2019년 노벨 생리의학상 — 케일린·랫클리프·서멘자, 세포의 산소 감지 회로를 밝히다

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2019년 노벨 생리의학상은 우리 몸의 각 세포가 어떻게 산소 농도를 실시간으로 감지하고 대응하는가 — 즉 세포 저산소 감지(hypoxia sensing) 회로 — 를 밝힌 세 사람에게 돌아갔습니다. 미국 존스홉킨스의 그레그 서멘자는 저산소 반응을 유도하는 전사인자 HIF-1 을 발견했고, 영국 옥스퍼드의 피터 랫클리프는 종양억제유전자 VHL 이 HIF-1α의 분해를 담당한다는 사실을, 미국 다나 파버의 윌리엄 케일린은 프로릴 수산화효소(PHD) 가 산소 센서로 작동한다는 사실을 밝혔습니다. 세 발견이 결합해 산소가 있으면 자동 분해되고 산소가 없으면 축적되어 응답 유전자를 켜는 우아한 폴링 루프의 전모가 드러났습니다. 이 회로가 신장암·빈혈·심혈관 질환·고지대 적응·태아 발달 이해의 뿌리이자, 로카다이스타트(roxadustat) 같은 PHD 억제제 빈혈 치료제의 개념적 기반입니다.

상식과 다른 이야기 — 세포마다 자기 산소 게이지가 있습니다

"산소는 폐가 흡입하고 혈액이 운반한다"는 상식은 시스템 수준의 그림입니다. 실제 세포 하나하나는 자기가 현재 얼마나 산소를 공급받는지를 실시간으로 감지하고 대응합니다. 이 감지 시스템의 정체가 20세기 후반까지 미스터리였고, 세 수상자가 그 회로를 완성했습니다.

핵심 원리는 놀랍도록 우아합니다. HIF-1α라는 전사인자는 세포 안에서 항상 만들어지지만, 정상 산소 조건에서는 곧바로 분해됩니다. 산소가 존재할 때 프로릴 수산화효소(PHD) 가 산소를 소비해 HIF-1α의 특정 프롤린 아미노산을 수산화하고, 수산화된 HIF-1α는 폰 히펠 린다우 단백질(pVHL) 이 인식해 유비퀴틴 태깅해 프로테아좀에서 분해합니다. 즉 산소가 있으면 HIF-1α는 만들어지자마자 사라집니다.

산소가 부족해지면 이 과정이 정지합니다. PHD가 산소 없이는 수산화를 할 수 없으므로 HIF-1α가 분해되지 않고 축적됩니다. 축적된 HIF-1α는 핵으로 이동해 EPO(에리트로포이에틴, 적혈구 생성 촉진) 와 VEGF(혈관내피성장인자, 새 혈관 형성) 같은 응답 유전자들을 활성화합니다. 몸은 산소 공급을 늘리기 위해 적혈구를 더 만들고 새 혈관을 늘리는 방향으로 대응합니다.

CS 프레임으로 옮기면 이것은 폴링 루프(polling loop)와 자동 정리(auto-cleanup)의 결합입니다. HIF-1α는 상시 발생되는 카운터이고, PHD는 산소 상태를 감지하는 센서이며, VHL은 카운터를 리셋하는 GC입니다. 산소가 충분하면 카운터가 계속 리셋되어 응답 신호가 발생하지 않지만, 산소가 부족하면 리셋이 멈추고 카운터가 임계값을 넘어 응답 프로세스가 실행됩니다. 이 우아한 negative-feedback 아키텍처가 몸의 각 세포에 내장되어 있습니다.

시대의 풍경 — 조국 사태와 홍콩 시위, 그리고 어둠에 다가온 팬데믹

2019년의 한국은 조국 사태로 격동했습니다. 8월 조국 법무부장관 후보 지명 이후 딸의 스펙 논란, 사모펀드 의혹, 검찰 개혁 방향을 둘러싼 갈등이 폭발했고, 광화문과 서초동에서 상반된 대규모 집회가 이어졌습니다. 10월 14일 조국 장관 사퇴로 국면이 일단락됐지만, 한국 사회의 세대·정치 균열이 크게 드러난 사건이었습니다.

7월 일본의 반도체 3대 소재(포토레지스트·불산·폴리이미드) 수출 규제로 한일 갈등이 심화됐습니다. 한국은 소재·부품·장비 국산화 정책을 대대적으로 밀어붙였고, 이 흐름이 이후 몇 년간의 산업 정책 방향을 결정합니다. 6월 30일 판문점에서 트럼프-김정은의 즉흥 만남이 열렸고, 문재인 대통령까지 합류하며 남북미 3자가 판문점에 함께 서는 사상 첫 장면이 만들어졌습니다.

세계에서는 6월부터 홍콩에서 범죄인 인도법 반대 시위가 시작됐고, 반년 동안 격화되며 국제적 관심의 중심이 됐습니다. 미중 갈등의 전선으로 확장되며 홍콩의 자치권과 중국의 통치 방식에 대한 국제 논쟁이 격화됐습니다.

4월 10일 사상 첫 블랙홀 사진이 공개됐습니다. 사건지평선 망원경(EHT) 국제 협력으로 M87 은하 중심 초대질량 블랙홀의 그림자를 촬영한 이미지였습니다. 아인슈타인 일반상대성이론 예측 100년 만의 시각적 확인이었고, 국제 협업 과학의 상징적 순간이 됐습니다.

미국에서는 9월 트럼프 대통령의 우크라이나 압력 의혹으로 탄핵 조사가 시작됐고, 이는 이듬해 초 미 하원의 탄핵 소추로 이어졌습니다. 8월 아마존 열대우림 대화재로 국제적 환경 논쟁이 격화됐고, 브라질 보우소나루 정부의 대응이 도마에 올랐습니다. 10월 브렉시트 재협상과 존슨 총리 취임으로 영국 정치가 재편됐습니다.

그리고 12월, 중국 우한에서 정체 불명의 폐렴 사례들이 보고되기 시작했습니다. 지역 의료진들이 SARS 유사 증상을 관찰하고 우려를 표하기 시작했지만, 국제 사회는 아직 그 심각성을 인지하지 못했습니다. 세계를 흔들 팬데믹이 이 겨울의 조용한 어둠에서 시작되고 있었습니다.

과학계에서 이 상은 세포생물학의 근본 발견이라는 성격이 강했습니다. 산소 감지는 지구상 대부분의 다세포 생물이 공유하는 근본 시스템이며, 그 회로가 이렇게 우아하고 진화적으로 보존됐다는 사실이 밝혀진 것 자체가 큰 이야기였습니다.

인물 서사 — 세 도시, 두 유전자, 한 회로

그레그 서멘자(1956~ ) 는 미국 뉴욕 태생. 하버드 대학에서 학사, 펜실베이니아 대학에서 M.D.-Ph.D. 를 받았습니다. 이후 존스홉킨스 의과대학에 정착합니다. 그의 문제는 임상적이었습니다. "신장에서 만들어지는 호르몬 EPO가 어떻게 저산소 상태에서 대량 생산되는가?" EPO는 뼈에서 적혈구 생산을 촉진하는 호르몬으로, 산소가 부족할 때 폭발적으로 분비됩니다. 이 조절의 분자 기전이 미해결이었습니다.

서멘자의 실험실은 EPO 유전자의 조절 부위(enhancer) 에 결합하는 단백질을 찾았습니다. 1992년 논문에서 그들은 저산소 조건에서만 EPO 인핸서에 결합하는 새로운 전사인자를 발견했고, 이를 HIF-1(Hypoxia-Inducible Factor 1) 이라 명명했습니다. HIF-1은 HIF-1α와 HIF-1β 두 소단위로 구성되는데, β는 항상 발현되지만 α는 산소 상태에 따라 극적으로 변한다는 사실이 이후 확인됐습니다.

피터 랫클리프(1954~ ) 는 영국 랭커스터 태생. 케임브리지 대학에서 학사, 옥스퍼드 대학에서 임상 훈련을 받은 신장내과 의사였습니다. 이후 옥스퍼드에 자기 실험실을 세웠고, 산소 감지 연구에 뛰어들었습니다.

랫클리프의 결정적 발견은 HIF-1α 분해에 pVHL이 관여한다는 것이었습니다. VHL은 폰 히펠 린다우(von Hippel-Lindau) 증후군 — 신장세포암·중추신경계 혈관모세포종 등을 유발하는 유전성 종양 증후군 — 의 원인 유전자로 이미 종양억제유전자로 알려져 있었습니다. 랫클리프는 VHL 유전자에 이상이 있는 신장암 세포에서 HIF-1α가 대량 축적되어 있음을 관찰했고, 이는 pVHL이 정상 세포에서 HIF-1α의 분해를 담당함을 시사했습니다.

윌리엄 케일린(1957~ ) 은 미국 뉴욕 태생. 듀크 대학에서 학사와 M.D. 받고, 다나 파버 암연구소에서 자기 실험실을 세웠습니다. 그의 문제 설정도 VHL에서 시작됐지만 축이 달랐습니다. "pVHL이 어떻게 HIF-1α를 인식하는가? 왜 정상 산소에서만 그런가?"

케일린 팀과 랫클리프 팀은 거의 동시에 결정적 관찰을 했습니다. HIF-1α의 특정 프롤린 아미노산이 산소 존재 시 수산화되고, 이 수산화된 프롤린을 pVHL이 인식한다는 것. 즉 산소가 있으면 프롤린이 수산화되고 pVHL이 인식해 분해, 산소가 없으면 수산화가 안 되고 HIF-1α가 축적됩니다.

그렇다면 어떤 효소가 산소를 소비해 프롤린을 수산화하는가? 답은 프로릴 수산화효소(PHD, Prolyl Hydroxylase Domain) 였습니다. PHD는 반응에 산소를 요구하는 효소이므로, 산소 없이는 작동할 수 없습니다. 이 효소가 바로 세포의 산소 센서였습니다. 산소가 있으면 PHD가 작동해 HIF-1α가 분해되고, 산소가 없으면 PHD가 멈춰 HIF-1α가 축적되는 것.

세 실험실의 발견이 하나의 회로를 완성했습니다: PHD(센서) → 프롤린 수산화 → pVHL(분해 지시자) → HIF-1α 분해 → EPO/VEGF 전사 억제. 산소가 없으면 이 사슬 전체가 정지하고, HIF-1α가 축적되어 응답 유전자들을 활성화합니다.

핵심 업적 — CS 프레임으로 본 우아한 폴링 루프

세포의 산소 감지 회로를 파이프라인으로 그리면 다음과 같습니다.

• 상시 생산: HIF-1α는 세포 안에서 계속 합성됩니다. mRNA 수준에서는 늘 발현이 유지됩니다. HIF-1α는 카운터 값이 늘 증가하는 상태.
• 정상 산소 자동 정리: PHD 효소가 산소를 사용해 HIF-1α의 특정 프롤린을 수산화합니다. 수산화된 HIF-1α는 pVHL이 결합해 유비퀴틴 태깅합니다. 프로테아좀이 이 태깅된 HIF-1α를 즉시 분해합니다. 정상 산소 상태에서 HIF-1α의 반감기는 몇 분 이내입니다.
• 저산소 감지: 세포의 산소 농도가 임계 이하로 떨어지면 PHD 활성이 저하됩니다. HIF-1α의 프롤린이 수산화되지 않아 pVHL 인식이 불가능해집니다. HIF-1α가 축적되기 시작합니다.
• 응답 실행: 축적된 HIF-1α는 HIF-1β와 결합해 활성 이합체를 형성하고, 핵으로 이동합니다. 핵에서 저산소 반응 요소(HRE)에 결합해 여러 응답 유전자의 전사를 활성화합니다.
• 응답 유전자: EPO(적혈구 생산), VEGF(새 혈관 형성), 해당 대사 효소들(에너지 대사 재편), pH 조절 단백질 등. 결과적으로 몸은 산소 공급을 늘리고 저산소 상태에서도 살아남는 대사 조정을 실행합니다.
• 회복: 산소 공급이 회복되면 PHD가 다시 작동해 HIF-1α를 분해합니다. 응답 유전자 전사가 멈추고, 시스템이 대기 상태로 돌아갑니다.

이 시스템의 정체는 conditional polling with auto-cleanup입니다. HIF-1α는 상시 존재하는 폴링 카운터이고, PHD-VHL 축은 조건이 만족되면(산소 있음) 이 카운터를 리셋하는 GC이며, 조건이 만족되지 않으면(산소 없음) 카운터가 임계값을 넘어 응답이 트리거됩니다. 이 아키텍처는 하드웨어 인터럽트 시스템의 자연 대응이며, 언제 어디서 산소 부족이 발생해도 그 세포가 즉시 대응할 수 있는 분산 감지 시스템을 만듭니다.

정밀 조율의 층이 있습니다. HIF-1α의 프롤린은 두 개가 수산화되고, 아스파라긴 하나도 수산화됩니다. 각 수산화가 서로 다른 반응 강도와 조절 메커니즘을 갖습니다. HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α 세 계열의 α 소단위가 있고, 이들이 서로 다른 조직에서 서로 다른 응답 유전자를 조절합니다. 이 정교한 층 덕분에 저산소 대응이 조직별로 미세조정될 수 있습니다.

이 비유의 한계도 짚어야 합니다. 저산소 응답은 순수 이진 스위치가 아니라 아날로그 응답입니다. 산소 농도의 연속적 변화에 따라 HIF-1α 축적량이 연속적으로 변하고, 응답 유전자 발현도 그에 따라 조절됩니다. 이는 소프트웨어 폴링과 트리거의 이진 대응과 다른 특성이며, 이 아날로그성이 조직별·상황별 유연한 대응을 가능하게 합니다.

왜 중요한가 — 신장암, 빈혈, 고지대 적응, 그리고 대사

첫째, 신장세포암 치료의 이론적 기반입니다. 신장세포암의 대부분은 VHL 유전자 변이를 가지고 있고, 이는 곧 HIF 시스템이 만성적으로 활성화된 상태를 뜻합니다. 이 관점에서 신장세포암은 저산소 응답 회로의 폭주 로 재정의됐고, HIF-2α를 특이적으로 억제하는 벨주티판(belzutifan) 이 2021년 FDA 승인을 받아 VHL 관련 신장암·중추신경계 혈관모세포종 치료제로 사용됩니다. 이 상 이후의 임상적 결실 중 하나입니다.

둘째, 만성 신장병 빈혈 치료의 신약이 등장했습니다. 만성 신장병 환자는 신장의 EPO 생산 능력 저하로 빈혈을 겪는데, 지금까지 재조합 EPO 주사제로 치료했습니다. 그러나 PHD 억제제를 경구로 투여하면 HIF-1α가 축적되어 몸이 자기 EPO를 생산하도록 유도할 수 있습니다. 로카다이스타트(roxadustat)·다프로다이스타트(daprodustat)·바다다이스타트(vadadustat) 등이 이 원리로 개발된 경구 빈혈 치료제이며, 여러 나라에서 승인을 받아 임상에 사용됩니다. 20세기의 EPO 주사제에서 21세기의 경구 유도제로의 전환이 이 이야기의 결정적 임상 결실 중 하나입니다.

셋째, 종양 혈관신생과의 연결입니다. 종양이 성장하면 내부가 저산소 상태가 되고, 종양세포의 HIF 시스템이 활성화되어 VEGF를 대량 분비합니다. VEGF는 새 혈관을 종양으로 끌어들이는 신호이며, 이 혈관을 통해 종양이 계속 성장합니다. 베바시주맙(Avastin) 같은 VEGF 억제 항암제가 이 축을 차단해 종양 성장을 억제합니다. 이 이야기 위에서 종양 저산소 자체를 표적하는 여러 방법이 개발되고 있습니다.

넷째, 고지대 적응 유전학입니다. 티베트인·볼리비아 안데스인 등 고지대 거주 집단은 저지대 집단과 유전적으로 다른 저산소 적응을 진화시켰습니다. EPAS1(HIF-2α) 유전자의 티베트인 특이 변이가 이 적응의 핵심 유전자 중 하나로 밝혀졌고, 이 변이가 네안데르탈인의 사촌 데니소바인에게서 유래했다는 놀라운 관찰도 나왔습니다. 산소 감지 시스템의 진화가 인간 집단의 지리적 분포와 얽혀 있는 이야기입니다.

다섯째, 심근경색·뇌졸중 이해입니다. 급성 허혈(혈액 공급 차단)에서 조직의 저산소가 곧바로 HIF 반응을 유도하고, 이는 조직 손상 정도와 회복 능력에 큰 영향을 미칩니다. 허혈 전 조건화(preconditioning) — 짧은 반복 허혈로 조직을 미리 저산소에 노출시켜 이후 큰 허혈에서의 손상을 줄이는 방법 — 이 심장 수술과 신장 수술에서 임상적으로 시도되고 있고, 이 효과의 상당 부분이 HIF 시스템의 활성화로 설명됩니다.

여섯째, 태아 발달과 태반입니다. 태반은 저산소 환경에서 발달하고, 이 저산소가 태반 형성의 정상적 신호로 작용합니다. HIF 시스템의 결함이 태반 형성 장애·태아 성장 지연·자간전증 등과 연관됨이 밝혀지고 있고, 산과 의학의 새 축이 만들어지고 있습니다.

일곱째, 대사 재편성입니다. 저산소 상태에서 세포는 산화적 인산화(에너지 효율 높지만 산소 필요)에서 해당 과정(에너지 효율 낮지만 산소 불필요)으로 대사를 옮깁니다. 이 재편의 스위치가 HIF 시스템이며, 이는 정상 세포뿐 아니라 종양세포의 바르부르크 효과(Warburg effect) — 산소가 있어도 해당 과정에 의존하는 종양의 특성 — 이해에도 결정적입니다.

여덟째, 진화적 통찰입니다. 산소 감지 시스템은 진핵생물의 매우 이른 시점부터 존재했고, 지렁이·초파리·물고기·인간에 이르는 다세포 생물이 유사한 회로를 공유합니다. 이는 산소 감지가 다세포 생물 진화의 근본 조건이었음을 뜻하고, 우리가 아직도 그 시스템의 상세를 발견하는 중이라는 사실이 세포생물학의 오래된 매력입니다.

세포 하나하나에 산소 게이지가 이미 있었고, 그 회로의 톱니바퀴 이름을 이제 우리는 안다. 새 세기 열아홉 번째 노벨 생리의학상이 이 우아한 회로에 이름을 붙였고, 그 위에서 신장암 표적 치료와 경구 빈혈 치료제가 임상에 자리 잡았습니다.

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