Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 — Brinkos, Ramsdell y Sakaguchi revelan los circuitos de autotolerancia del sistema inmunitario
Lo que aprenderá con este artículo
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 fue otorgado a tres investigadores por descubrir cómo nuestro sistema inmunitario evita atacar sus propios tejidos; es decir, el circuito molecular de la tolerancia inmunitaria periférica. Shimon Sakaguchi, de la Universidad de Osaka (Japón), demostró en 1995 que unas células T especializadas llamadas células T reguladoras (Treg) inhiben los ataques inmunológicos contra los tejidos propios. Mary Brinks y Fred Ramsdell, colaborando en Celldex (Seattle, EE. UU.), revelaron en 2001 que el gen FOXP3 es la causa del ratón scurfy y del síndrome IPEX en humanos, y que este gen actúa como el factor regulador maestro de las células T reguladoras. La combinación de estos descubrimientos estableció un sistema de gestión de lista blanca (whitelist) para el sistema inmunitario, sentando las bases para comprender y tratar la autoinmunidad, el rechazo de trasplantes, la inmunoterapia contra el cáncer y la tolerancia fetal.
Una historia contraintuitiva — El sistema inmunitario mantiene una lista blanca contra sí mismo
La idea convencional de que "el sistema inmunitario ataca a los invasores externos" oculta la pregunta fundamental de cómo el sistema inmunitario distingue entre lo propio y lo ajeno. Dado que nuestros linfocitos T generan receptores de antígenos mediante recombinación genética aleatoria, teóricamente se producen muchas células T capaces de reconocer antígenos propios. ¿Por qué estas células T autorreactivas no atacan los tejidos propios?
A finales del siglo XX, la respuesta se basaba en dos pilares. Uno era la tolerancia central: un sistema que elimina en el timo las células T que reaccionan fuertemente a los antígenos propios. Sin embargo, este sistema por sí solo no era suficiente. Muchas células T autorreactivas que no eran eliminadas por completo en el timo salían a la periferia, y faltaba una explicación de por qué no provocaban autoinmunidad.
La respuesta para la tolerancia periférica fueron las células T reguladoras. Las Treg son un tipo especializado de célula T que inhibe la actividad de otras células T, suprimiendo específicamente la actividad de las células T que reaccionan a antígenos propios para prevenir la autoinmunidad. Si las Treg son inexistentes o insuficientes, se desarrolla la autoinmunidad; si las Treg presentan una actividad excesiva, la respuesta contra patógenos se debilita. Este equilibrio preciso es la clave de la homeostasis inmunitaria normal.
Si lo trasladamos al marco de CS, Treg es el administrador de la lista blanca. El sistema de defensa (el sistema inmunitario en su totalidad) detecta señales de peligro e inicia un ataque, pero los tejidos propios están registrados en la lista blanca y quedan excluidos del objetivo del ataque. Treg es el proceso activo que mantiene y gestiona esta lista blanca, y FOXP3 es el factor maestro regulador que actúa como el archivo de configuración de dicha lista blanca. Si Treg falla o existe un defecto en FOXP3, la lista blanca queda invalidada y el sistema de defensa comienza a atacar a los tejidos propios; esto es la enfermedad autoinmune.
Panorama de la época — El juicio político y el año de las guerras arancelarias
Corea del Sur, en 2025, comenzó como una extensión de la crisis del juicio político y la ley marcial del 3 de diciembre del año anterior. El resultado del juicio de destitución del presidente por el Tribunal Constitucional y el consecuente escenario de elecciones anticipadas fueron el eje principal del primer semestre, provocando una gran transformación en el panorama político.
A nivel mundial, la guerra arancelaria se intensificó desde el inicio del mandato de Trump. Se impusieron aranceles a diversos países, como China, México, Canadá y Europa, reconfigurando fundamentalmente el orden comercial mundial. La confrontación entre EE. UU. y China entró en una nueva fase, impactando significativamente en las cadenas de suministro globales y la inflación.
La guerra de Ucrania entró en su tercer año; aunque se realizaron diversos intentos de negociación entre Rusia y Ucrania, no se logró un avance decisivo. La guerra entre Israel y Gaza persistió, manteniéndose en el centro del debate humanitario internacional.
La popularización de la IA se profundizó. Se presentaron modelos de lenguaje de gran tamaño de nivel GPT-5 en diversos ámbitos, y los agentes de código comenzaron a consolidarse como la tendencia dominante en el desarrollo de software. El rápido avance de la automatización está reconfigurando significativamente el mercado laboral en múltiples industrias, y los debates sobre las implicación sociales de esta tendencia son activos en todo el mundo.
En la comunidad científica, este premio fue un paso hacia la comprensión integral de la era de la inmunoterapia. Tras el premio de 2018 a Allison y Honjo por los inhibidores de puntos de control, la regulación del sistema inmunitario se convirtió en un pilar de la terapia contra el cáncer, y la historia de Treg es el descubrimiento fundamental del eje opuesto: el mantenimiento de la tolerancia autoinmune. Sobre esta narrativa se integran dos enfoques: fortalecer la activación de las células T mediante inhibidores de puntos de control y, por el contrario, reforzar las Treg en el caso de la autoinmunidad.
Narrativa de los personajes — Observación en Osaka y genética en Seattle
Shimon Sakaguchi (1951~ ) nació en la prefectura de Shiga, Japón. Obtuvo su título de M.D. y su doctorado en la Universidad de Kioto, y tras pasar por diversas universidades, se estableció en la Universidad de Osaka. Su interés, desde el principio, fue el mecanismo de la tolerancia inmunológica.
En la década de 1980, su laboratorio realizó una observación sorprendente en un experimento de extirpación del timo en ratones neonatos. Los ratones a los que se les había extirpado completamente el timo desarrollaron diversas enfermedades autoinmunes a pesar de tener muy pocas células T. Esto sugería que, si bien las células T pueden causar autoinmunidad, también existen células T que la suprimen. La hipótesis era que la extirpación del timo eliminaba simultáneamente estas células supresoras, provocando la aparición de la autoinmunidad.
En 1995, el artículo fundamental del equipo de Sakaguchi demostró empíricamente esta hipótesis. Aisló un pequeño subgrupo de células T CD4+ que expresan CD25 (la cadena α del receptor de IL-2) y demostró que este grupo poseía actividad supresora de la autoinmunidad. Al eliminar este grupo CD25+ y trasplantar las células T restantes a ratones, se desarrolló autoinmunidad; sin embargo, al trasplantar el grupo CD25+ junto con ellas, la autoinmunidad fue suprimida. Este fue el momento en que las células T reguladoras CD4+CD25+ se establecieron por primera vez como una entidad clara.
Durante los años siguientes, este descubrimiento fue reconocido gradualmente por la comunidad científica, pero la identidad de las células CD4+CD25+ y el gen regulador maestro permanecieron sin resolver.
Mary Brunkow (1961– ) y Fred Ramsdell (1960– ) eran dos investigadores que dirigían estudios genéticos en CellStore en Seattle (EE. UU.) (que luego cambió de nombre varias veces). El interés de ambos se centraba en una línea de ratones con mutación natural llamada ratón scurfy. Estos ratones presentaban un fenotipo peculiar caracterizado por morir debido a graves reacciones autoinmunes pocas semanas después del nacimiento, y el gen causal permanecía sin identificar.
En 2001, el equipo de Brunkow-Ramsdell identificó el gen causal del ratón scurfy. Se trataba de un nuevo gen de factor de transcripción, al que denominaron FOXP3 (Forkhead Box P3). Sorprendentemente, se confirmó rápidamente que la anomalía en el gen FOXP3 humano era la causa del síndrome IPEX (Inmunodisregulación, Poliendocrinopatía, Enteropatía, Síndrome ligado al cromosoma X) —un grave síndrome autoinmune que afecta exclusivamente a varones—, una enfermedad humana similar.
El momento en que se completó la conexión entre estos tres descubrimientos llegó unos años después. Gracias a la colaboración de varios laboratorios, se confirmó que FOXP3 es el factor de transcripción maestro de las Treg CD4+CD25+ descubiertas por Sakaguchi. Las Treg son células que expresan FOXP3, y cuando FOXP3 se expresa, la célula T adquiere funciones supresoras. La razón por la que ocurre la autoinmunidad en los ratones scurfy y en pacientes con IPEX es que la deficiencia de FOXP3 impide la formación de Treg.
La unión de estos tres descubrimientos —las Treg de Sakaguchi y el gen FOXP3 de Brunkow y Ramsdell— estableció el circuito molecular de la tolerancia periférica. El Premio Nobel de 2025 dio nombre a esta integración.
Logros clave — Sistema de gestión de whitelist desde una perspectiva de marco CS
El flujo de la tolerancia inmunitaria periférica se puede describir de la siguiente manera:
- Generación de Treg (diferenciación de Treg): En el timo, algunas células T que reaccionan con una intensidad moderada ante antígenos propios expresan FOXP3 y se diferencian en células T reguladoras. Estas Treg generadas se denominan Treg derivadas del timo (tTreg).
- Expansión periférica: En la periferia, las células T CD4+ también pueden convertirse en Treg mediante la inducción de FOXP3 bajo condiciones específicas (TGF-β, IL-2, exposición a antígenos específicos). Estas se denominan Treg derivadas de la periferia (pTreg).
- Vigilancia: Las Treg supervisan la actividad de otras células T en diversos tejidos. Al detectar células T reactivas a antígenos propios, las inhiben mediante múltiples mecanismos.
- Mecanismos de supresión: Las Treg emplean diversas estrategias de supresión:
- Expresión de CTLA-4 para neutralizar la capacidad de coestimulación de las células presentadoras de antígenos (el CTLA-4, ganador del Nobel en 2018, aparece aquí también).
- Secreción de citocinas supresoras como IL-10 y TGF-β.
- Inhibición de la actividad de otras células T mediante el consumo de IL-2.
- Supresión directa de la citotoxicidad, entre otros.
- Prevención de la autoinmunidad: Mediante esta supresión, se controla la respuesta de las células T contra los tejidos propios, evitando la autoinmunidad.
La esencia de este sistema es la gestión activa de una whitelist. El sistema de defensa (el sistema inmunitario en su conjunto) se prepara para el ataque en respuesta a señales de peligro, pero las Treg mantienen la whitelist al suprimir continuamente las respuestas contra los tejidos propios. FOXP3 es el master config que define la identidad de estas Treg; si este config se daña, toda la whitelist queda invalidada.
El fallo de este sistema en situaciones patológicas ocurre en dos direcciones:
- Deficiencia o disfunción de Treg: La invalidación de la whitelist provoca autoinmunidad. En diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, lupus y artritis reumatoide, la disfunción de las Treg es un pilar de la patología.
- Exceso o mal funcionamiento de Treg: La whitelist se vuelve excesivamente amplia, suprimiendo la respuesta normal contra patógenos y tumores. Esto incluye infecciones crónicas, inmunodeficiencias y la evasión inmunitaria en el microambiente tumoral. Un ejemplo representativo es cuando los tumores reclutan Treg en su propio microambiente para inhibir el ataque de las células T.
También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. Los Treg no son un estado celular completamente estable. En determinadas condiciones, los Treg pueden perder su función supresora o diferenciarse en otros estados de células T, y esta flexibilidad interviene tanto en situaciones patológicas como en la regulación normal. El hecho de que no sea una lista blanca estática, sino un sistema de regulación dinámico, constituye la limitación de la analogía con un simple archivo de configuración.
Por qué es importante: autoinmunidad, trasplantes, cáncer y tolerancia fetal
En primer lugar, nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades autoinmunes. Se están desarrollando estrategias para potenciar los Treg en las enfermedades autoinmunes desde múltiples direcciones. La IL-2 a dosis bajas —un enfoque que aprovecha la propiedad de la IL-2 de estimular preferentemente a los Treg a concentraciones bajas— ya ha entrado en ensayos clínicos; y la terapia celular con Treg, que consiste en expandir los Treg del paciente ex vivo para reinfundirlos, se está probando en enfermedades como la diabetes tipo 1 y la enfermedad de Crohn.
En segundo lugar, el manejo del rechazo en el trasplante de órganos. Para suprimir el ataque inmunitario contra el tejido trasplantado, se han utilizado durante mucho tiempo inmunosupresores (como la ciclosporina, etc.), pero estos inhiben el sistema inmunitario en su totalidad, lo que aumenta significativamente el riesgo de infecciones. La inducción de tolerancia antígeno-específica mediante Treg ha surgido como una solución elegante para este problema, y se están llevando a cabo varios ensayos clínicos. Si tiene éxito, la calidad de vida de los pacientes trasplantados mejorará considerablemente.
En tercer lugar, la comprensión del microambiente tumoral y los enfoques antitumorales. Los tumores emplean estrategias para atraer a los Treg a su propio microambiente y así evadir el ataque de las células T. Se están realizando varios intentos de inhibir específicamente los Treg tumorales, y se está desarrollando la terapia combinada con inhibidores de puntos de control. Curiosamente, parte del mecanismo de acción de los inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab, el fármaco representativo del Premio Nobel de 2018) se explica por la reducción de los Treg en el microambiente tumoral.
En cuarto lugar, la comprensión de la tolerancia fetal. Durante el embarazo, la madre puede reconocer al feto como un antígeno extraño, pero no lo rechaza. Se ha establecido que los Treg se expanden en la placenta para mantener esta tolerancia, lo que está creando un nuevo eje para comprender patologías del embarazo como los abortos espontáneos recurrentes y la preeclampsia.
En quinto lugar, el tratamiento de las alergias y el asma. Se ha demostrado que la disminución de la función de los Treg participa en las alergias y la inflamación crónica, y se están investigando enfoques para potenciar los Treg como una nueva dirección para la inmunoterapia con alérgenos.
En sexto lugar, el diagnóstico preciso y el tratamiento del síndrome IPEX y las enfermedades genéticas raras. Ahora es posible realizar un diagnóstico y tratamiento precisos del síndrome IPEX. Si los pacientes con anomalías en el gen FOXP3 son diagnosticados precozmente, pueden ser tratados mediante trasplante de células madre hematopoyéticas; recientemente, se están llevando a cabo intentos de terapia génica para restaurar la función de FOXP3.
Séptimo, la comprensión completa de la inmunoterapia. Los descubrimientos inmunológicos desde finales del siglo XX hasta principios del siglo XXI —inmunidad innata (2011), inhibidores de puntos de control (2018), Treg (2025)— han completado juntos el mapa integrado del sistema inmunitario humano. Sobre este mapa, el desarrollo de inmunoterapias de precisión específicas para cada enfermedad se convertirá en un eje principal de la medicina de la segunda mitad del siglo XXI.
Octavo, los logros continuos de la inmunología japonesa. Este premio de Sakaguchi es parte de la corriente continua de Premios Nobel en inmunología y biología básica en Japón, que sigue a los de Omura (2015), Osumi (2016) y Honjo (2018). Fue un evento que reafirmó internacionalmente la fuerza acumulada de la inmunología japonesa, centrada en Osaka y Kioto.
Noveno, la narrativa desde el descubrimiento de hace 25 años hasta el Premio Nobel. Sakaguchi demostró la existencia de las Treg en 1995, y tras la identificación de FOXP3 por Brnc y Ramsdell en 2001, pasaron entre 20 y 30 años para que este descubrimiento fuera reconocido con el Premio Nobel. Durante ese tiempo, la comprensión de la autoinmunidad y su aplicación clínica maduraron gradualmente; tras el éxito de los inhibidores de puntos de control, la inmunomodulación se convirtió en el estándar del tratamiento contra el cáncer, lo que volvió a resaltar el valor del sistema de tolerancia, el eje opuesto.
Había una razón por la cual nuestro cuerpo no se ataca a sí mismo. El punto central de esta historia es que dicha razón reside en un sistema de gestión de "lista blanca" activo: las células T reguladoras y FOXP3. El vigésimo quinto Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este nuevo siglo dio nombre a este sistema, y sobre esta base, se desarrolla la comprensión de los ejes de la autoinmunidad, el trasplante, el cáncer y el embarazo para la segunda mitad del siglo XXI.
Conclusión del Lote 9 — La historia de los Nobel en los primeros 25 años del nuevo siglo
La serie de Premios Nobel de Fisiología o Medicina del nuevo siglo, que comenzó con el ciclo celular en 2001, completa su vigésimo quinta entrega con este capítulo en 2025. La lista de las grandes historias reveladas por la humanidad durante estos 25 años es la siguiente:
- Programas básicos celulares: Ciclo celular (2001), apoptosis (2002), autofagia (2016), transporte de vesículas (2013), reprogramación celular (2012)
- Capa física de los sentidos: MRI (2003), código combinatorio del olfato (2004), temperatura y tacto (2021), GPS cerebral (2014), reloj circadiano (2017)
- Infección e inmunidad: Helicobacter (2005), HPV·HIV (2008), inmunidad innata·células dendríticas (2011), hepatitis C (2020)
- Cáncer e inmunoterapia: Inhibidores de puntos de control (2018), células T reguladoras (2025)
- Genética y evolución: Ratones knockout (2007), telómeros (2009), paleogenética humana (2022), miRNA (2024), RNAi (2006)
- Regeneración y tratamiento: FIV (2010), vacunas de mRNA (2023), detección de hipoxia (2019)
- Enfermedades infecciosas en países en desarrollo: Ivermectina·artemisinina (2015)
Estos veinticinco descubrimientos redefinieron el mapa de la comprensión humana a principios del siglo XXI. Cada uno de ellos se construye sobre el anterior, y al observar este periodo de 25 años como una gran narrativa, se percibe la dirección de su evolución: de la observación a la manipulación, del organismo a la célula, de la célula a la molécula y de la molécula a la terapia personalizada.
Aquí concluye la historia de los Premios Nobel de los primeros 25 años de este nuevo siglo. La historia de los próximos 25 años continuará desarrollándose, y sobre ella, la humanidad seguirá profundizando en su propio conocimiento.
→ Anterior: Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024