Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1995 — Lewis, Nüsslein-Volhard y Wieschaus: el mapa de los genes maestros del desarrollo embrionario
Lo que aprenderá al leer este artículo
Comprenderá el lenguaje genético que explica cómo un único óvulo fecundado se convierte en un cuerpo completo con cabeza, tórax, abdomen, brazos y piernas. Edward Lewis, desde la década de 1940, investigó a fondo el complejo bithorax (bithorax complex) de la mosca de la fruta (Drosophila), descubriendo los genes homeóticos (Hox gene), los genes que constituyen el plano estructural del cuerpo. Por su parte, Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus realizaron en 1980, en Tubinga, un cribado a gran escala de genes del desarrollo en Drosophila, trazando el mapa completo de los grupos de genes gap, pair-rule y de polaridad segmentaria. Estos hallazgos revelaron sorprendentemente que se trata de un grupo de genes casi idéntico conservado desde la mosca de la fruta hasta los seres humanos, sentando las bases de la medicina regenerativa, la comprensión del desarrollo humano y el diagnóstico de malformaciones congénitas actuales.
Una historia contraria al sentido común — El plano estructural del cuerpo está escrito en genes
Cómo se forma un cuerpo completo a partir de un único óvulo fecundado. Esta pregunta es el enigma fundamental de la embriología que perdura desde Aristóteles hasta nuestros días. Un óvulo fecundado es simplemente una célula, pero debe contener ya la información sobre dónde se ubicará la cabeza, dónde las piernas y dónde el corazón.
A principios del siglo XX, Spemann (Premio Nobel de 1935) y otros establecieron el concepto de organizador, según el cual ciertas regiones del embrión inducen el desarrollo de otras regiones. Sin embargo, permanecía como un enigma saber exactamente qué genes mediaban dicha inducción.
El descubrimiento que Lewis investigó durante 40 años fue el golpe decisivo inicial. Entre las mutaciones de la mosca de la fruta hay aquellas en las que una parte del cuerpo aparece en otra ubicación. Por ejemplo, la mutación del complejo bithorax (bithorax complex, bx) hace que la mosca tenga dos pares de alas en lugar del par normal de alas y un par de halteres, debido a que presenta dos regiones torácica. También es famosa la mutación Antennapedia, en la que las patas crecen donde deberían estar las antenas. Lewis investigó los genes responsables de estas mutaciones y demostró la existencia de un grupo de genes que determina la identidad de cada segmento corporal. Este grupo de genes son los genes homeóticos (homeobox gene, Hox gene).
La asombrosa característica de los genes homeóticos es que el orden de su disposición en el cromosoma coincide con el orden anterior-posterior del cuerpo. Es decir, los genes Hox situados más hacia el extremo anterior del cromosoma determinan la identidad de la parte anterior (cabeza) del cuerpo, mientras que los situados más hacia el extremo posterior determinan la identidad de la parte posterior (cola). La belleza de la genética en la que la información lineal se traduce en información espacial.
El gran cribado de Nüsslein-Volhard y Wieschaus (1980) fue el segundo golpe decisivo. Ambos llevaron a cabo un ambicioso proyecto en Tubinga: inducir mutaciones aleatorias en Drosophila y realizar un cribado masivo de individuos con morfología embrionaria anormal. Al analizar decenas de miles de moscas, identificaron un grupo de genes implicados en la segmentación temprana del desarrollo embrionario.
Descubrieron que tres niveles de grupos génicos actúan de forma secuencial:
- Genes Gap: dividen el embrión en varios bloques grandes.
- Genes Pair-rule: dividen cada bloque nuevamente en dos pares.
- Genes Segment polarity: determinan la polaridad anteroposterior dentro de cada segmento.
Y bajo esta jerarquía, los genes Hox descubiertos por Lewis actúan para definir la identidad de cada segmento (si es tórax, abdomen o extremidad). Fue el momento en que se reveló la estructura de capas del programa genético para la construcción del cuerpo.
En lenguaje de CS, esto es un ejemplo perfecto de un compilador multicapa. El cigoto es el código fuente original. Los genes Gap son macros que dividen en módulos grandes. Pair-rule es un parser que divide cada módulo en funciones detalladas. Segment polarity es la especificación de la dirección de la interfaz dentro de cada función. Los genes Hox son directivas de compilación por segmento (#pragma): compila esta parte como tórax, esa parte como abdomen.
Lo más sorprendente es que este programa se conserva casi intacto desde la Drosophila hasta los humanos. Los genes Hox humanos existen en cuatro clústeres (HoxA·B·C·D), el orden de cada clúster es idéntico al de la Drosophila y desempeñan roles similares en la formación de la columna vertebral, las extremidades y la organogénesis. La gramática genética de la construcción corporal conservada a través de 600 millones de años de evolución.
El panorama de la época — El umbral de la popularización de Internet y la persistencia de la crisis de seguridad en Corea
1995 fue un año en el que coincidieron una transición decisiva hacia la digitalización masiva y un desastre en el sistema de seguridad de la sociedad coreana.
En la historia mundial, el 24 de agosto se lanzó Microsoft Windows 95: el momento decisivo en que el público general comenzó a utilizar los ordenadores personales de forma práctica. El botón de Inicio y la barra de tareas se estandarizaron. El 23 de mayo se anunció oficialmente el lenguaje de programación Java: el origen de la filosofía "Write Once, Run Anywhere". Durante los siguientes 30 años, sería la base del software empresarial mundial. En enero se lanzó la OMC (Organización Mundial del Comercio): el sistema de libre comercio que sustituyó al GATT. El 5 de julio, Jeff Bezos fundó Amazon.com: que se convertiría en una de las mayores empresas del mundo. En enero y abril, la fundación y salida a bolsa de Yahoo!: símbolo de los primeros portales web.
El eje oscuro: el atentado de Oklahoma City el 19 de abril — 168 muertos, símbolo del terrorismo de extrema derecha en el interior de Estados Unidos. Timothy McVeigh detonó el Edificio Federal Alfred P. Murrah.
En la historia de Corea, el colapso del centro comercial Sampoong el 29 de junio — 502 muertos y 937 heridos. El colapso instantáneo de un edificio de cinco plantas en Seocho-dong, Gangnam-gu. Una catástrofe nacional que expuso las deficiencias fundamentales del sistema de seguridad de la infraestructura coreana. Ocurrió menos de un año después del puente Seongsu (1994). El trágico resultado de la construcción apresurada de la era del desarrollo.
El lanzamiento del satélite Mugunghwa-1 el 5 de agosto — el inicio de la era de los satélites de comunicaciones nacionales. La plena restauración de la autonomía local el 27 de junio — las primeras elecciones directas para los jefes de las entidades regionales y básicas. Declaración de retiro de la vida política por parte del candidato a alcalde de Seúl, Kim Dae-jung, tras su derrota (regresaría posteriormente).
En este año de contrastes, el Comité Nobel reconoció a tres personas que revelaron el programa fundamental de la formación del cuerpo. En un año en que la infraestructura de Corea se derrumbaba, se reconoció el programa genético de cómo se construye el cuerpo de la vida.
Edward Lewis — el hombre de 40 años de observación de la mosca de la fruta
Edward B. Lewis (1918～2004) fue un genetista estadounidense. Doctorado en el Instituto Tecnológico de California (Caltech) en 1942, ejerció como profesor en Caltech desde 1948 hasta 1988. La mayor parte de su carrera académica la desarrolló en un solo laboratorio de una misma universidad.
Lewis se dedicó al estudio del complejo bithorax (BX-C) de la mosca de la fruta a partir de la década de 1940. Esta mutación provoca que, en lugar del par de patas que normalmente se encuentra en el tórax, aparezca un segundo par de patas y un segundo par de alas en la posición donde deberían estar los halteres, en la mosca normal. Es decir, una parte del cuerpo (el tercer segmento) adquiere la identidad de otra parte (el segundo segmento).
Tras 40 años de investigación, obtuvo resultados. Descubrió que el BX-C contiene varios genes, y que cada uno de ellos determina la identidad de cada segmento del cuerpo de la mosca en la parte posterior (después del tercer segmento). Además, estos genes están dispuestos en una secuencia que coincide exactamente con la secuencia espacial del cuerpo en el cromosoma. Es decir, la disposición lineal de los genes se traduce en información espacial.
Se estableció el concepto de genes homeóticos, y posteriormente este concepto se extendió a otros grupos de genes de la mosca de la fruta (como el complejo antennapedia) y a los genes Hox de los vertebrados. Es un concepto fundamental de la biología del desarrollo moderna.
Christiane Nüsslein-Volhard · Eric Wieschaus — los dos del cribado de Tubinga
Christiane Nüsslein-Volhard (1942~ ) es una genetista alemana. Doctorado en la Universidad de Tubinga en 1973, trabajó en el Instituto Europeo de Biología Molecular (EMBL) entre 1978 y 1980, y desde 1985 en el Instituto Max Planck de Biología del Desarrollo. Es una genetista del desarrollo galardonada con el Premio Nobel.
Eric F. Wieschaus (1947– ) es un biólogo molecular estadounidense. Doctorado en la Universidad de Yale en 1974, EMBL entre 1978 y 1981, y profesor en la Universidad de Princeton desde 1987.
Ambos realizaron un proyecto decisivo mientras trabajaban juntos en el EMBL (Heidelberg) entre 1978 y 1980. Llevaron a cabo un cribado mutacional a gran escala para identificar sistemáticamente los genes implicados en el desarrollo embrionario de la Drosophila. El método consistía en inducir mutaciones aleatorias en los genes mediante un agente químico (EMS) y observar masivamente a su descendencia para encontrar individuos con anomalías en el desarrollo embrionario.
Como resultado del cribado de decenas de miles de moscas de la fruta, se descubrieron diversos grupos de genes implicados en la segmentación embrionaria. En un artículo de Nature de 1980 se reportaron 15 genes, estableciendo el primer mapa de los grupos de genes Gap (p. ej., Krüppel), pair-rule (p. ej., even-skipped) y segment polarity (p. ej., engrailed y wingless).
La metodología de este cribado se convirtió en el estándar de la embriología posterior. Es el prototipo del enfoque de cribado genético (genetic screening). Posteriormente, se realizaron cribados a gran escala similares en C. elegans, el pez cebra y el ratón.
Marco de CS — Compiladores multinivel y gradiente morfogénico
Si reconstruimos el programa genético del desarrollo embrionario en términos de CS, obtenemos la siguiente representación:
Óvulo fecundado = código fuente inicial: el punto de partida del programa donde una sola célula se convierte en un organismo completo.
Morfógeno = archivo de configuración: unos pocos morfógenos iniciales (bicoid, nanos, etc.) se distribuyen en el embrión formando un gradiente. Este gradiente proporciona a las células de cada posición la información de coordenadas: "tú estás aquí".
Genes Gap = expansión de macros: dividen el embrión en grandes bloques en respuesta al gradiente morfogénico. #if x < 0.3 then head_region else if x < 0.7 then thorax_region else abdomen_region.
Genes pair-rule = reglas de parsing: dividen los grandes bloques nuevamente en segmentos detallados, agrupándolos en patrones pares e impares.
Genes de polaridad segmentaria = determinación topológica: determinan la dirección anteroposterior dentro de cada segmento. La orientación de los elementos dentro del segmento.
Genes Hox = compilación condicional: determinan qué identidad adquirirá cada segmento. #pragma segment_id 2 as "T2_wing_bearing". El patrón de expresión de cada gen Hox determina el programa de desarrollo de cada segmento.
Conservación evolutiva = Reutilización de librerías: Tras 600 millones de años de evolución, este programa se ha conservado en moscas de la fruta, humanos, ranas, peces e incluso esponjas. Es la reutilización de la librería fundamental para la construcción del cuerpo.
Mutación = Error en las directivas de compilación: Las mutaciones en los genes Hox hacen que una parte del cuerpo adquiera una identidad distinta. La mutación bx en la mosca de la fruta, que produce dos pares de alas, es el resultado de aplicar la directiva de compilación T2 al segmento T3.
Dominio homeobox = Librería de funciones de unión al ADN: La homeobox, secuencia común de los genes Hox, es un dominio de unión al ADN compuesto por 60 aminoácidos. Este dominio reconoce el promotor de genes diana específicos para activarlos o reprimirlos. Múltiples genes Hox heredan y utilizan esta función de la librería.
Aplicación en medicina regenerativa = Inicialización y recompilación: Hoy, las iPSC (células madre pluripotentes inducidas) y la medicina regenerativa emplean un enfoque que devuelve las células adultas a un estado embrionario para luego recompilarlas en el tipo celular o tejido deseado. Es la aplicación de este linaje.
Impacto académico — Redefinición fundamental de la biología del desarrollo y la medicina regenerativa
Tras este descubrimiento, la biología del desarrollo se redefinió fundamentalmente.
Establecimiento de la evo-devo: El descubrimiento de que los genes del desarrollo en moscas de la fruta y vertebrados están sorprendentemente conservados abrió un nuevo campo: la biología evolutiva del desarrollo (evo-devo). Permitió comprender cómo la evolución morfológica ocurre con cambios genéticos mínimos.
Comprensión de malformaciones congénitas humanas: Se demostró que las anomalías en los genes Hox humanos causan malformaciones congénitas en la columna, extremidades, oídos y ano. Esto incluye el trasfondo genético del síndrome de DiGeorge, la asociación VACTERL y los defectos de bifurcación de las extremidades.
iPSC y medicina regenerativa: Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), descubiertas por Yamanaka en 2006 (Premio Nobel 2012), son una tecnología que devuelve las células adultas a un estado embrionario para luego diferenciarlas en el tipo celular deseado. Este linaje tiene su origen en la comprensión biológica del desarrollo expuesta aquí.
Tecnología de organoides: Desde la década de 2010, la tecnología para crear miniórganos (organoides) en el laboratorio utilizando los principios del desarrollo embrionario ha avanzado de forma explosiva. Los organoides cerebrales, intestinales, renales y hepáticos se utilizan en el desarrollo de fármacos y el modelado de enfermedades.
Diagnóstico personalizado del desarrollo: Las pruebas genéticas prenatales, combinadas con la ecografía, permiten la detección temprana de anomalías en el desarrollo fetal. Es un estándar de atención obstétrica en EE. UU., Europa y Corea.
Uso de organismos modelo: El cribado del desarrollo en moscas de la fruta, Caenorhabditis elegans, pez cebra y ratón se ha estandarizado, constituyendo la base de las prácticas de biología del desarrollo en los niveles de grado y posgrado actuales.
La continuidad en Corea y el presente
El impacto de este linaje en Corea también es amplio. Desde finales de la década de 1990, los laboratorios de investigación en biología del desarrollo y genética de la SNU, Yonsei, KAIST y POSTECH han realizado investigaciones activas en genética del desarrollo utilizando modelos de mosca de la fruta, pez cebra y ratón.
Investigación de iPSC en Corea — Los laboratorios de iPSC de la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei, el Hospital Asan y la Universidad de Ciencia y Medicina Cha generan iPSC específicas para diversas enfermedades e investigan el Parkinson, el Alzheimer, la distrofia muscular y la miocardiopatía.
Nivel mundial en investigación de organoides — La investigación de organoides cerebrales, intestinales y hepáticos en POSTECH (Shin Young-ki), la Universidad Nacional de Seúl (Jang Soo-cheol, Han Dong-seok) y el KAIST se encuentra entre las mejores del mundo. Recientemente, el modelado de organoides cerebrales para el Alzheimer en la Universidad Nacional de Seúl fue publicado en revistas académicas internacionales de alto impacto.
Pruebas genéticas prenatales — Las pruebas de detección de anomalías genéticas fetales (NIPT, amniocentesis) están estandarizadas en la Universidad Nacional de Seúl, el Centro Médico Samsung, el Hospital Asan y el Hospital Universitario Yonsei Severance. Se diagnostican anomalías en genes del desarrollo como Hox, Sonic Hedgehog y PAX.
¿Por qué es importante?
Lo que dejaron estas tres personas es la consolidación de la idea de que "la formación del cuerpo es un sistema multicapa programado genéticamente".
Un descubrimiento que reveló el lenguaje mismo de la embriología. Hasta entonces, el desarrollo se entendía como un misterioso proceso de inducción; tras este hallazgo, se interpreta como un programa genético claro.
Continuidad evolutiva desde la Drosophila hasta los humanos — El descubrimiento de que el programa genético para la formación del cuerpo se ha conservado durante más de 600 millones de años es la belleza misma de la biología evolutiva. El hecho de que todos utilicemos fundamentalmente la misma biblioteca.
Los 40 años de observación de Lewis en la Drosophila — Un símbolo de la actitud académica de una persona dedicada a un solo problema durante 40 años. El cribado a gran escala de Nüsslein-Volhard y Wieschaus: el prototipo de un proyecto donde dos personas colaboraron para completar el mapa de la embriología de toda una generación.
Tras este premio, las corrientes de la embriología y la medicina regenerativa continuaron con lo siguiente:
- 2002 Brenner, Horvitz, Sulston — Control genético de la muerte celular (Caenorhabditis elegans)
- 2007 Capecchi, Evans, Smithies — Manipulación genética en ratones (Premio Nobel 2007)
- 2012 Yamanaka, Gurdon — Descubrimiento de las iPSC
Aplicaciones clínicas e industriales de estos descubrimientos:
- Diagnóstico de malformaciones genéticas humanas: Pruebas genéticas prenatales y NIPT
- iPSC y medicina regenerativa: Terapia celular para el Parkinson y el infarto de miocardio
- Desarrollo de fármacos con organoides: Cribado de fármacos personalizados
- Edición genética CRISPR: Corrección de genes del desarrollo
- Biología evolutiva del desarrollo (Evo-Devo): Comprensión de la evolución morfológica
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