Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 — Burnet y Medawar: el sistema inmunitario aprende a reconocer lo propio
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Comprenderá cómo Burnet, en Melbourne (Australia), formuló la teoría de que "el sistema inmunitario aprende a distinguir entre lo propio y lo ajeno durante el proceso de desarrollo", cómo Medawar demostró esta teoría mediante experimentos con fetos de ratón, y cómo estos dos descubrimientos se convirtieron en las bases teóricas de la medicina de trasplantes de órganos actual.
Una historia que contradice la intuición — El sistema inmunitario no está completo desde el principio
Suele imaginarse el sistema inmunitario como un "sistema que reconoce el propio cuerpo y ataca a los invasores externos desde el nacimiento". Esta idea es una conclusión natural si solo observamos la función de un sistema inmunitario ya desarrollado, pero evade la pregunta fundamental de cómo el sistema inmunitario puede distinguir con precisión entre lo propio y lo ajeno desde el principio.
La intuición de Burnet dio respuesta a esta pregunta. El sistema inmunitario no sabe qué es lo propio ni lo ajeno al nacer. En su lugar, durante el proceso de desarrollo, se encuentra con diversos tejidos del propio cuerpo y los "aprende" como propios, adquiriendo la capacidad de clasificar todo lo que no sea lo propio como ajeno. Es decir, la distinción entre lo propio y lo ajeno en la inmunidad no es innata, sino aprendida.
¿Por qué fue decisiva esta teoría? Si esta teoría es correcta, teóricamente es posible hacer que el sistema inmunitario aprenda a reconocer una sustancia extraña como propia durante el periodo de aprendizaje. Y si esto es posible, teóricamente existe un método para evitar la respuesta de rechazo en los trasplantes de órganos. Esta implicación determina el peso clínico de este premio.
Fue decisivo que Medawar demostrara esta teoría mediante experimentos con ratones. Mostró claramente el fenómeno de la tolerancia inmunitaria adquirida: ratones que recibieron inyecciones de células de un linaje específico durante la etapa fetal no rechazaban los injertos de piel de ese mismo linaje al llegar a la edad adulta. La combinación de la visión teórica de Burnet y la demostración experimental de Medawar completó el marco teórico de la medicina de trasplantes durante el siguiente medio siglo.
Expresada en lenguaje de CS (Ciencias de la Computación), esta teoría es "un sistema donde se aprende una lista blanca". El sistema comienza en un estado donde nada está en la lista blanca y, durante el periodo de aprendizaje inicial (la etapa de desarrollo), todo lo que encuentra se registra en la lista blanca. Posteriormente, clasifica automáticamente como invasores a todo lo que no figure en dicha lista.
El panorama de la época — Un año de reconfiguración geopolítica
1960 fue un año en el que el panorama político de diversas regiones del mundo se reconfiguró fundamentalmente.
En la historia de Corea, ocurrió la Revolución del 19 de abril. Las protestas estudiantiles contra las elecciones fraudulentas del 15 de marzo del régimen de Syngman Rhee llevaron finalmente a su renuncia, cambiando decisivamente la trayectoria política de la República de Corea. Aunque la Segunda República, que surgió brevemente, cayó debido al golpe de Estado del 16 de mayo del año siguiente, el espíritu del 19 de abril permaneció como el punto de origen del movimiento democrático coreano durante el siguiente medio siglo.
A nivel mundial, 17 países africanos obtienen su independencia en este año. Este año, conocido como el "Año de África", marca el inicio de un nuevo panorama político en el continente africano. En mayo, un avión espía U-2 estadounidense es derribado sobre el espacio aéreo soviético, lo que intensifica las tensiones de la Guerra Fría. En noviembre, Kennedy vence a Nixon por un margen extremadamente estrecho en las elecciones presidenciales estadounidenses. Comienza la era Kennedy.
La elección de Burnet y Medawar por parte del Comité Nobel este año es simbólica, ya que reconoce el tema del aprendizaje de lo propio frente a lo ajeno en un periodo en el que nuevos países de Asia, África y América Latina aparecen en la escena mundial. En una época en la que las nuevas entidades políticas están estableciendo su propia identidad, coincide el descubrimiento de cómo la inmunidad del cuerpo humano establece su propia identidad.
Burnet — La intuición en Melbourne, Australia
Frank Macfarlane Burnet era originario de Victoria, Australia. Se formó en la Universidad de Melbourne y pasó la mayor parte de su vida en el Instituto de Investigación Médica Walter y Eliza Hall (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, WEHI). Dirigió este instituto desde 1944 hasta 1965, elevando decisivamente el prestigio internacional de la investigación médica australiana.
Su carrera inicial se centró en la investigación de varios virus, como la gripe, la fiebre amarilla y la fiebre Q. A mediados de la década de 1940, su interés se desplazó hacia la inmunología. En aquel momento, aunque se habían acumulado numerosas observaciones experimentales, carecía de un marco teórico integrador. Burnet fue uno de los protagonistas en la creación de dicho marco.
Su teoría fundamental se resume en dos ejes:
Tolerancia inmunológica adquirida (194): La capacidad del sistema inmunitario para distinguir entre lo propio y lo ajeno no está completa al nacer, sino que se adquiere aprendiendo a reconocer como propios los antígenos encontrados durante el desarrollo. ¿Por qué es decisiva esta teoría? Si la teoría es correcta, al inyectar células de otra estirpe en un ratón durante su desarrollo, este aprendería a reconocer esas células como propias y no las rechazaría al llegar a la edad adulta. Esta era una predicción experimentalmente verificable que Medawar demostró empíricamente.
Teoría de la selección clonal (1957): El sistema inmunitario ya posee diversos clones de linfocitos con distintas especificidades antigénicas, y cuando un antígeno específico invade, solo se selecciona y prolifera masivamente el clon correspondiente a dicho antígeno. Esta teoría sirvió como base teórica para el posterior descubrimiento del mecanismo genético de la diversidad de anticuerpos (Premio Nobel de 1987 para Susumu Tonegawa).
Medawar — La demostración de la tolerancia en el desarrollo
Peter Brian Medawar nació en Río de Janeiro, Brasil, de padre libanés y madre británica (1915). En su juventud se trasladó al Reino Unido, donde se formó en Oxford y posteriormente realizó investigaciones en Oxford, Birmingham y University College London.
El origen de su interés por la inmunología fueron los pacientes con quemaduras de la Segunda Guerra Mundial. En el tratamiento de las quemaduras de los pilotos de la Batalla de Inglaterra (véase el artículo especial de 1941), se intentó injertar piel de otras personas en varios pacientes, y se observó que estos injertos siempre eran rechazados. Medawar se interesó por dilucidar el mecanismo exacto de este rechazo.
El experimento decisivo de 1953 se realizó de la siguiente manera. Inyectó células de una cepa (B) en fetos de ratones de una cepa específica (A) mientras aún estaban en estado fetal dentro del útero. Posteriormente, cuando estos fetos crecieron, se les injertó piel de la cepa B. Sorprendentemente, estos ratones no rechazaron la piel de la cepa B. Habían aprendido a reconocer las células de la cepa B como propias durante el período fetal.
En el mismo experimento, el grupo de control (ratones de la cepa A que no recibieron la inyección celular durante el período fetal) rechazó normalmente la piel de la cepa B. La comparación entre ambos grupos experimentales demostró claramente la existencia de la tolerancia inmunológica adquirida.
Medawar también fue conocido como ensayista científico. En varias obras populares como The Uniqueness of the Individual y The Art of the Soluble, plasmó profundas reflexiones sobre la naturaleza de la ciencia y la vida de los científicos, consolidándose como una de las figuras representativas de la literatura científica del siglo XX.
Marco de CS para el aprendizaje de listas blancas
Ahora, organicemos las teorías de ambos utilizando el lenguaje de la informática (CS).
La lista blanca de un sistema de seguridad: es una lista predefinida que especifica qué usuarios o solicitudes confía el sistema. Si están en la lista blanca, se permite el acceso; si no, se bloquean. La razón por la que este enfoque es tan potente es que, al bloquear por defecto lo desconocido, puede defenderse incluso contra nuevos tipos de amenazas.
El reconocimiento de lo propio frente a lo ajeno del sistema inmunológico es exactamente este tipo de sistema de lista blanca. Las diversas características de los tejidos propios (principalmente los péptidos propios presentados por las moléculas MHC) están en la lista blanca, y aquello que no está en ella se clasifica como ajeno y es atacado. Gracias a este enfoque, el sistema inmunológico puede atacar incluso a patógenos nuevos que nunca ha encontrado, simplemente por el hecho de no ser propios.
La pregunta crucial es cómo se aprende la lista blanca. Es difícil para el programador (la evolución) incluir explícitamente de antemano todas las proteínas propias del cuerpo en la lista. Los genes de cada individuo difieren ligeramente y las proteínas expresadas también cambian con la edad. Por lo tanto, se requiere aprendizaje en lugar de una lista explícita.
La teoría de Burnet postula que este aprendizaje se produce mediante la selección negativa. Las células T se generan en el timo y cada célula T posee receptores de células T (TCR) diversos generados al azar. Aquellas células T que reaccionan fuertemente con los antígenos propios son eliminadas en el timo, mientras que solo sobreviven aquellas que no reaccionan con ellos. Como resultado, las células T del adulto están entrenadas para no reaccionar con los antígenos propios.
Existe una contraparte de ciencias de la computación (CS) para este modelo de aprendizaje. El aprendizaje contrastivo (contrastive learning) en el aprendizaje automático emplea un enfoque similar. Al observar numerosos ejemplos de "esto es propio", el sistema adquiere la capacidad de distinguir automáticamente lo que no es propio. Este aprendizaje propio es mucho más flexible y robusto que la programación explícita.
El legado que continúa hoy
Existen varias formas en las que las teorías de Burnet y Medawar siguen vigentes en la medicina clínica actual.
Trasplante de órganos: A medida que se estableció la comprensión de que el rechazo del injerto es una consecuencia del reconocimiento inmunitario de lo propio frente a lo no propio, se desarrollaron diversos enfoques para suprimir esta reacción. Entre ellos figuran el emparejamiento HLA (optimización de la combinación de MHC entre donante y receptor), los fármacos inmunosupresores (referencia a la cortisona en 1950) y la ciclosporina (desarrollada en 1972). Hoy se realizan cientos de miles de trasplantes de órganos anualmente en todo el mundo, y la base teórica de todos estos procedimientos se remonta a 1960.
Comprensión de las enfermedades autoinmunes: ¿Qué ocurre cuando la tolerancia inmunitaria adquirida falla? El sistema inmunitario ataca los tejidos propios. Este es el marco teórico de las enfermedades autoinmunes (diabetes tipo 1, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, etc.). La comprensión de que fallos específicos en el aprendizaje de la tolerancia participan en el desarrollo de estas enfermedades es la raíz teórica de la práctica clínica actual.
Inmunoterapia oncológica con inhibidores de puntos de control inmunitario (Premio Nobel 2018, Allison y Honjo): Un enfoque que permite al sistema inmunitario atacar el tumor bloqueando los mecanismos mediante los cuales las células tumorales evaden el reconocimiento normal de lo propio frente a lo no propio. El trasfondo teórico de este enfoque también proviene de la comprensión del reconocimiento de lo propio frente a lo no propio.
Por qué es importante
Lo que ambos legaron es un ejemplo fundamental del principio de que "el funcionamiento de sistemas complejos se construye mediante el aprendizaje".
Anteriormente, era un misterio cómo el sistema inmunitario reconocía lo propio. Burnet y Medawar proporcionaron una respuesta clara a este enigma: "a través del aprendizaje". La fuerza de esta respuesta radicó en que ofreció un mecanismo capaz de reconocer de manera flexible lo propio específico de cada individuo. Aunque la evolución no puede predefinir lo propio de cada persona, la capacidad de aprendizaje permite que cada individuo aprenda su propio "yo" durante el desarrollo de su sistema inmunitario.
Este principio se repite en diversos puntos de la informática y la biología. El aprendizaje profundo es precisamente la reproducción artificial de este enfoque por parte del ser humano. En lugar de la programación explícita, adquiere capacidades complejas de reconocimiento de patrones aprendiendo a partir de datos de ejemplo. La historia del aprendizaje profundo es la historia de cómo los humanos redescubrieron, en 60 años (1960–2020), el enfoque de aprendizaje que la evolución descubrió a lo largo de 3000 millones de años.
Otra implicación es el concepto de "período crítico del desarrollo". El hecho de que el sistema inmunitario aprenda a reconocer lo propio se limita a la etapa del desarrollo; una vez alcanzada la edad adulta, este aprendizaje se vuelve difícil. Esta característica representa un gran obstáculo para la medicina de trasplantes, pero, a la inversa, proporciona el principio de que "la intervención en el período del desarrollo es mucho más potente que la intervención en la edad adulta". Hoy en día, la biología del desarrollo y la edición genética están avanzando hacia la utilización de este principio.
El Nobel Batch 6 concluye con este episodio. Lo que el Comité Nobel reconoció en 1960 con este premio fue un descubrimiento que abrió las grandes puertas de la inmunología de la segunda mitad del siglo XX, y de este premio se deriva toda la trayectoria posterior de los trasplantes, las enfermedades autoinmunes y la inmunoterapia contra el cáncer durante el último medio siglo. Este premio permanece como el caso representativo de una historia en la que un solo descubrimiento cambia el panorama de la medicina clínica durante medio siglo.
Resumen de Burnet y Medawar de 1960: Burnet estableció la teoría de la tolerancia inmunitaria adquirida y la teoría de la selección clonal. Medawar demostró la teoría de la tolerancia mediante experimentos con fetos de ratón. Ambos descubrimientos son las raíces teóricas de los trasplantes de órganos, la comprensión de las enfermedades autoinmunes y la inmunoterapia contra el cáncer actuales.
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