinska, y el camino de un farmacéutico que comenzó en un cobertizo de jardín construido por su padre como laboratorio experimental, se convirtió en la base de la prevención cardiovascular con aspirina a dosis bajas, los analgésicos AINE y los tratamientos para el asma.
Una historia distinta al sentido común — Las señales internas tienen transmisiones locales
Cuando pensamos en sustancias de señalización corporal, solemos pensar en hormonas. Sustancias secretadas por órganos específicos como la hipófisis o las glándulas suprarrenales que viajan por el torrente sanguíneo hacia todo el cuerpo y actúan en tejidos diana específicos. La insulina, la adrenalina, la tiroxina y el cortisol funcionan de esta manera.
Las prostaglandinas rompen este sentido común. Se sintetizan en casi todas las células y solo afectan a las células cercanas al lugar de secreción. No viajan lejos por la sangre, sino que actúan localmente. A estas sustancias se las denomina parahormonas o, según la terminología actual, señalización paracrina (paracrine signaling). Son potentes incluso a concentraciones muy bajas.
En el lenguaje de la informática, esta diferencia es comparable al contraste entre global broadcast vs. local event bus. Las hormonas envían señales a todos los tejidos a través de una cola de mensajes global (global message queue) que es la circulación sistémica. Las prostaglandinas son un mensajería pub-sub local transmitida solo a componentes adyacentes, similar al patrón sidecar en la arquitectura de microservicios. Ajustan el estado localmente sin alterar todo el sistema.
A medida que se reveló la importancia de estas señales locales, se completó el panorama de que una amplia regulación fisiológica, como la inflamación, el dolor, la fiebre, la coagulación sanguínea, la contracción uterina, la broncoconstricción y la protección gástrica, está en realidad controlada por señales locales de la familia de las prostaglandinas.
Por otro lado, hay un hecho aún más sorprendente: la aspirina. Este medicamento, que Bayer comenzó a vender en 1899, ha sido ingerido diariamente por la humanidad durante casi un siglo como analgésico y antipirético. Sin embargo, el mecanismo de acción por el cual este fármaco alivia el dolor y reduce la fiebre permaneció como un misterio hasta 1971. John Vane encontró la respuesta: la aspirina inhibe la síntesis de prostaglandinas. Bloquea la enzima que genera la propia señal de dolor. Se necesitó un siglo para descubrir por qué funcionaba un medicamento de cien años de antigüedad.
En lenguaje de CS, esto es un ejemplo de ingeniería inversa perfecta. Se utilizó durante 100 años conociendo solo el resultado pero sin el código fuente, hasta que finalmente se reveló el gráfico de llamadas a funciones internas. De hecho, hoy diseñamos con precisión analgésicos (AINE) dirigidos a la enzima sintetizadora de prostaglandinas, la ciclooxigenasa (COX-1/COX-2). Los inhibidores selectivos de COX-2, como el celecoxib, representan una refactorización posterior de esta ingeniería inversa.
El panorama de la época: la nueva Guerra Fría, conflictos locales y el inicio de la política de las 3S en Corea
1982 fue un año en el que las guerras subsidiarias entre grandes potencias estallaron localmente en diversas partes del mundo.
En la historia mundial, el 2 de abril, la junta militar argentina invadió las Islas Malvinas, lo que llevó al Reino Unido, bajo el mando de Margaret Thatcher, a enviar una fuerza de tarea al Atlántico Sur. Tras una guerra breve e intensa de 74 días, Gran Bretaña venció el 14 de junio, lo que sirvió como catalizador para el resurgimiento político del gobierno de Thatcher y el colapso de la junta militar argentina. En junio, Israel invadió el Líbano para iniciar operaciones destinadas a desplazar a las fuerzas de la OLP, llevando al conflicto de Oriente Medio a una nueva fase. El 2 de diciembre, en la Universidad de Utah, se realizó el primer trasplante de un corazón artificial (Jarvik-7); el paciente, Barney Clark, sobrevivió 112 días, marcando el inicio de la era de los órganos artificiales.
En el panorama cultural, el 30 de noviembre se lanzó Thriller de Michael Jackson, inaugurando la era del videoclip y reconfigurando la estructura misma de la industria del pop. El 12 de agosto, Sony lanzó en Japón su primer reproductor de CD, el CDP-101, iniciando la transición digital de los soportes de audio.
En la historia de Corea, el 5 de enero se levantó el toque de queda nocturno, un evento simbólico que puso fin a la restricción que había persistido durante 37 años desde el gobierno militar estadounidense en 1945. El 18 de marzo ocurrió el incendio del Centro Cultural Estadounidense en Busan, un movimiento estudiantil que exigía la responsabilidad de EE. UU. por la masacre de Gwangju. El 27 de marzo se inauguró la Liga Profesional de Béisbol, comenzando con un sistema de seis equipos, marcando el año fundacional del béisbol profesional coreano. En mayo, el caso de fraude de pagarés de Lee Cheol-hee y Jang Young-ja estalló, poniendo en duda la integridad moral del régimen. Fue el año en que la política de las 3S (Sports, Sex, Screen) de la nueva junta militar se intensificó, un periodo en el que se buscaba dispersar la atención de la población hacia la cultura, el consumo y el deporte para mitigar la presión política.
En este año de grandes cambios, el Comité Nobel reconoció a quienes resolvieron el misterio de un siglo de la aspirina. En un año en que la política internacional se fragmentaba en conflictos locales, fue simbólico que se reconocieran las sustancias de señalización local del organismo.
Sune Bergström — El padre de las prostaglandinas
Sune K. Bergström (1916–2004) fue un bioquímico sueco. Obtuvo su doctorado en el Instituto Karolinska en 1944 y ejerció como jefe de la Facultad de Medicina del Instituto Karolinska entre 1963 y 1966. Su trayectoria académica comenzó en la investigación bioquímica pura, pero sus intereses se expandieron hacia la salud pública mundial en su etapa madura.
Las raíces de la investigación sobre las prostaglandinas se remontan al premio Nobel de 1970, otorgado a Ulf von Euler. Euler descubrió que una sustancia extraída del semen humano contraía el músculo liso en un tubo de ensayo y reducía drásticamente la presión arterial en animales de experimentación. Debido a que esta sustancia fue extraída por primera vez de la próstata (prostate), se le denominó prostaglandina. El propio nombre es un fósil que preserva el punto de partida del descubrimiento.
Bergström profundizó en la naturaleza de esta sustancia. En 1957, junto con su alumno Samuelsson, aisló y purificó las prostaglandinas PGE1 y PGF1α, que inducen la contracción del músculo liso, y determinó la estructura química de estas sustancias. Y, de manera decisiva, demostró que las prostaglandinas son derivados de ácidos grasos insaturados, específicamente del ácido araquidónico (arachidonic acid). Dado que el ácido araquidónico está presente en la mayoría de las membranas celulares, aquí reside la respuesta a por qué las prostaglandinas pueden sintetizarse en casi todas las células.
Gracias a este logro, Bergström recibió el apodo de "el padre de las prostaglandinas". En su etapa madura, trasladó el foco de sus intereses hacia la salud pública mundial. El papel crucial de las prostaglandinas en la regulación de la natalidad, relacionado con la contracción uterina, y las políticas de planificación familiar en los países en desarrollo, dirigieron su interés hacia las enfermedades tropicales y los problemas nutricionales. Ejerció como presidente del Comité Asesor de Investigación Médica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) entre 1977 y 1982.
En aquella época, la comunidad médica afirmaba que probablemente no existía otro científico que hubiera transitado desde las ciencias básicas hasta el ámbito de la salud pública a escala mundial, y los elogios señalaban que, incluso sin sus logros en la investigación de las prostaglandinas, sus contribuciones a los problemas de salud en los países en desarrollo eran merecedoras de un premio Nobel. Es una trayectoria poco común que atraviesa tanto el ámbito académico como el de la salud pública.
Bengt Samuelsson — 25 años con su maestro, el descubrimiento de los tromboxanos y los leucotrienos
Bengt I. Samuelsson (1934–) es un bioquímico sueco. Obtuvo el doctorado en medicina en el Instituto Karolinska en 1961 y trabajó como investigador en dicho instituto desde ese año hasta 1996. Durante ese período, fue profesor en la Universidad Real de Medicina Veterinaria entre 1966 y 1972, y desde 1972 ocupó los cargos de profesor y director en el Instituto Karolinska. En su etapa posterior, también participó activamente durante mucho tiempo en el consejo directivo de la Fundación Nobel.
La trayectoria académica de Samuelsson comienza como estudiante de posgrado de Bergström. En 1957, a los veintitrés años, participó junto a su mentor en el experimento de aislamiento puro de las prostaglandinas PGE1 y PGF1α. Durante los siguientes 25 años, amplió conjuntamente con su mentor el conocimiento sobre el mundo de las sustancias de la familia de las prostaglandinas.
Los logros destacados de Samuelsson son dos:
Primero, la elucidación de la vía metabólica del ácido araquidónico y las prostaglandinas. Completó el mapa metabólico global que explica cómo se sintetizan las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico en la membrana celular y cómo se degradan. Esto sirvió como guía para el posterior desarrollo de analgésicos y antiinflamatorios.
Segundo, el descubrimiento del tromboxano y los leucotrienos. Estas dos sustancias pertenecen a la familia de las prostaglandinas, pero poseen una actividad biológica potente y diferenciada.
El tromboxano desempeña un papel clave en el proceso de coagulación sanguínea. Se libera cuando las plaquetas se activan, provocando la agregación de otras plaquetas y promoviendo la coagulación. La inhibición de esta sustancia es la base del efecto preventivo cardiovascular de la aspirina a dosis bajas.
Los leucotrienos se generan en los pulmones y los leucocitos. En los pulmones, contraen el músculo liso y estrechan las vías respiratorias. En la sangre, modifican la permeabilidad vascular de las proteínas e inducen reacciones alérgicas e inflamatorias. Los síntomas característicos del asma —sibilancias, tos, dolor torácico y dificultad para respirar— son consecuencia de la acción de estas sustancias. El amplio uso actual de los antagonistas de los receptores de leucotrienos, como el montelukast (Singulair), como tratamiento para el asma tiene su origen en este descubrimiento.
John Vane: Desde el laboratorio en el cobertizo del jardín que su padre le construyó hasta resolver el misterio de 100 años de la aspirina
John R. Vane (1927–2004) fue un farmacólogo británico. Obtuvo el doctorado por la Universidad de Oxford en 1953, ejerció como profesor en el Royal College of Surgeons of England entre 1955 y 1973, fue presidente del Wellcome Trust entre 1973 y 1985, y ocupó la cátedra en la Queen Mary University of London entre 1986 y 2004.
La historia de cómo Vane se convirtió en farmacéutico es excepcionalmente impresionante. El detonante fue recibir un kit de experimentos químicos como regalo en la Navidad de sus 12 años. Al principio, utilizaba la cocina como laboratorio, pero una explosión durante un experimento le impidió seguir haciéndolo allí. Sin embargo, su padre construyó un laboratorio en un pequeño cobertizo del jardín para el niño decepcionado. Ese cobertizo, equipado con herramientas experimentales como sillas, gas y agua, se convirtió en su primer laboratorio. En este cobertizo del jardín, sus experimentos químicos se expandieron rápidamente hacia diversas áreas. El interés constante y la cooperación activa de su padre fueron lo que guio al niño por el camino de convertirse en un excelente farmacéutico.
Los tres grandes logros de Vane son los siguientes:
1967 — Ideación del bioensayo (bioassay) para la detección de ácido araquidónico. Estableció un método para detectar sustancias de la serie del ácido araquidónico, que son inestables y poseen actividad biológica, en el laboratorio. Este método se convirtió posteriormente en la herramienta estándar para la investigación de sustancias de la serie de las prostaglandinas.
1971 — Clarificación del mecanismo de acción de la aspirina. Reveló el hecho de que la aspirina inhibe la producción de prostaglandinas específicas. Este descubrimiento es el de mayor impacto de todo este premio. Es el momento en que finalmente se esclareció el principio de funcionamiento de un fármaco que la humanidad ha ingerido a diario durante casi 100 años. La aspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas mediante la acetilación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX). Es, en esencia, cerrar la fábrica que produce las propias señales de dolor, fiebre e inflamación.
1976 — Descubrimiento de la prostaciclina (prostacyclin). Esta nueva sustancia de la serie de las prostaglandinas tiene un efecto opuesto al del tromboxano. Dilata los vasos sanguíneos e inhibe la coagulación sanguínea. Vane demostró experimentalmente que, mientras el tromboxano promueve la coagulación, la prostaciclina la inhibe, completando el panorama de que el equilibrio entre estas dos sustancias determina la salud cardiovascular.
El significado clínico de este descubrimiento es dramático. El principio por el cual la aspirina en dosis bajas previene enfermedades cardiovasculares — la aspirina inhibe irreversiblemente la COX-1 de las plaquetas, suprimiendo la producción de tromboxano. Por otro lado, la COX de las células endoteliales vasculares es capaz de resíntesis, permitiendo que la producción de prostaciclina continúe. Como resultado, el equilibrio entre la promoción y la inhibición de la coagulación se inclina hacia la inhibición, manifestando el efecto preventivo contra el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.
Resumen con marco de CS — Intercepción de middleware e ingeniería inversa
Reconstruyendo los descubrimientos de estas tres personas con el lenguaje de la CS (Ciencias de la Computación), obtenemos lo siguiente:
Arquitectura del sistema: La célula almacena la materia prima llamada ácido araquidónico en la membrana celular y, cuando es necesario, llama a las enzimas COX (ciclooxigenasa) o LOX (lipoxigenasa) para producir prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Esto es similar a una estructura de patrón de fábrica (factory pattern) que genera y entrega varios tipos de objetos de señal según sea necesario.
Intercepción de middleware: La aspirina bloquea irreversiblemente la enzima COX. Es como reemplazar la función de fábrica mediante un "monkey patch". Como resultado, todas las señales relacionadas con las prostaglandinas que le siguen se interrumpen. El dolor, la fiebre y la inflamación desaparecen al bloquear la fuente de la señal.
Caso de refactorización — Inhibidores selectivos de COX-2: Investigaciones posteriores revelaron que COX-1 y COX-2 tienen funciones distintas. COX-1 mantiene la homeostasis, como la protección de la mucosa gástrica, mientras que COX-2 está principalmente involucrada en la respuesta inflamatoria. La aspirina bloquea ambas, lo que provoca efectos secundarios como úlceras gástricas. Los inhibidores selectivos de COX-2, como el celecoxib, son una refactorización precisa que solo bloquea la "API v2". Sin embargo, se descubrió que esta refactorización tampoco es perfecta, ya que se revelaron riesgos cardiovasculares como efecto secundario.
Culminación de la ingeniería inversa: La aspirina fue creada en 1897 por Felix Hoffmann de Bayer, quien añadió un grupo acetilo al ácido salicílico, y se comercializó a partir de 1899. Setenta y dos años después, en 1971, cuando solo se podían observar los resultados sin tener el código fuente, Vane descubrió el mecanismo. Tras medio siglo, hemos podido diseñar inhibidores precisos que se dirigen específicamente a isoformas de COX. Observación → Mecanismo → Diseño preciso: el ciclo completo.
Esta analogía no es perfecta. El sistema de señalización lipídica celular posee mecanismos de retroalimentación mucho más complejos que el software, y aunque se bloquee una enzima, puede ocurrir un desvío parcial hacia otras vías metabólicas. Sin embargo, la estructura materia prima-enzima-señal-receptor se asemeja sorprendentemente a una arquitectura de pipeline.
Impacto académico — El inicio de la investigación sobre la señalización paracrina y los mediadores lipídicos
Los descubrimientos de estas tres personas fueron un hito decisivo que estableció el concepto de molécula de señalización paracrina. Hasta entonces, las moléculas de señalización se centraban en dos ejes: hormonas (sistema endocrino) y neurotransmisores (sinapsis nerviosa). A través de este hallazgo, se estableció un tercer eje: los mediadores lipídicos.
Las investigaciones posteriores en esta línea se expandieron explosivamente. Un ejemplo destacado es el premio Nobel otorgado en 1998 a Robert Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad por reconocer el óxido nítrico (NO) como una molécula de señalización paracrina. La investigación sobre la transmisión de señales del sistema nervioso de Arvid Carlsson, Paul Greengard y Eric Kandel en 2000 también interactúa con esta línea genealógica. Hoy en día, las investigaciones sobre el sistema endocannabinoide, la señalización de esfingosina-1-fosfato (S1P) y el panorama completo de los eicosanoides son todas extensiones de este descubrimiento.
En farmacología clínica, tras este premio, se produjo un auge explosivo en el desarrollo de los AINE (antiinflamatorios no esteroideos). El ibuprofeno (desarrollado en 1961, prescrito en 1969), el naproxeno (1976), el celecoxib (selectivo para COX-2 en 1998) y el rofecoxib (aprobado en 1999 y retirado en 2004 por efectos adversos cardiovasculares) son fármacos diseñados con precisión sobre el mismo objetivo: la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La prevención cardiovascular con aspirina a dosis bajas se estableció a gran escala en 1988 mediante el Estudio de Salud de los Médicos (Physicians' Health Study) y se convirtió, durante los siguientes 30 años, en el estándar para la prevención primaria del infarto de miocardio.
En obstetricia y ginecología, las prostaglandinas son el estándar farmacológico para la interrupción del embarazo y la inducción del parto, gracias a su efecto de ablandar el cuello uterino y provocar contracciones. Por el contrario, el efecto inhibitorio de los AINE sobre la contracción uterina los convierte en analgésicos eficaces para mujeres con dismenorrea severa, ya que las investigaciones posteriores a esta línea demostraron que el dolor menstrual se debe a la producción excesiva de prostaglandinas en el útero.
En neumología, los antagonistas de los receptores de leucotrienos (montelukast, zafirlukast) constituyen uno de los pilares del tratamiento del asma, siendo el estándar especialmente en el manejo del asma pediátrica y del asma inducida por aspirina.
La continuidad en Corea y la actualidad
En Corea, las repercusiones de esta línea de investigación se observaron de inmediato. Desde finales de la década de 1980, los departamentos de farmacología de las facultades de medicina de la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei y la Universidad Católica realizaron investigaciones activas sobre prostaglandinas y AINE. El hecho de que gran parte de la población adulta coreana tome hoy aspirina a dosis bajas para la prevención cardiovascular es el resultado de la consolidación clínica de esta trayectoria.
El legado último de este Nobel es que se pueda comprar aspirina o ibuprofeno por 500 wones en cualquier tienda de conveniencia en Corea. Un fármaco que durante 100 años se ingirió sin saber por qué funcionaba, ahora se toma conociendo exactamente su diana.
Por qué es importante
Lo que estos tres científicos legaron fue la confirmación de que "las señales del cuerpo no fluyen solo como transmisiones sistémicas, sino también en capas de hormonas locales".
Bergström sentó las bases de la investigación sobre prostaglandinas con el descubrimiento de los mediadores lipídicos derivados del ácido araquidónico. Samuelsson añadió dos potentes sustancias activas, el tromboxano y los leucotrienos, junto con su mapa metabólico. Vane completó el ciclo con la respuesta al misterio de 100 años de la aspirina y el descubrimiento de la prostaciclina como agente equilibrador.
La historia de cómo se reveló, tras 100 años, por qué funciona la aspirina simboliza la propia naturaleza de la ciencia. A menudo utilizamos un resultado mucho antes de comprender su mecanismo. Y una vez que comprendemos el mecanismo, es posible realizar un diseño posterior preciso. La observación primero, la comprensión después y el diseño preciso después: este orden es el ritmo fundamental con el que el ser humano comprende la naturaleza.
Tras este premio, el flujo de la investigación sobre mediadores lipídicos continúa hacia:
- 1988, Panelli, Saltzman y Newsom (aunque es un eje distinto, se vincula visualmente con la percepción) en paralelo con la consolidación clínica de la prevención cardiovascular.
- 1998: Furchgott, Ignarro y Murad — El óxido nítrico como señal paracrina recibió el Premio Nobel, ampliando el concepto de este premio.
- 1998: Aprobación de celecoxib por la FDA — Entrada en la práctica clínica de los inhibidores selectivos de la COX-2.
- A partir de la década de 2000 — Mapeo completo de mediadores lipídicos, incluyendo la señalización de endocannabinoides, S1P y lisofosfolípidos.
El punto culminante clínico de estos descubrimientos:
- Prevención cardiovascular con dosis bajas de aspirina — Physicians' Health Study de 1988, convertido posteriormente en el estándar.
- Montelukast como tratamiento para el asma — Aprobación por la FDA en 1998, estándar en el asma pediátrica.
- Misoprostol como estándar en ginecología y obstetricia — Para la interrupción del embarazo y la inducción del parto.
- Mercado de los AINE — Representan la mayor parte del mercado mundial de analgésicos.
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