Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2004 — Axel y Buck: el descubrimiento del código combinatorio del olfato

Lo que aprenderás con este artículo

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2004 fue otorgado a dos científicos, Richard Axel de la Universidad de Columbia (EE. UU.) y su investigadora postdoctoral Linda Buck, por revelar los fundamentos moleculares y genéticos del olfato; es decir, cómo distinguimos el aroma del café del de una rosa. En 1991, ambos descubrieron simultáneamente en el epitelio olfativo de ratones una familia de genes que comprende aproximadamente 1000 receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Poco después, establecieron el principio de que cada neurona olfatoria expresa exactamente un solo tipo de receptor de entre estos, y demostraron el principio de codificación según el cual una sola molécula odorante se une parcialmente a múltiples receptores, creando un patrón combinatorio. Este descubrimiento es la raíz de los avances actuales en neurociencia sensorial, la industria de las fragancias, la comprensión de la pérdida de olfato por COVID-19 y el diagnóstico temprano del Alzheimer.

Una historia contraintuitiva: el olor es un vector

La intuición común de que "la nariz detecta cada olor mediante un receptor único correspondiente" es incorrecta. Se estima que los humanos pueden distinguir al menos 1 billón de tipos de olores. En contraste, el número de genes de receptores olfativos activos en humanos es de aproximadamente 350. ¿Cómo se distinguen 1 billón de olores con solo 350 elementos de "hardware"? La respuesta que revelaron Axel y Buck es el código combinatorio.

Si lo trasladamos a un marco de ciencias de la computación, el olfato funciona de la siguiente manera: una molécula odorante se une parcial e intensamente a varios de los 350 receptores. Cada receptor informa al cerebro sobre la intensidad de esta unión. El resultado es un vector de 350 dimensiones. Este vector es la huella dactilar de un olor específico. Olores diferentes producen vectores diferentes; olores similares producen vectores similares. El bulbo olfatorio del cerebro realiza un pattern match de este vector para reconocer un olor específico. La aritmética de que 1000 genes generan 1 billón de combinaciones se explica por la explosión exponencial de este espacio vectorial. Si consideramos solo el estado binario (encendido/apagado) de cada receptor, $2^{350}$ supera con creces cualquier número de olores que el ser humano pueda imaginar.

Este principio se asemeja sorprendentemente a las estructuras de feature hashing o filtros de Bloom en el ámbito de la informática. Una única entrada pasa por múltiples funciones hash, dejando señales en varias posiciones del vector, y este vector actúa como la huella dactilar del elemento. El hecho de que la evolución haya descubierto esta arquitectura en el hardware sensorial y que la recuperación de información y el aprendizaje automático del siglo XXI la hayan redescubierto en el software es una evidencia poderosa de que los principios del procesamiento de información convergen tanto en el silicio como en las neuronas.

El panorama de la época — Entre el juicio político, el tsunami y la reconfiguración de los servicios de internet

En 2004, Corea del Sur comenzó con un acontecimiento sin precedentes en su historia constitucional. El 12 de marzo, la Asamblea Nacional aprobó la moción de destitución contra el presidente Roh Moo-hyun, y sus funciones presidenciales quedaron suspendidas durante dos meses hasta la decisión del Tribunal Constitucional. El 14 de mayo, el Tribunal Constitlucional desestimó la destitución; entre tanto, en las elecciones generales del 15 de abril, el Partido Uri obtuvo la mayoría parlamentaria, restaurando así el Gobierno de Participación. Fue un año de gran agitación política. En septiembre, comenzó el despliegue de la unidad Zaytun en Irak, y el aumento vertiginoso de los precios de los apartamentos en Seúl surgió como un grave problema social. La resolución de las secuelas de la crisis de las tarjetas de crédito entró en una nueva fase, y la economía coreana atravesaba su segunda gran reajuste desde la crisis del FMI.

A nivel mundial, el 2 de noviembre, Bush fue reelegido, lo que confirmó la prolongación de la guerra de Irak. En abril, la revelación del escándalo de abusos en la prisión de Abu Ghraib dejó una profunda herida en el liderazgo moral de Estados Unidos. Y el 26 de diciembre, el tsunami del Océano Índico, provocado por un terremoto frente a las costas de Sumatra, causó la muerte de aproximadamente 220.000 personas en 14 países, incluidos Indonesia, Tailandia, Sri Lanka e India. Queda registrado como uno de los peores desastres naturales de la historia de la humanidad.

En el mundo de Internet, fue un año de reconfiguración del panorama de los servicios. El 4 de febrero, Mark Zuckerberg lanzó Facebook desde un dormitorio de Harvard. El 1 de abril, Google presentó Gmail, y se descubrió que la bandeja de entrada de 1 GB, que inicialmente se pensó que era una broma del Día de los Inocentes, era un servicio real. Antes del surgimiento de YouTube al año siguiente, estos dos servicios fueron la señal de inicio de una tendencia que cambiaría por completo el flujo de usuarios y datos. El hecho de que la codificación olfativa y la reconfiguración del flujo de datos de esta época no estén desligadas se revelará más adelante: fue precisamente en este período cuando el feature hashing se consolidó como una herramienta estándar en la búsqueda web y los filtros de spam.

Narrativa de personajes — El maestro de la biología molecular y su joven investigador postdoctoral

Richard Axel (1946~ ) nació en Brooklyn, Nueva York. Creció en una familia de inmigrantes judíos, obtuvo su licenciatura en la Universidad de Columbia y su M.D. en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, para luego regresar a Columbia, donde pasó su vida profesional. Desde la década de 1970, fue uno de los pioneros de la tecnología del ADN recombinante, desarrollando especialmente diversas metodologías para la transformación del ADN. Estas metodologías se convertirían más tarde en el estándar para la terapia génica y la creación de ratones transgénicos. El laboratorio de Axel abordó diversos problemas de la neurociencia, siendo la olfacción uno de ellos. Era conocido por su estilo de otorgar gran libertad a sus estudiantes e investigadores posdoctorales.

Linda Buck (1947~) nació en Seattle, Estados Unidos. Se licenció en psicología y microbiología por la Universidad de Washington y obtuvo un doctorado en inmunología en la Universidad de Texas. A principios de la década de 1980, al incorporarse al laboratorio de Axel como investigadora postdoctoral, se topó con el enigma del olfato. Le atrajo especialmente el hecho de que la base molecular del olfato permaneciera sin resolver durante más de 30 años.

El problema era el siguiente: la psicología y la electrofisiología habían establecido la existencia de receptores olfativos, pero nadie había logrado identificar sus genes. Se esperaba que tuvieran un bajo nivel de expresión, que se manifestaran únicamente en el tejido del epitelio olfativo y que existiera un conjunto de múltiples genes ligeramente distintos entre sí; sin embargo, no se había establecido un método de clonación adecuado. Buck comenzó su investigación armada con tres hipótesis. Primero, que los receptores olfativos pertenecerían a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Segundo, que varios genes similares formarían una superfamilia. Tercero, que estos genes se expresarían únicamente en el epitelio olfativo.

Sobre la base de estas tres hipótesis, Buck utilizó la técnica de PCR degenerada. Diseñó un conjunto de cebadores que permitían diversas variaciones en las secuencias conservadas de los GPCR para amplificar simultáneamente una familia de genes similares a partir del ARN del epitelio olfativo de ratón. Los resultados fueron sorprendentes: con un solo experimento se detectaron decenas de nuevos genes GPCR y, al realizar un cribado a escala genómica, se descubrió que los genes de receptores olfativos en el ratón ascendían a aproximadamente 1000. Esta era la familia génica de mayor tamaño dentro de una sola superfamilia en el genoma del ratón. Este artículo, publicado en la revista Cell en 1991, inauguró la era molecular del olfato.

Axel y Buck alternaron entre la colaboración y la investigación independiente durante los años siguientes, demostrando respectivamente la regla de un receptor - una neurona y el principio de codificación combinatoria. A finales de la década de 1990, Buck se trasladó al Instituto de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson para establecer su propio laboratorio, mientras que Axel expandió sus estudios hacia el olfato en Drosophila y otros modelos en Columbia. El Premio Nobel fue otorgado a ambos: aunque fueron maestro y alumna, fueron dos figuras que lideraron este campo siguiendo sus propias trayectorias.

Logros clave — Análisis de la codificación combinatoria desde una perspectiva de CS

El flujo de procesamiento de información del sistema olfativo se puede describir paso a paso de la siguiente manera:

• Entrada: Las moléculas odoríferas (por ejemplo, compuestos de baja masa molecular como el cafeol del café o el geraniol de las rosas) entran en la nariz y se disuelven en la mucosa del epitelio olfativo.
• Recepción (nivel del receptor): En la superficie de las neuronas olfativas se expresa un único tipo de receptor olfativo (regla de un receptor - una neurona). La molécula odorífera se une parcialmente a este receptor. La afinidad de unión está determinada por la estructura molecular y la complementariedad con el sitio de unión del receptor.
• Transformación de señales: Los receptores tras la unión activan la vía estándar de GPCR, incrementando el cAMP y excitando las neuronas.
• Codificación espacial (nivel del bulbo): Un principio notable: las neuronas que expresan el mismo tipo de receptor envían sus axones al mismo glomérulo del bulbo olfatorio. Como resultado, la superficie del bulbo olfatorio se reconfigura como un mapa de 350 glomérulos (en humanos). Cada glomérulo actúa como un píxel que representa un tipo de receptor.
• Coincidencia de patrones (nivel cortical): Cuando las moléculas odoríferas activan múltiples receptores, diversos glomérulos del bulbo olfatorio se activan con distintas intensidades. Este patrón de activación es la huella vectorial del olor. La corteza olfatoria y la amígdala realizan un pattern matching de este vector para conectarlo con olores, recuerdos y emociones específicos.

La esencia de este pipeline es la codificación combinatoria + mapeo espacial. Cada neurona detecta un único tipo de característica (feature) como si fuera un nodo de hardware, y estos nodos están mapeados espacialmente en lugares específicos, permitiendo que el cerebro lea un mapa de "qué nodo en qué posición ha reaccionado y en qué medida". Desde la perspectiva de la informática, esto se asemeja a la primera capa de convolución de una CNN: cada filtro (neurona) responde a una característica específica (receptor), y los patrones de activación de múltiples filtros se combinan en la siguiente capa para crear características de nivel superior.

También debe señalarse la limitación de esta analogía. A diferencia de la convolución pura de una CNN, la coincidencia de patrones olfativa está conectada directamente con circuitos intensos de memoria y emoción. La información olfativa es la única vía sensorial que alcanza directamente la amígdala y el hipocampo sin pasar por el tálamo. Por ello, ocurre el "fenómeno de Proust", donde un solo olor evoca por completo un recuerdo de hace décadas. Si se entiende solo como una arquitectura de procesamiento de señales puro, no se puede explicar este vínculo entre emoción y memoria. El entrelazamiento entre el hardware sensorial y el sistema emocional es la esencia propia de la olfacción y la razón de ser de la industria de la perfumería.

Por qué es importante: el valor de los sentidos recuperado tras la pandemia

Como nuevo principio de la neurociencia sensorial, la codificación combinatoria se ha extendido más allá del olfato. El gusto funciona de manera similar, y los receptores de feromonas y otros sistemas quimiosensoriales independientes pertenecen mayoritariamente a la superfamilia GPCR. El enfoque de Axel y Buck — clonar simultáneamente una enorme superfamilia de GPCR mediante PCR degenerada — se convirtió posteriormente en la técnica estándar para el descubrimiento de genes en diversos sistemas sensoriales.

Las industrias de la perfumería, la cosmética y la alimentación constituyen el desenlace comercial de esta historia. Tras comprender el principio del código combinatorio, el diseño de nuevas fragancias se aborda desde una perspectiva molecular, determinando qué combinaciones de receptores deben activarse para lograr la impresión deseada. El diseño de fragancias basado en IA también está creciendo rápidamente. Se han entrenado redes neuronales para predecir la afinidad de unión entre los receptores olfativos y las moléculas odoríferas, lo que permite anticipar el aroma de nuevas moléculas sin necesidad de experimentación. La investigación olfativa del siglo XXI se desarrolla integrando el aprendizaje profundo sobre los experimentos de Axel y Buck.

La pandemia de COVID-19 revalorizó el sentido del olfato. Los pacientes asintomáticos o con síntomas leves experimentaron una pérdida repentina del olfato (anosmia), lo que se consolidó como un indicador diagnóstico temprano. La comprensión de por qué el coronavirus ataca el olfato se basó en la estructura del epitelio olfativo descubierta por Axel y Buck. Se reveló que el receptor ACE2 no se expresa en las neuronas olfativas en sí, sino en las células de soporte (células sustentaculares) que las sostienen; cuando estas se infectan, las neuronas olfativas sufren daños indirectos. La regeneración del olfato tras la infección es posible gracias a que las neuronas olfativas son uno de los pocos tipos de neuronas que continúan renovándose en la edad adulta.

El renovado interés por las pruebas olfativas en el diagnóstico temprano del Alzheimer es también una extensión de esta narrativa. Se ha acumulado evidencia de que la patología inicial del Alzheimer comienza en el sistema nervioso olfativo, y se suceden estudios que sugieren que los cambios sutiles en el olfato pueden ser una señal temprana antes de que aparezcan los síntomas cognitivos. Esta perspectiva plantea que la pérdida del olfato puede ser una ventana a la salud cerebral en la vejez.

Para concluir con la historia de la evolución, los humanos somos una especie que ha perdido muchos genes de receptores olfativos en comparación con otros mamíferos. Mientras que los ratones tienen aproximadamente 1200 genes de receptores olfativos activos y los perros unos 900, los humanos poseen alrededor de 350. El resto son pseudogenes: genes fósiles que han perdido su función debido a mutaciones y permanecen en nuestro genoma. La evolución de la visión restó presupuesto al olfato. Nuestros ancestros primates redujeron la inversión en genes olfativos al desarrollar la visión tricromática. A pesar de ello, seguimos siendo capaces de distinguir un billón de olores, y nuestro hardware funciona sobre vectores combinatorios de 350 receptores.

El cuarto Premio Nobel de Fisiología o Medicina del nuevo siglo dio nombre al principio de codificación sensorial. Las historias posteriores —interferencia de ARN, células iPS, telómeros, glía cerebral— continúan en un futuro no muy lejano.

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