Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1986 — Cohen y Levi-Montalcini, el descubrimiento de los factores de crecimiento celular

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá la historia que revela cómo sabe una célula cuándo debe crecer, hacia dónde extenderse y cuándo detenerse. Explorará cómo la investigación sobre embriones de pollo iniciada por Rita Levi-Montalcini en su laboratorio doméstico, superando la discriminación antisemita en la Italia fascista, condujo al descubrimiento del factor de crecimiento nervioso (NGF), y cómo su colaboración con Stanley Cohen se expandió hacia el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Asimismo, recorrerá la línea de descendencia que conecta estos hallazgos con los tratamientos actuales para el Alzheimer y el Parkinson, los fármacos oncológicos dirigidos contra EGFR (gefitinib y erlotinib), el tratamiento de quemaduras e incluso los cosméticos con EGF.

Una historia contraria al sentido común — Las células no crecen por sí mismas

Cuando decimos que el cuerpo crece, solemos imaginar que las células se multiplican y se extienden por sí solas. El crecimiento muscular, la cicatrización de heridas y la regeneración nerviosa parecen procesos que resultan de decisiones individuales de cada célula.

Lo que revelaron Levi-Montalcini y Cohen es lo opuesto a este sentido común: las células no crecen por sí mismas. Crecen solo cuando reciben una señal para hacerlo, se extienden solo cuando reciben una señal de dirección y se detienen solo cuando reciben una señal de parada. La sustancia que transporta estas señales es el factor de crecimiento (growth factor): una potente molécula señalizadora que dirige a las células incluso en cantidades mínimas.

El factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor) promueve el crecimiento de las neuronas. Cuando esta sustancia se une a receptores específicos en la membrana celular, se activan proteínas dentro de la neurona que promueven el crecimiento de los axones. Cuando los axones se extienden y encuentran otras neuronas, se forman sinapsis y se completa el circuito nervioso.

El factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) es responsable del crecimiento y mantenimiento de las células epiteliales, como las de la piel y el tracto digestivo. Es una proteína de molécula pequeña con una secuencia de aminoácidos similar a la del NGF, y es clave para la cicatrización, la regeneración y el mantenimiento de los tejidos.

En lenguaje de CS, un factor de crecimiento es un trigger de evento. Las células permanecen en espera manteniendo su estado hasta que llega una señal específica, momento en el cual cambian de estado. El receptor actúa como un event listener y la cascada de señalización como una callback chain. Cuando el NGF se une al receptor TrkA → el receptor se autofosforila → las proteínas de señalización downstream se activan secuencialmente → finalmente se expresan los genes de crecimiento axonal. Esta estructura es sorprendentemente similar al pipeline que utilizamos habitualmente en arquitecturas de microservicios: event broker → listener → handler → action.

Las implicaciones de esta perspectiva son drásticas. Al manipular los factores de crecimiento y sus receptores, es posible manipular el destino celular. Esto constituye hoy el eje de la medicina regenerativa, la oncología dirigida y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

El panorama de la época — Challenger y Chernóbil, dos catástrofes en un mismo año

1986 fue el año en que la humanidad fue testigo, en dos ocasiones, de la vulneración de la tecnología de vanguardia.

En la historia mundial, la mañana del 28 de enero, el transbordador espacial Challenger explotó en el aire 73 segundos después del lanzamiento. Fallecieron los siete tripulantes. Entre ellos, Christa McAuliffe era la primera astronauta civil estadounidense y maestra de primaria. El impacto fue doble, ya que en el momento del lanzamiento, estudiantes de todo Estados Unidos seguían la transmisión en vivo desde sus aulas. La causa fue un defecto en las juntas tóricas (anillos O) de goma, que se endurecieron debido a las bajas temperaturas. El 26 de abril, explotó el reactor número 4 de la central nuclear de Chernóbil, en la Ucrania de la Unión Soviética, el peor accidente nuclear de la historia. La lluvia radiactiva se dispersó por toda Europa y, posteriormente, se designó un radio de 30 km como zona de exclusión (Zone of Alienation). Ambos eventos fracturaron la confianza en los sistemas tecnológicos avanzados de las dos superpotencias.

En febrero, en Filipinas, ocurrió la Revolución del Poder Popular: Marcos fue depuesto tras 20 años de dictadura y Corazón Aquino asumió la presidencia. Una victoria simbólica para la democratización en Asia. El 13 de marzo, Microsoft salió a bolsa en el NASDAQ: Bill Gates se convirtió en el multimillonario más joven a los 31 años, sentando las bases de capital que consolidarían el estándar de la informática personal veinte años después.

En la historia de Corea, del 20 de septiembre al 5 de octubre se celebraron los Juegos Asiáticos de Seúl, un ensayo general para las Olimpiadas de 1988. Corea obtuvo el segundo lugar en el medallero general. Fue el momento en que la infraestructura urbana y la capacidad de gestión de eventos internacionales se mostraron al mundo. En junio, ocurrió el caso de tortura sexual de Bucheon: se reveló que el detective Mun Gwi-dong había sometido a la activista laboral Kwon In-sook a tortura sexual. Los posteriores intentos de encubrimiento por parte de la fiscalía y las batallas judiciales se convirtieron en uno de los detonantes de la Lucha de Junio de 1987.

En este año de desastres y convulsiones, el Comité Nobel reconoció a dos personas que esclarecieron el sistema de señalización microscópica del crecimiento celular. En un año en que los grandes sistemas demostraron su vulnerabilidad, se reconoció el descubrimiento de que moléculas de señalización diminutas controlan los sistemas biológicos.

Rita Levi-Montalcini — Un viaje que comenzó en un laboratorio casero durante la era de Mussolini

Rita Levi-Montalcini (1909–2012) fue una neurobióloga italiana. Su trayectoria vital permanece como una de las narrativas más dramáticas de las científicas del siglo XX.

Nacida en una familia judía en Turín, Italia, se enfrentó a obstáculos desde el principio. Su padre, de mentalidad patriarcal y conservadora, la envió a una escuela de mujeres, argumentando que el rol de la mujer debía limitarse a ser esposa y madre. Rita deseaba estudiar ciencias en la universidad; en ocho meses, aprendió latín, griego y matemáticas por su cuenta, completando el currículo regular de la secundaria y, finalmente, convenciendo a su padre para ingresar en la Facultad de Medicina de la Universidad de Turín, donde obtuvo el doctorado en medicina en 1936.

Sin embargo, su carrera académica se vio truncada cuando el régimen fascista de Mussolini implementó leyes discriminatorias contra los judíos. A pesar de graduarse con excelentes calificaciones, no encontró ningún lugar donde pudiera investigar e incluso se le negó el acceso a las bibliotecas universitarias. Fue expulsada del mundo académico por su origen judío.

Su respuesta fue sorprendente: con la ayuda de su familia, estableció un laboratorio en su casa. Contaba con microscopios, incubadoras que ella misma construyó y otros instrumentos experimentales. Los materiales provenían de huevos de gallina fertilizados que compraba en el mercado. Comenzó a investigar cómo se formaba el sistema nervioso de los embriones de pollo en desarrollo.

El punto clave fue un experimento decisivo. Inspirada por el artículo de Viktor Hamburger sobre la formación del sistema nervioso embrionario, realizó un experimento consistente en extirpar el esbozo de la extremidad (limb bud) de los embriones de pollo. El resultado fue que el tejido nervioso que debía extenderse hacia esa zona se degeneró. Por el contrario, al trasplantar el esbozo de la extremidad, las células nerviosas volvieron a crecer. Esto proporcionó una sólida evidencia de que los tejidos embrionarios enviaban señales a las células nerviosas para que crecieran.

Tras el fin de la guerra, fue invitada a Estados Unidos, donde trabajó como profesora en la Universidad de Washington (St. Louis) entre 1956 y 1977, continuando con esta investigación. Allí logró aislar una sustancia altamente activa que promueve el crecimiento, obtenida del veneno de serpiente y de las glándulas salivales de ratón. Esta sustancia fue posteriormente denominada factor de crecimiento nervioso (NGF). Entre 1969 y 1978, también se desempeñó como directora del Instituto de Citología de la Academia Nacional de los Linceos en Italia.

Los últimos años de Levi-Montalcini fueron particularmente largos y activos. Mantuvo una intensa actividad investigadora y social hasta superar los 100 años y fue nombrada senadora vitalicia del Senado italiano en 2001, contribuyendo a las políticas científicas y políticas hasta su vejez. Falleció a los 103 años en 2012, estableciendo el récord de longevidad entre los galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

Stanley Cohen: colaboración continua y el descubrimiento del EGF

Stanley Cohen (1922–2020) fue un bioquímico estadounidense. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Michigan en 1948 y trabajó como investigador en el laboratorio de Viktor Hamburger en la Universidad de Washington entre 1952 y 1958, donde comenzó su colaboración con Levi-Montalcini. Posteriormente, ejerció como profesor en la Universidad de Vanderbilt a partir de 1967.

La contribución fundamental de Cohen fue la identificación de la identidad química del NGF y el descubrimiento del EGF.

En sus estudios sobre el NGF, Cohen determinó las propiedades químicas de la sustancia activa que Levi-Montalcini aisló del veneno de serpiente y de las glándulas salivales de ratón. Estableció que esta sustancia era una proteína y que actuaba uniéndose a receptores específicos en la membrana celular.

Además, Cohen aisló otra sustancia de las glándulas salivales de ratón: una sustancia que provoca la apertura prematura de los párpados y la erupción prematura de los dientes en ratones jóvenes. Denominó a esta sustancia factor de crecimiento epidérmico (EGF). Posteriormente, el EGF humano fue aislado y purificado, se determinó su secuencia de aminoácidos y también se identificó el receptor de EGF (EGFR) en la membrana celular.

El EGFR es una tirosina quinasa con receptor (RTK): cuando el EGF se une, el propio receptor actúa como una enzima que fosforila la tirosina. Esta fosforilación desencadena una cascada de transducción de señales downstream. Este concepto se convirtió en el modelo estándar para la investigación posterior sobre la transducción de señales de los receptores de factores de crecimiento.

Marco de CS — Event Listeners y cadenas de callbacks

Si reconstruimos el sistema de transducción de señales de los factores de crecimiento en términos de CS, sería lo siguiente:

Factor de crecimiento = Payload del disparador de eventos: Los factores de crecimiento como NGF y EGF son un payload que contiene el evento "crecer" para una célula específica. Son moléculas muy pequeñas (de cientos de aminoácidos), pero actúan como potentes disparadores de cambios de estado.

Receptor = Event Listener: El receptor en la membrana celular es un listener que reconoce solo factores de crecimiento específicos. El receptor TrkA reconoce solo NGF, y el EGFR solo EGF. La especificidad del listener está determinada por la coincidencia precisa de su estructura tridimensional.

Autofosforilación del receptor = Activación del listener: Cuando el factor de crecimiento se une, el receptor se dimeriza y se autofosforila; esto es similar a un listener que cambia su propio estado a un flag de "activo".

Cascada de transducción de señales = Cadena de callbacks: El receptor fosforilado activa proteínas adaptadoras (Grb2, Shc), las cuales desencadenan secuencialmente una cascada como Ras/Raf/MEK/ERK. Cada paso es un callback del paso anterior. La estructura es similar a una cadena de promises en la programación funcional.

Acción final = Cambio en la expresión génica: El punto final de la cascada se traslada al núcleo para activar factores de transcripción específicos, lo que modifica la expresión de genes particulares: una reconstrucción fundamental del estado celular.

Gating = Muerte celular por deficiencia de factores de crecimiento: Un aspecto interesante es que, en ausencia de señales de factores de crecimiento, la célula inicia la apoptosis (muerte celular programada). Esto es análogo al patrón en CS donde un proceso se termina a sí mismo si no recibe una señal de heartbeat. Es una filosofía de diseño de sistemas que dice: "si nadie te envía señales continuamente, no eres necesario".

Hackeo = Terapia dirigida: Las células cancerosas suelen presentar mutaciones que activan de forma continua los receptores de factores de crecimiento. En particular, las mutaciones de activación de EGFR se encuentran en una parte significativa del cáncer de pulmón no microcítico. Los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR, como gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva), bloquean específicamente estos receptores constitutivamente activos para inhibir el crecimiento tumoral.

Limitación de esta analogía: la señalización celular no funciona mediante picos, sino como gradientes probabilísticos donde múltiples señales se integran en paralelo. Es mucho más complejo que un simple modelo de evento $\rightarrow$ callback.

Impacto académico: la era de los factores de crecimiento y la terapia dirigida

Tras este descubrimiento, la investigación sobre las familias de factores de crecimiento se expandió de forma explosiva.

Expansión de las familias de factores de crecimiento: Se descubrieron decenas de tipos, entre ellos VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), IGF (factor de crecimiento similar a la insulina), TGF (factor de crecimiento transformante) y BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), entre otros. Cada uno posee su propio sistema de señalización y receptores específicos.

Era de la terapia dirigida: Se desarrollaron diversos fármacos dirigidos a los receptores de factores de crecimiento:

• Inhibidores de EGFR: gefitinib (2003), erlotinib (2004), osimertinib (2015) — cáncer de pulmón
• Objetivos de HER2: trastuzumab (1998), lapatinib (2007), pertuzumab (2012) — cáncer de mama
• Inhibidores de VEGF: bevacizumab (2004), aflibercept (2011) — cáncer colorrectal · degeneración macular
• BCR-ABL: imatinib (2001) — leucemia mieloide crónica (Gleevec, el inicio de la era de la terapia dirigida)

Intentos de tratamiento en enfermedades neurodegenerativas: Se han realizado ensayos clínicos para el Alzheimer y el Parkinson utilizando NGF y sus derivados. En experimentos donde se trasplantaron células productoras de NGF modificadas por ingeniería genética al cerebro de pacientes con Alzheimer, se observó un retraso en la destrucción de las neuronas.

Medicina de regeneración tisular: El EGF se aplica clínicamente en la regeneración de la piel en pacientes con quemaduras y en el tratamiento de úlceras corneales y escaras. La comercialización del EGF humano recombinante por Daewoong Pharmaceutical en Corea (Easyef, 2001) fue el primer caso en el mundo. Comenzando como tratamiento para quemaduras, se expandió hacia la recuperación de cicatrices y como ingrediente en cosméticos estéticos.

El legado en Corea y la actualidad

El impacto de esta trayectoria en Corea es muy evidente. Desde finales de la década de 1990, la investigación sobre factores de crecimiento y señalización celular se desarrolló intensamente en los laboratorios de biotecnología de la Universidad Nacional de Seúl, Yonsei, POSTECH y KAIST.

La comercialización del EGF por Daewoong Pharmaceutical (2001, primera en el mundo) es un hito industrial. Partiendo de Easyef, un tratamiento para quemaduras y heridas, se expandió posteriormente a materias primas cosméticas. Hoy en día, los cosméticos con EGF son uno de los pilares de la industria K-beauty. La combinación de AHA/BHA · EGF · péptidos es una formulación representativa del cuidado de la piel coreano.

En la práctica clínica, la prescripción de fármacos antitumorales dirigidos a EGFR es el estándar en los hospitales Asan de Seúl, Samsung Seoul, Seúl National y Severance. Debido a que entre el 30% y el 40% de los pacientes coreanos con cáncer de pulmón no microcítico presentan mutaciones activadoras de EGFR, la prescripción de osimertinib y gefitinib es muy frecuente. El hecho de que el perfil de mutaciones de EGFR en la población coreana difiera del de la población occidental constituye la base fundamental para la prescripción personalizada de tratamientos antitumorales.

¿Por qué es importante?

Lo que estas dos personas legaron fue la consolidación de la idea de que "las células determinan su propio destino mediante señales de sus vecinas".

Las implicaciones de este postulado son amplias. En embriología, abrió el panorama de cómo la morfogénesis embrionaria se organiza mediante gradientes de factores de crecimiento; en medicina regenerativa, abrió la posibilidad de inducir artificialmente la regeneración tisular; en oncología, reveló que la proliferación ilimitada de las células cancerosas es producto de un fallo en la señalización de los factores de crecimiento; y en neurociencia, elucidó los principios de formación y mantenimiento de los circuitos cerebrales.

La trayectoria vital de Levi-Montalcini es en sí misma un símbolo de este principio. Una historia que comenzó con investigaciones realizadas en el laboratorio de su casa, superando la discriminación contra los judíos por parte del régimen fascista, y que 30 años después culminó con el Premio Nobel, continuando con una investigación activa hasta superar los 100 años de edad. Es un símbolo de que la curiosidad intelectual no se ve obstaculizada, independientemente de cuán opresivo sea el entorno. La Italia de Mussolini no pudo detener sus investigaciones, ni siquiera el paso del tiempo logró frenarla.

También es un símbolo poderoso del modelo de colaboración. Levi-Montalcini y Cohen trabajaron codo con codo durante ocho años en la Universidad de Washington, complementando mutuamente sus carencias. Y esta colaboración condujo al punto culminante académico de ambos.

Tras este premio, el flujo de investigación sobre factores de crecimiento, transducción de señales y regeneración tisular continuó con los siguientes hitos:

• 1988: Black, Elion y Hitchings — Principio de acción farmacológica (diana de receptores)
• 1989: Bishop y Varmus — Oncogenes y oncogénesis
• 1994: Gilman y Rodbell — Transducción de señales de receptores acoplados a proteínas G
• 2000: Kandel, Greenberg y Candell — Transducción de señales en el sistema nervioso

Aplicaciones clínicas e industriales de estos descubrimientos:

• Fármacos antitumorales dirigidos: Imatinib (2001), Trastuzumab (1998), Osimertinib (2015), entre otros
• Inhibidores de VEGF: Ranibizumab, Aflibercept (degeneración macular)
• Familia NGF/BDNF: Ensayos clínicos para Alzheimer y Parkinson
• Comercialización de EGF recombinante: Tratamientos para quemaduras, ingredientes cosméticos
• Terapia con células CAR-T: Fusión del concepto de especificidad de anticuerpos con el de receptores de factores de crecimiento

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