Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1997 — El descubrimiento del prión, un patógeno que se infecta sin material genético

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Comprenderá el sorprendente hecho de que existe un patógeno capaz de causar infección únicamente mediante proteínas, sin ADN ni ARN. Descubrirá cómo Stanley Prusiner, tras superar más de 20 años de ser tratado como un paria en la comunidad académica, reveló el prión (prion): un nuevo concepto de patógeno en el que una proteína mal plegada induce a las proteínas normales a plegarse incorrectamente, propagando así la infección. Exploraremos cómo este descubrimiento se extendió más allá del scrapie (en ovejas), la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), para ayudar a comprender enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington.

Una historia que desafía el sentido común — Enfermedades que se infectan sin material genético

El conocimiento convencional sobre los patógenos era el siguiente: las bacterias y los virus causan enfermedades replicándose a sí mismos mediante su propio ADN o ARN. Dado que la transmisión de información y la replicación son imposibles sin material genético, se consideraba que la infección biológica era imposible.

El descubrimiento de Prusiner desafió frontalmente este conocimiento común. El patógeno causante del scrapie en ovejas, la EEB en vacas y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos era una partícula infecciosa compuesta exclusivamente por proteínas, sin poseer ningún material genético. Prusiner denominó a esta partícula prión (prion, proteinaceous infectious particle only).

Su mecanismo de acción es dramático. En las células normales existe la PrPc (proteína priónica normal). Si, por alguna causa, esta proteína adopta una forma mal plegada, PrPsc (prión del scrapie), esta forma incorrecta entra en contacto con la PrPc normal vecina e induce a que esa proteína normal también se pliegue erróneamente. El resultado es una acumulación explosiva de proteínas mal plegadas que destruyen las neuronas, provocando síntomas anómalos como la formación de agujeros en el cerebro, similar a una esponja.

La clave es una nueva forma de transmisión de información. La información no se transmite a través del ADN o el ARN, sino mediante la propia estructura de la proteína. Una estructura incorrecta convierte a las proteínas vecinas en la misma estructura defectuosa. Es decir, la autorreplicación es posible incluso sin información genética.

En el lenguaje de las ciencias de la computación, esto equivale a un destructor de datos autorreplicante. Un único objeto de datos corrupto accede a los objetos normales vecinos y modifica su estado para que sea igual al suyo. Una difusión infinita. Además, estos objetos infectados se agrupan para formar agregados que paralizan el sistema.

Un ejemplo de lo ajeno al sentido común que era este concepto: cuando Prusiner lo presentó por primera vez en 1982, la comunidad científica no lo aceptó. La creencia de que la infección era imposible sin material genético era muy fuerte, y los académicos consideraban a Prusiner como un "paria de la ciencia", aconsejándole que abandonara su investigación por considerarla inútil. Sin embargo, su convicción y pasión no se quebrantaron. Quince años después, el Premio Nobel reconoció que él tenía razón.

El panorama de la época — El año inicial de la crisis económica coreana

1997 fue el año inicial de la crisis financiera del FMI en la historia moderna de Corea.

En la historia de Corea, el 21 de noviembre el viceprimer ministro Im Chang-yeol solicitó un rescate financiero al FMI — por un monto de 21.000 millones de dólares. La calificación crediticia de Corea se desplomó y las grandes empresas entraron en quiebra una tras otra. El momento del fracaso real del gobierno de Kim Young-sam. El 3 de diciembre se firmó el acuerdo con el FMI. El 18 de diciembre, la elección del presidente Kim Dae-jung — el primer cambio de poder entre el partido gobernante y la oposición en la historia constitucional. Un giro político en pleno corazón de la crisis. El 6 de agosto, el vuelo 801 de Korean Air se estrelló en Guam — 228 fallecidos. El fallo del sistema de seguridad aérea.

En la historia mundial, el 1 de julio se produjo la devolución de Hong Kong a China — fin de 155 años de dominio británico. El 31 de agosto, la muerte de la princesa Diana — accidente de tráfico en el túnel de Alma, París. Luto mundial. En febrero, el Instituto Roslin anunció oficialmente la clonación de la oveja Dolly — demostración de la clonación de células somáticas. El 11 de mayo, IBM Deep Blue venció al campeón mundial de ajedrez Kasparov — un hito en la IA. El brote de la encefalopatía espongiforme bovina en el Reino Unido y Europa alcanzó su punto máximo.

En este año de crisis e hitos, el Comité Nobel reconoció a Prusiner, quien había soportado durante 20 años ser tratado como un hereje.

Stanley Prusiner — De hereje a Premio Nobel

Stanley B. Prusiner (1942~ ) es un médico estadounidense. Doctor en Medicina por la Universidad de Pensilvania en 1968, y profesor en la Universidad de California (UCSF) desde 1980.

En 1972, la muerte de uno de sus pacientes por la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) cambió su vida. Al realizar la autopsia del cerebro de un paciente con ECJ, se observaba un tejido con agujeros similar a una esponja y una acumulación de proteínas anómalas; la causa de esta enfermedad era un completo misterio. Prusiner decidió investigar a fondo este enigma.

Al lograr el aislamiento puro de esta proteína anómala del cerebro de animales de laboratorio, demostró que la infección puede ocurrir únicamente con proteínas puras, sin presencia de ácidos nucleicos. La capacidad infecciosa se mantenía incluso tras destruir los ácidos nucleicos con radiación, pero desaparecía al tratar la proteína con enzimas proteolíticas.

Cuando presentó el concepto de prión en 1982, la reacción de la comunidad académica fue fría. La mayoría de los científicos consideraban teóricamente imposible una infección sin material genético. A pesar de las advertencias de su entorno, Prusiner mantuvo su convicción y llevó su investigación hasta el final. Durante los siguientes 15 años, continuó investigando la naturaleza del prión, logrando finalmente esclarecer la relación entre el gen del prión y las proteínas normal (PrPc) y patológica (PrPsc). En 1997, recibió el Premio Nobel de forma individual.

La historia de Prusiner se convierte en un símbolo de un caso en el que, sin ceder ante la opinión mayoritaria de la academia, se mantuvo firme en su propia convicción. Comparte una genealogía similar a la de McClintock (Premio Nobel 1983): casos de descubrimientos que contradecían el conocimiento establecido y que fueron defendidos durante largos años hasta ser finalmente reconocidos.

Experimento decisivo: la interacción entre el prión normal y el prión patógeno

El esquema clave revelado por Prusiner.

Las células normales poseen el gen del prión, y este gen produce la proteína priónica normal PrPc, que se encuentra en la superficie de las neuronas. Esta proteína normal presenta una estructura predominantemente de alfa-hélice.

El prión patógeno PrPsc tiene la misma secuencia de aminoácidos, pero una estructura terciaria diferente. Presenta una estructura predominantemente de lámina beta. Este plegamiento erróneo es la raíz de la patología.

Cuando ocurre la infección, el PrPsc entra en contacto con el PrPc vecino, induciendo que dicha proteína adopte la misma estructura anómala que él. Se autorreplica mediante la estructura, sin necesidad de información adicional. En las células infectadas, el PrPsc aumenta de forma explosiva.

Se realizó un experimento con ratones carentes del gen del prión normal, y se observó que estos ratones no contraían la infección por prión. Esto demuestra que es necesaria la presencia de la proteína priónica normal como diana para que se produzca la infección. Posteriormente, se han realizado intentos de crear, mediante ingeniería genética, vacas y ovejas sin el gen del prión normal.

Marco de CS: destructor de datos autorreplicantes

Si reconstruimos la infección por prión en el lenguaje de la Ciencia de la Computación (CS), obtenemos el siguiente esquema.

PrPc = Objeto de datos normal: La proteína priónica normal en la superficie celular, almacenada con su estructura correcta.

PrPsc = Objeto de datos infectado: Pertenece a la misma clase, pero se encuentra en un estado incorrectamente inicializado (mal plegado).

Propagación de la infección = Contaminación de estado: Cuando el PrPsc entra en contacto con el PrPc, convierte al PrPc en un estado idéntico al suyo (estado contaminado). Esto representa el extremo de un antipatrón de software: una instancia errónea accede a otras instancias normales y altera su estado de manera destructiva.

Agregación = Extremo de una fuga de memoria (memory leak): El PrPsc mal plegado se agrupa formando agregados. La célula es incapaz de eliminar estos agregados, por lo que se acumulan, provocando finalmente la muerte celular.

Autorreplicación sin información = Infección sin programa: La propia estructura de los datos se autorreplica sin material genético (código). A diferencia de un virus informático, que se replica mediante código ejecutable, esta es una forma de infección extremadamente inusual que ocurre únicamente a través del estado de los datos.

Infección interespecífica = Compatibilidad de API: La capacidad de los priones de infectar a diferentes especies se debe a que las proteínas priónicas están evolutivamente conservadas y poseen estructuras terciarias similares. Es como si las API de la superficie celular de distintas especies utilizaran el mismo protocolo.

Enfermedades por mal plegamiento de proteínas (protein misfolding disease) = Expansión del patrón priónico: El Alzheimer (beta-amiloide y tau), el Parkinson (alfa-sinucleína), la enfermedad de Huntington (expansión de poliglutamina en la huntingtina) y la ELA (TDP-43 y SOD1) comparten mecanismos similares de mal plegamiento y agregación. El concepto de propagación de tipo priónico (prion-like spreading) se ha extendido para comprender estas patologías.

Resistencia = Robustez del sistema: Los priones son extremadamente resistentes al calor y a agentes químicos. No pueden eliminarse mediante métodos de esterilización convencionales, lo que representa un desafío extremo para el control de patógenos infecciosos.

Limitaciones de esta analogía: La infección por priones en la realidad es estocástica y depende en gran medida del genotipo (polimorfismo del gen de la proteína priónica normal). Es un sistema probabilístico complejo, más que una simple propagación de estados determinista.

Implicaciones académicas: una visión unificada de las enfermedades neurodegenerativas

Respuesta a la propagación de la EEB: Durante las décadas de 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) se propagó en el Reino Unido, y apareció la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD) en personas que habían consumido carne de vacuno. Esta respuesta maximizó la urgencia social de la investigación sobre priones y condujo al establecimiento de estándares internacionales de regulación de carne y piensos.

Comprensión unificada de las enfermedades por mal plegamiento de proteínas: El marco de que la agregación de beta-amiloide en el Alzheimer, la agregación de alfa-sinucleína en el Parkinson y la agregación de poliglutamina en la enfermedad de Huntington poseen mecanismos similares de propagación y agregación por mal plegamiento autocatalítico como los priones. Este es un paradigma fundamental de la neuropatología de finales del siglo XX.

Enfoques terapéuticos:

• Inhibidores de la agregación proteica: Terapias con anticuerpos como aducanumab (2021) y lecanemab (2023) para el Alzheimer, que tienen como diana la beta-amiloide.
• Estabilizadores de moléculas pequeñas: Estabilizan la estructura de la proteína normal para prevenir el mal plegamiento.
• Degradación de agregados: Activación de la autofagia para eliminar los agregados.
• Silenciamiento génico: Inhibición de la expresión de genes relacionados con priones mediante siRNA y oligonucleótidos antisentido.

Mejora del diagnóstico: Diagnóstico temprano de la CJD mediante métodos de detección de priones en líquido cefalorraquídeo (como RT-QuIC, etc.) y patrones específicos en la RM.

Impacto en Corea: Aunque Corea no ha tenido casos de EEB, hubo debates sociales relacionados, como la controversia sobre la reanudación de las importaciones de carne de vacuno estadounidense en 2008. La investigación sobre priones en el país se lleva a cabo en la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei y la Universidad Hallym.

¿Por qué es importante?

Lo que Prusiner estableció fue que "la infección puede ocurrir sin transmisión de información".

Ampliación del concepto de patógeno: Se añadió una nueva categoría al concepto de patógeno establecido a principios del siglo XX con bacterias y virus. Los priones son patógenos capaces de completar un ciclo infeccioso completo sin material genético propio.

Comprensión unificada de las enfermedades neurodegenerativas: El concepto de propagación autocatalítica de los priones proporciona una nueva perspectiva de "propagación priónica" para la comprensión fundamental del Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington. Es un concepto fundamental de la neuropatología del siglo XXI.

Reconocimiento final de la heterodoxia académica: Una narrativa similar a la de McClintock. Un caso en el que un descubrimiento que desafió frontalmente el sentido común académico resistió el paso del tiempo y fue finalmente reconocido. La ciencia no alcanza la verdad por mayoría de votos, sino mediante la acumulación de evidencia empírica.

Tras este premio, el flujo de la neuropatología y la investigación sobre agregados proteicos continúa con lo siguiente:

• 2004 Axel y Buck: Receptores olfativos
• 2013 Rothman, Südhof y Schekman: Regulación del transporte intracelular

Aplicaciones clínicas de este descubrimiento:

• Diagnóstico y vigilancia de CJD y EEB: establecimiento de estándares internacionales
• Terapias para el Alzheimer: aducanumab y lecanemab (dirigidas al amiloide)
• Investigación sobre el Parkinson: dirigida a los agregados de alfa-sinucleína
• Activación de la autofagia como terapia: futura diana para enfermedades neurodegenerativas

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