Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 — Campbell, Ōmura y Tu Youyou: productos naturales que salvaron a la humanidad de los parásitos y la malaria
Lo que aprenderá al leer este artículo
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 se dividió entre el desarrollo de dos fármacos derivados de productos naturales que redujeron decisivamente la carga de las enfermedades infecciosas en los países en desarrollo. La mitad del premio fue para el investigador estadounidense de origen irlandés William Campbell y el microbiólogo japonés Satoshi Ōmura, por el descubrimiento de la ivermectina (ivermectin), un fármaco eficaz contra la oncocercosis y la filariasis linfática, a partir de bacterias del suelo. La otra mitad fue para la china Tu Youyou, por aislar el componente activo artemisinina (artemisinin) de la artemisia anual (Artemisia annua) a partir de textos de la medicina tradicional china, lo que transformó fundamentalmente el tratamiento de la malaria. Aunque ambos descubrimientos surgieron en contextos nacionales, culturales e históricos diferentes, apuntan en la misma dirección: los fármacos eficaces encontrados mediante el cribado de bibliotecas de productos naturales han reducido la carga de enfermedades infecciosas en los países en desarrollo y han cambiado la vida de cientos de millones de personas.
Una historia que contradice el sentido común: la naturaleza sigue siendo una biblioteca química que la humanidad aún no ha terminado de leer
La idea convencional de que "los fármacos modernos se fabrican mediante síntesis química" es una visión propia de mediados del siglo XX. En realidad, hasta principios del siglo XXI, una gran parte de los fármacos aprobados eran productos naturales o sus derivados. La mayoría de los antibióticos son compuestos procedentes de hongos o bacterias, y varios fármacos antitumorales se originan en plantas o organismos marinos.
Si lo trasladamos al marco de la informática, la naturaleza es una biblioteca de código compilada por la evolución durante miles de millones de años. Cada organismo ha evolucionado compuestos para regular a otros con el fin de asegurar su propia supervivencia, y estos compuestos suelen estar ajustados con gran precisión a dianas específicas. Mientras que para el ser humano es difícil diseñar nuevos compuestos mediante síntesis química, encontrar en la biblioteca ya compilada por la naturaleza el código adecuado para nuestros propósitos es relativamente accesible.
El enfoque de Ōmura consistió en un pipeline para realizar un cribado sistemático de esta biblioteca: aislar y cultivar masivamente microorganismos a partir de muestras de suelo para examinar la actividad biológica de los metabolitos producidos por cada uno. Era un método de búsqueda por fuerza bruta (brute-force) en un conjunto de datos curado. El enfoque de Tu Youyou partió de otra base de datos: miles de años de literatura de la medicina tradicional china, una lista de candidatos activos ya acumulada por la humanidad mediante ensayo y error. Ella identificó la artemisia anual como candidata en estos documentos históricos y aisló su componente activo mediante métodos modernos.
El núcleo de la historia de este premio es que ambos enfoques, partiendo de conjuntos de datos diferentes, condujeron al mismo resultado. La conclusión es que las fuentes de conocimiento químico accesibles para la humanidad son diversas y que cada fuente es válida a su manera.
El panorama de la época — MERS, los atentados de París y un año difícil para el humanismo
En 2015, Corea del Sur se vio sacudida por la crisis del MERS (síndrome respiratorio de Oriente Medio) entre mayo y julio. Tras el primer caso confirmado en el país, se propagaron infecciones intrahospitalarias en grandes hospitales como el Hospital Samsung Seoul, con 186 infectados y 38 muertes. El incidente puso de manifiesto diversas vulnerabilidades en la gestión de infecciones hospitalarias, la transparencia de la información y el sistema nacional de prevención de epidemias, lo que llevó a una reestructuración fundamental del sistema de respuesta ante enfermedades infecciosas. En abril, se anunció la decisión de la recuperación del ferry Sewol, con las operaciones de izado preparándose para coincidir con el primer aniversario de la tragedia.
A nivel mundial, continuaron los periodos de agitación. El atentado terrorista contra la revista Charlie Hebdo en París en enero dejó 12 muertos y desató un gran debate en Europa sobre el extremismo islámico y la libertad de expresión. En noviembre, una serie de ataques terroristas simultáneos en varios lugares de París, incluido el teatro Bataclan, causó 130 muertes y reconfiguró fundamentalmente el panorama de seguridad europeo. La foto del niño refugiado sirio Alan Kurdi ahogado en el Mediterráneo en septiembre conmocionó al mundo e intensificó el debate sobre las políticas de refugiados en Europa.
El 14 de julio se alcanzó el acuerdo nuclear con Irán (JCPOA), marcando un nuevo capítulo en las relaciones entre Irán y la comunidad internacional. El 12 de diciembre se adoptó el Acuerdo de París (COP21), con la aprobación de 195 países para hacer frente al calentamiento global, siendo uno de los momentos simbólicos de la cooperación internacional del siglo XXI.
En el mundo tecnológico, el escándalo de la manipulación de emisiones diésel de Volkswagen en septiembre sacudió la confianza en la industria automotriz. En el campo de la inteligencia artificial, AlphaGo de DeepMind se preparaba para su partida contra Lee Sedol 9 dan, anunciándose que este encuentro tendría lugar en marzo de 2016. Era el preludio del inminente estallido de la percepción pública sobre el aprendizaje profundo (deep learning).
En 2015 se anunció el éxito clínico de la primera vacuna recombinante contra el ébola. Desarrollada mediante la cooperación internacional tras la gran epidemia de África Occidental de 2014, esta vacuna desempeñaría un papel decisivo en la prevención de infecciones posteriormente.
En la comunidad científica, este premio poseía múltiples capas de simbolismo. Fue el primer Premio Nobel de Ciencias para un científico de China continental, otorgado a Tu Youyou (independientemente del Premio de Literatura a Mo Yan en 2012), y se reavivó el reconocimiento de que su investigación se realizó dentro de un proyecto estatal durante la Revolución Cultural. También se registró como un caso en el que dos fármacos derivados de productos naturales no occidentales fueron reconocidos conjuntamente.
Narrativa de personajes — Tres continentes, tres trayectorias, dos fármacos específicos
Satoshi Ōmura (1935~ ) nació en Nirasaki, prefectura de Yamanashi, Japón. Obtuvo su licenciatura en la Universidad de Yamanashi y su doctorado en farmacia en la Universidad de Tokio. Posteriormente, se estableció en el Instituto Kitasato de Tokio (llamado así por el investigador Kitasato Shibasaburō, quien fue candidato al Premio Nobel en 1901).
La metodología de Omura fue sistemática y de gran escala. Recogió muestras de suelo de diversas partes de Japón para aislar y cultivar masivamente los microorganismos presentes. Estableció un proceso para investigar los metabolitos producidos por cada microorganismo y evaluar su actividad biológica. En particular, el género de actinobacterias Streptomyces es conocido por ser una rica fuente de antibióticos, antifúngicos y antiparasitarios, y el laboratorio de Omura llegó a poseer una de las colecciones de Streptomyces más destacadas del mundo.
Alrededor de 1974, el equipo de Omura aisló una cepa especial de Streptomyces de muestras de suelo de un campo de golf cerca de la ciudad de Itō, en la prefectura de Shizuoka. Se trataba de Streptomyces avermitilis, la cepa que más tarde se convertiría en la fuente de la ivermectina. Omura compartió esta cepa y sus metabolitos con el equipo de investigación de la farmacéutica estadounidense Merck, lo que dio inicio al siguiente capítulo.
William Campbell (1930– ) nació en Derry, Irlanda. Tras obtener su licenciatura en el Trinity College de Dublín y su doctorado en la Universidad de Wisconsin, se estableció en los laboratorios de Merck en Estados Unidos. Merck evaluó la actividad antiparasitaria de los metabolitos procedentes de la cepa de Omura, y el equipo de Campbell confirmó una actividad decisiva. Este compuesto era la avermectina (avermectin), una potente sustancia insecticida que actúa específicamente sobre el sistema nervioso de insectos y parásitos.
El equipo de Campbell modificó ligeramente la estructura química de la avermectina para crear un derivado semisintético llamado ivermectina (ivermectin). La ivermectina presentaba un perfil de seguridad superior al de la avermectina original y se comercializó primero como tratamiento antiparasitario veterinario. Mostró efectos extraordinarios en el tratamiento de diversas infecciones parasitarias en ganado bovino, ovino y canino, consolidándose como el fármaco estándar en medicina veterinaria.
Sin embargo, el verdadero impacto se produjo en las enfermedades infecciosas humanas. La oncocercosis (ceguera de los ríos, infección por Onchocerca volvulus) es una enfermedad parasitaria endémica en las zonas ribereñas de África Occidental, África Central y América del Sur, donde las larvas que penetran en los ojos provocan ceguera. Hasta finales del siglo XX, era la principal causa de ceguera en hombres adultos de África Occidental. El equipo de Campbell confirmó que la ivermectina mataba con gran eficacia las larvas de Onchocerca y, posteriormente, descubrió que también era efectiva contra otros parásitos que causan la filariasis linfática (elefantiasis).
La decisión humanitaria decisiva de Merck se produjo en 1987. La compañía decidió proporcionar la ivermectina de forma gratuita e indefinida a todos los países en desarrollo que lo necesitaran. El Programa de Donación de Mectizan (Mectizan Donation Program), citado frecuentemente como un ejemplo de decisión humanitaria en la industria farmacéutica de finales del siglo XX, ha permitido hasta la fecha la distribución de miles de millones de dosis de ivermectina, logrando que la oncocercosis se encuentre en fase de eliminación completa en varios países africanos.
Tu Youyou (1930–2024) nació en Ningbo, provincia de Zhejiang, China. Se graduó en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Pekín y comenzó su investigación en la Academia China de Medicina Tradicional China (actual Academia China de Ciencias Médicas Tradicionales). Lo que cambió su vida fue el "Proyecto 523", ordenado por Mao Zedong en 1967. Durante la Guerra de Vietnam, las tropas del norte de Vietnam apoyadas por China sufrían grandes pérdidas debido a la malaria, y la propagación de parásitos de la malaria resistentes al tratamiento existente (cloroquina) hacía urgente el desarrollo de un nuevo fármaco.
El equipo de Tu Youyou, participante en el Proyecto 523, optó por un enfoque de cribado masivo de la literatura de medicina tradicional china. Crearon una lista de candidatos herbales utilizados para fiebres y malaria a partir de miles de años de textos de medicina china, y validaron más de 200 especies en el laboratorio. Aunque la mayoría mostró efectos mínimos, la artemisia anual (Artemisia annua, qinghao) mostró cierta actividad en las pruebas iniciales. Sin embargo, la reproducibilidad era baja y los resultados eran inconsistentes.
La idea crucial surgió de la literatura. Tu Youyou, al releer el "Zhouhou Beiji Fang" (Manual de Emergencias a Mano) de Ge Hong (siglo IV), encontró un pasaje destacado. Las instrucciones indicaban que, al usar la artemisia anual, se debía remojar en agua fría y exprimir el jugo. Esto implicaba una extracción a baja temperatura sin aplicar calor. Dado que la extracción térmica era el estándar en el laboratorio, el calor estaba destruíamos la artemisinina.
Cuando Tu Youyou cambió el método a una extracción con éter a baja temperatura, la actividad aumentó drásticamente. En 1972, su equipo aisló el componente activo puro de la artemisia anual y lo nombró artemisinina (qinghaosu). Las pruebas clínicas iniciales en humanos mostraron efectos sorprendentes, y posteriormente se desarrollaron varios derivados (dihidroartemisinina, artemeter, artesunato).
La Terapia Combinada basada en la Artemisinina (ACT) es hoy el estándar recomendado por la OMS para el tratamiento de la malaria aguda. Este fármaco ha salvado cientos de millones de vidas en países endémicos de malaria en África, el sudeste asiático y América del Sur, contribuyendo decisivamente a la marcada reducción de la mortalidad mundial por malaria desde principios del siglo XXI.
Tres trayectorias distintas convergieron en este premio: el cribado de microorganismos del suelo en Japón, el desarrollo de derivados semisintéticos por una farmacéutica estadounidense y la reinterpretación de la literatura tradicional china. Fue el momento en que el Comité Nobel confirmó que las tres vías para encontrar remedios eficaces a partir de productos naturales eran caminos legítimos.
Logros clave — Principio de acción de dos productos naturales visto desde el marco CS
El principio de acción de la ivermectina se puede representar mediante un pipeline como sigue:
- Selectividad de la diana: La ivermectina se une a los canales de cloruro activados por glutamato (GluCl) de los invertebrados. Estos canales están presentes en los músculos y nervios de insectos y parásitos, pero no en los vertebrados. Esta diferencia es la razón por la cual la ivermectina es letal para los parásitos, pero relativamente segura para los humanos.
- Activación del canal: Cuando la ivermectina se une a los GluCl, el canal se abre y los iones de cloruro fluyen continuamente hacia el interior de la célula.
- Parálisis nerviosa: Este flujo continuo de iones mantiene las células nerviosas y musculares del parásito en un estado de hiperpolarización, paralizando su actividad. El parásito no puede moverse, alimentarse ni reproducirse, y muere.
- Barrera hematoencefálica: Los canales similares en el cerebro humano (receptores GABA) están protegidos por la barrera hematoencefálica, que impide que la ivermectina llegue a ellos. Ciertos perros (de la línea collie) presentan defectos en esta barrera, lo que provoca efectos secundarios graves por la ivermectina, mientras que la mayoría de los vertebrados están a salvo.
El mecanismo de acción de la artemisinina opera en un eje completamente diferente.
- Estructura química: La artemisinina es un sesquiterpenoide con una estructura única llamada endoperóxido (enlace O-O). Este enlace O-O es la clave de su reactividad.
- Reacción catalizada por hierro: El parásito de la malaria digiere la hemoglobina en los eritrocitos infectados, generando grandes cantidades de hierro libre. Este hierro rompe el enlace O-O de la artemisinina, provocando la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
- Daño al parásito: Estas especies reactivas de oxígeno oxidan rápidamente las proteínas y lípidos del parásito de la malaria, causándole la muerte.
- Selectividad: Las células humanas normales no poseen tanto hierro libre como los eritrocitos infectados, por lo que la activación de la artemisinina es relativamente baja y el daño a los tejidos sanos es limitado.
La respuesta de CS de estos dos productos naturales difiere de manera interesante. La ivermectina actúa como un script de activación específico de la diana: activa un recurso de hardware específico que solo poseen los invertebrados para detener el sistema. La artemisinina actúa como una bomba de reacción ambiental: se activa en el entorno específico (hierro libre) de la célula infectada para causar daño. Ambos enfoques aprovechan las diferencias bioquímicas entre el patógeno y el huésped, pero su modo de utilización es fundamentalmente distinto.
También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. La resistencia a los fármacos está surgiendo en ambos casos. En particular, ya se han observado parásitos de la malaria resistentes a la artemisinina en la región del Mekong, en el sudeste asiático, y existe la preocupación de que se propaguen a África. También están apareciendo casos de resistencia a la ivermectina en algunas especies de parásitos. Incluso los fármacos naturales altamente efectivos tienen un límite de tiempo frente a patógenos que evolucionan, por lo que se requiere el desarrollo continuo de nuevas generaciones de fármacos.
Por qué es importante: enfermedades infecciosas en países en desarrollo, nuevos fármacos naturales y el peso del reconocimiento
En primer lugar, la reducción decisiva de la carga de enfermedades infecciosas en los países en desarrollo. La oncocercosis fue una de las principales causas de ceguera en adultos en África Occidental a finales del siglo XX, pero tras la distribución masiva de ivermectina, varios países han alcanzado la fase de eliminación. La filariasis linfática también ha disminuido considerablemente. Las muertes por malaria se han reducido drásticamente desde principios del siglo XXI, siendo la terapia combinada con artemisinina el factor determinante de esta reducción. Aunque ambas enfermedades representaron una gran carga para la salud pública en los países en desarrollo hasta finales del siglo XX, estos dos fármacos han aliviado sustancialmente dicha carga.
En segundo lugar, el resurgimiento del desarrollo de fármacos a partir de productos naturales. A partir de finales del siglo XX, con el auge de la química sintética y el diseño de fármacos asistido por ordenador, el cribado de productos naturales recibió relativamente menos atención. Los casos de la ivermectina y la artemisinina confirmaron que los productos naturales siguen siendo una fuente poderosa de nuevos fármacos, lo que impulsó posteriormente diversos programas de desarrollo basados en productos naturales, tales como el cribado de microorganismos marinos, el cribado de plantas de regiones tropicales y el análisis de bibliotecas de productos naturales mediante IA.
En tercer lugar, la convergencia de la medicina tradicional y la ciencia moderna. El enfoque de Tu Youyou fue una metodología híbrida que utilizó los textos de la medicina tradicional china como una lista de candidatos activos para extraer los componentes eficaces mediante técnicas modernas de separación, purificación y análisis estructural. Se trató de un nuevo enfoque que no descartó el conocimiento tradicional como mera superstición ni lo aceptó sin verificación, lo que posteriormente impulsó programas similares de cribado de medicina tradicional en varios países.
En cuarto lugar, un modelo humanitario para la industria farmacéutica. La decisión de Merck de distribuir Mectizan de forma gratuita sentó un precedente sobre cómo la industria farmacéutica puede participar en la respuesta a las enfermedades infecciosas en los países en desarrollo, lo que dio lugar a programas similares de otras empresas (como el suministro gratuito de albendazol por parte de GSK). Esto constituye la raíz de que la participación humanitaria voluntaria de la industria farmacéutica se convirtiera en un pilar del sistema de cooperación sanitaria internacional del siglo XXI.
En quinto lugar, el reconocimiento internacional de la ciencia china. El Premio Nobel de Tu Youyou fue el primer Premio Nobel de Ciencias Naturales concedido a un científico que trabajaba en China continental. Tras la concesión del premio, se debatieron ampliamente diversos contextos especiales, como el hecho de que su investigación se llevó a cabo en el marco de un proyecto estatal durante la Revolución Cultural y que fue el resultado del trabajo colectivo de varios miembros del equipo. Aunque existieron puntos de fricción entre el principio del Comité Nobel de otorgar el premio a un máximo de tres personas y las prácticas de investigación colectivista de China, este premio confirmó simbólicamente el estatus internacional de la ciencia china en el siglo XXI.
Sexto, la controversia sobre la ivermectina tras la COVID-19. Desde 2020, se generó un gran debate debido a la promoción errónea de la ivermectina como un posible candidato para el tratamiento de la COVID-19. La ivermectina mostró actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro, pero a concentraciones decenas de veces superiores a las que pueden alcanzarse de forma segura en el cuerpo humano. En los ensayos clínicos reales no se confirmó su efecto terapéutico contra la COVID-19, y la OMS no recomienda su uso clínico para el coronavirus. Este caso es una lección histórica que subraya que los fármacos de origen natural no son siempre una panacea y que es esencial un uso basado en la evidencia para cada indicación.
Una persona comenzó en la tierra de un campo de golf, otra en textos del siglo IV y la tercera en un laboratorio de purificación; cada uno, siguiendo su propia trayectoria, contribuyó a aliviar gradualmente la carga de las enfermedades infecciosas en la humanidad. El decimoquinto Premio Nobel de Fisiología o Medicina del nuevo siglo reconoció conjuntamente estas tres trayectorias y reafirmó que la antigua fuente conocida como la biblioteca de productos naturales sigue abierta en el siglo XXI.
La historia de los Premios Nobel del nuevo siglo, que comenzó en 2001 con el primer episodio sobre el ciclo celular, llega a este episodio de 2015 para completar la primera serie de quince entregas. Durante este tiempo, quince descubrimientos —ciclo celular, apoptosis, RM, código combinatorio del olfato, Helicobacter, RNAi, ratones knockout, VPH/VIH, telómeros, FIV, inmunidad innata, células iPS, transporte vesicular, GPS cerebral y fármacos específicos contra parásitos— ampliaron el horizonte de la comprensión humana en los primeros quince años del nuevo siglo. La historia de la siguiente década (2016–2025) continuará en la siguiente entrega.
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