Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2008 — Harald zur Hausen, Barré-Sinoussi, Montagnier — Los dos virus del cáncer de cuello uterino y el SIDA

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El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2008 se dividió entre tres personas que descubrieron dos virus que sacudieron a la humanidad a finales del siglo XX. La mitad del premio fue para Harald zur Hausen del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg, Alemania — por su mérito al demostrar que el virus del papiloma humano (VPH) es la causa del cáncer de cuello uterino. La otra mitad fue para Françoise Barré-Sinoussi y Luc Montagnier del Instituto Pasteur de Francia — por el mérito de aislar por primera vez en el mundo el virus HIV, la causa del SIDA. Ambos descubrimientos son la raíz de las vacunas preventivas contra el cáncer de cuello uterino como Gardasil y de la terapia antirretroviral (ART) que permitió el manejo crónico de la infección por HIV, creando dos nuevos ejes de comprensión: infección y cáncer, e infección e inmunodeficiencia.

Una historia distinta al sentido común — La infección crea cáncer, la infección destruye la inmunidad

Las dos ideas de sentido común de que "el cáncer es una enfermedad de mutaciones genéticas" y "el sistema inmunológico es un sistema que derrota a los invasores" fueron aceptadas como verdaderas durante la mayor parte del siglo XX. Los tres galardonados de 2008 redibujaron el mapa de la medicina al revelar las excepciones a estas dos ideas.

Primera excepción: Si un virus específico permanece en un estado de infección crónica y neutraliza los sistemas clave de supresión tumoral de la célula, como resultado puede producirse cáncer. Así es la forma en que el VPH provoca el cáncer de cuello uterino. Las proteínas E6 y E7 del VPH se unen y neutralizan los genes supresores de tumores humanos p53 y Rb, respectivamente. El p53 es la aserción que decide la apoptosis de las células dañadas, y el Rb controla el punto de control G1/S del ciclo celular. Las células cuyas dos aserciones han sido neutralizadas entran en un estado en el que no mueren a pesar de estar dañadas y se dividen sin señales, progresando hacia el cáncer a lo largo de décadas. Desde el marco de las ciencias de la computación, esta es exactamente la arquitectura de un malware que utiliza al host para corromper una referencia constante y eludir una aserción.

Según excepción: Si un virus específico apunta al propio centro de control del sistema inmunológico, el sistema de defensa del cuerpo se derrumba desde adentro. Así es la forma en que el HIV infecta las células T CD4. Las células T CD4 actúan como los comandantes de la inmunidad adquirida; si estas mueren, toda la respuesta inmunitaria pierde su mando. Cuando el número de células T CD4 cae por debajo de un umbral específico tras varios años de infección, se manifiesta el SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y aparecen de forma incontrolable infecciones oportunistas y tumores que, por lo general, no causarían ningún problema. Es exactamente similar a un estado en un sistema donde una cuenta de administrador ha sido secuestrada y procesos maliciosos se ejecutan con privilegios en lugar del tráfico de usuarios normales.

Paisaje de la época — Lehman y Obama, la Encefalopatía Espongiforme Bovina y la Puerta Sungnyemun

El otoño de 2008 fue una época en la que el sistema financiero mundial se vio sacudido. El 15 de septiembre, la quiebra de Lehman Brothers provocó la explosión de la crisis financiera global, dando paso a la recesión económica más grave desde la Gran Depresión. Fue el estallido de la crisis de las hipotecas de alto riesgo, seguido por el inicio de una era de rescates gubernamentales masivos y flexibilización cuantitativa. Dos meses después, el 4 de noviembre, Barack Obama fue elegido como el primer presidente afroamericano de Estados Unidos. El lema "Yes, we can" representó la época entre la crisis y la esperanza.

Durante el verano, se celebraron los Juegos Olímpicos de Pekín del 8 al 24 de agosto. Fue un evento en el que China mostró su poderío nacional al mundo, dejando una impresión simbólica con la escala y precisión de la ceremonia de apertura. Fue un acontecimiento que anunció que la presencia de los países asiáticos en el escenario internacional había entrado en una nueva etapa desde finales del siglo XX.

Corea del Sur vivió un año turbulento. El 10 de febrero, la Puerta Sungnyemun, Tesoro Nacional n.º 1, fue destruida por un incendio. Fue un incidente que puso de manifiesto la vulnerabilidad del sistema de protección del patrimonio cultural, seguido de cinco años de obras de restauración. El 25 de febrero, el presidente Lee Myung-bak asumió el cargo, dando inicio a un gobierno pragmático, pero pronto, de mayo a agosto, el debate sobre la carne de vacuno estadounidense y la enfermedad de las vacas locas derivó en las protestas de las velas, con cientos de miles de personas manifestándose diariamente en Gwanghwamun. Fue la primera gran manifestación en la que las comunidades en línea y las redes sociales desempeñaron un papel decisivo en la movilización masiva, lo que sacudió gravemente la gestión gubernamental. En diciembre, el incidente de Jo Doo-sun convirtió la delincuencia sexual infantil y la justicia penal en temas de debate social, y en abril, el presidente de Samsung, Lee Kun-hee, dimitió de su cargo debido a las repercusiones de la investigación especial.

En el ámbito científico, esta entrega del Premio Nobel tuvo un trasfondo político particular. Hubo una disputa internacional de patentes que se prolongó durante 15 años entre el equipo del Instituto Pasteur de Francia y el equipo de Robert Gallo del Instituto Nacional de Salud (NIH) de EE. UU. sobre la prioridad del descubrimiento del VIH. Al reconocer al equipo francés, el Comité Nobel puso fin prácticamente a esta disputa, y el hecho de que Gallo fuera excluido de los galardonados generó gran controversia. Fue el momento en que el Comité Nobel tomó una decisión sobre el complejo tema de la prioridad en la historia de la ciencia.

Narrativa de personajes — tres laboratorios, dos continentes, dos virus

Harald zur Hausen (1936～2023) nació en Gelsenkirchen, Alemania. Estudió en las universidades de Hamburgo, Bonn y Düsseldorf, y tras pasar por las universidades de Friburgo y Erlangen, se convirtió en director del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) en Heidelberg en 1983. Su hipótesis fue clara desde el principio: "El cáncer de cuello uterino debe ser una enfermedad infecciosa. Y su causa debe ser el virus del papiloma humano (VPH)."

En la década de 1970, esta hipótesis fue prácticamente ignorada por la comunidad académica, ya que en aquel entonces el virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) era el principal sospechoso del cáncer de cuello uterino. Sin embargo, Harald zur Hausen confió en sus propias observaciones: el hecho de que el VPH causara verrugas (condiloma acuminado común) y la similitud histológica entre las verrugas y las lesiones cervicales. Su laboratorio desarrolló un método para clonar directamente el genoma del VPH en tejidos de cáncer de cuello uterino y, entre 1983 y 1984, informó que los tipos 16 y 18 del VPH se detectaban en una parte significativa de los tejidos de cáncer cervical. Se necesitaron más de diez años de estudios epidemiológicos para demostrar la causalidad, y fue con el advenimiento de la era de la vacunación masiva a principios del siglo XXI cuando esta relación se confirmó. En su discurso del Nobel, Harald zur Hausen recordó con serenidad la gran resistencia que su hipótesis enfrentó inicialmente y expresó un gran orgullo por el hecho de que la vacuna Gardasil de Merck se basara en sus descubrimientos.

Luc Montagnier (1932–2022) nació en Chaville, Francia. Estudió en las universidades de Poitiers y París, y dirigió el Departamento de Virología del Instituto Pasteur. Françoise Barré-Sinoussi (1947– ) nació en París. Obtuvo su doctorado en la Universidad de París y se unió al laboratorio de Montagnier en el Instituto Pasteur. La colaboración entre ambos comenzó en 1982, poco después de que empezaran a detectarse enfermedades de inmunodeficiencia de origen desconocido en pacientes varones jóvenes en Nueva York y San Francisco. Inicialmente se denominó GRID (Inmunodeficiencia Relacionada con la Homosexualidad), pero pronto se confirmó que ocurría independientemente del género y la orientación sexual, por lo que se renombró como SIDA.

A principios de 1983, el equipo del Instituto Pasteur cultivó tejido linfático obtenido de un paciente del Hospital Pitié-Salpêtrière en París. Descubrieron actividad de la transcriptasa inversa en este cultivo, una característica propia de los retrovirus. El nuevo retrovirus aislado del tejido se denominó inicialmente LAV (Virus Asociado a Linfadenopatía). Más tarde, cuando se confirmó que este virus era el agente causal del SIDA, se renombró como VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana).

En la misma época, el laboratorio de Robert Gallo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos también aisló un virus similar, al que denominó HTLV-III. El Instituto Pasteur compartió sus muestras de LAV con Gallo, y tras confirmarse que el HTLV-III publicado por el equipo de Gallo era muy similar al LAV del Pasteur, se inició una disputa por la prioridad que duró 15 años. Tras varias consultas internacionales, se reconoció finalmente la prioridad del equipo francés, y el Comité Nobel otorgó el premio a los dos investigadores del Pasteur, excluyendo a Gallo, poniendo así un fin de facto a esta larga controversia.

Tras el descubrimiento realizado por estas tres personas, se desarrollaron diversas clases de fármacos antirretrovirales contra el VIH, comenzando con el inhibidor de la transcriptasa inversa AZT (1987), seguido de inhibidores de la proteasa e inhibidores de la integrasa. Con el establecimiento en 1996 de la terapia combinada conocida como HAART (terapia antirretroviral de alta actividad), el SIDA pasó de ser una sentencia de muerte a una enfermedad crónica manejable. En la actualidad, las personas con infección por VIH que reciben un diagnóstico precoz y un tratamiento continuo pueden tener una esperanza de vida casi idéntica a la de las personas no infectadas.

Logros clave — Arquitectura de los dos virus desde el marco de CS

La ruta de inducción de cáncer de cuello uterino por el VPH se describe de la siguiente manera:

• Entrada: Invasión del epitelio escamoso del cuello uterino a través del contacto sexual. La mayoría de las infecciones desaparecen de forma natural gracias al sistema inmunitario en unos pocos años.
• Infección persistente: Un pequeño número de infecciones no desaparecen y se vuelven crónicas. En estos casos, el genoma viral puede integrarse en el genoma de la célula huésped, y esta integración es un factor de riesgo.
• Inactivación de aserciones: La proteína E6 del VPH se une a la p53 del huésped, y la proteína E7 se une a la Rb, marcando ambas proteínas supresoras de tumores con ubiquitina para su degradación. Los dos firewalls, la aserción de apoptosis de p53 y el punto de control del ciclo celular de Rb, se desactivan simultáneamente.
• Progresión gradual: Las células en este estado acumulan daños en el ADN y progresan desde la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) hasta el cáncer de cuello uterino invasivo a lo largo de varios años o incluso décadas.

La ruta de infección de los linfocitos T CD4 por el VIH se describe de la siguiente manera:

• Entrada: La proteína de la envoltura gp120 del VIH se une al receptor CD4 y al correceptor (CCR5 o CXCR4). El CD4 es el marcador de superficie de los linfocitos T colaboradores.
• Transcripción inversa: El ARN viral entra en la célula huésped y se copia a ADN mediante su propia transcriptasa inversa.
• Integración: La integrasa inserta este ADN en el genoma del huésped, convirtiéndolo en un provirus. Esta integración es irreversible, y los linfocitos T infectados sobreviven de por vida con el genoma viral integrado.
• Reactivación y destrucción: Cuando el linfocito T se activa, el provirus insertado también se expresa, produciendo grandes cantidades de nuevas partículas virales que, finalmente, destruyen la célula. Este proceso se repite durante años, provocando el agotamiento gradual de los linfocitos T CD4.
• Colapso inmunológico: Cuando el recuento de linfocitos T CD4 desciende por debajo de aproximadamente 200/μL, se produce un colapso del mando del sistema inmunitario adquirido, y los patógenos y tumores que normalmente serían eliminados en condiciones normales proliferan sin control.

La respuesta de los dos enfoques en el lado de CS es sorprendentemente complementaria. El HPV actúa como un malware de evasión de aserciones (assertion bypass malware), desactivando aserciones específicas para permitir que el programa host continúe ejecutándose incluso en estados incorrectos. El HIV actúa como un ataque de escalada de privilegios (privilege escalation attack) que secuestra la propia cuenta de administrador, neutralizando la capacidad de defensa de todo el sistema. A finales del siglo XX, la humanidad comprendió la correlación entre infección y patología a través de dos mecanismos distintos.

Por qué es importante: vacunas, gestión crónica y el peso de la historia social

El impacto de la vacuna contra el VPH es uno de los mayores logros de la medicina preventiva del siglo de este siglo. Con la aprobación de Gardasil de Merck en 2006 y de Cervarix de GlaxoSmithKline en 2007, se expandieron por el mundo los programas nacionales de vacunación para asegurar la inmunidad previa contra tipos específicos de VPH (como los de alto riesgo, 16 y 18) antes del inicio de la actividad sexual. Corea del Sur introdujo la vacunación gratuita para niñas de 12 años en 2016, ampliándola posteriormente a los niños. Aunque se requieren más de 20 años para que los efectos de esta vacunación se confirmen con datos reales, las observaciones iniciales ya muestran una reducción clara de las lesiones cervicales. Estamos viviendo el momento en que, tras un largo periodo, el cáncer de cuello uterino se redefine como una enfermedad prevenible.

El impacto del tratamiento del VIH es también una de las grandes historias de transformación de la medicina de finales del siglo XX. Una enfermedad cuyo diagnóstico a principios de la década de 1980 equivalía a una sentencia de muerte, ha cambiado su naturaleza hacia una condición de gestión crónica gracias al diagnóstico temprano y a la terapia antirretroviral. U=U (Indetectable = Intransmisible): el principio de que, si se recibe tratamiento y la carga viral en sangre está por debajo del límite de detección, no hay transmisión incluso por contacto sexual, se convirtió en un principio oficial internacional a partir de 2016, redefiniendo fundamentalmente la relación entre infección y estigma social. También se ha establecido la PrEP (Profilaxis Preexposición), el método mediante el cual las personas con alto riesgo de infección toman medicamentos anti-VIH de forma preventiva, lo que contribuye significativamente a la reducción de nuevas infecciones.

También debe mencionarse el peso de la historia social. El VIH/SIDA dejó una cicatriz imborrable en las comunidades LGBTQ+ a finales del siglo XX, una época en la que la mayoría de los infectados fallecían pocos años después del diagnóstico. Organizaciones de activistas como ACT UP transformaron significativamente los procesos de aprobación de nuevos fármacos de la FDA estadounidense, sentando las bases de la cultura actual de investigación clínica con participación del paciente. Esta historia, forjada por el impulso mutuo entre los descubrimientos científicos y los movimientos sociales, demuestra con fuerza que el desarrollo médico ocurre dentro de un contexto social.

Las raíces evolutivas del VIH también son una historia fascinante. El análisis genómico indica que el virus ancestral del VIH se originó mediante la transmisión entre especies desde el SIV (virus de la inmunodeficiencia simia) de los chimpancés de África Central, y se estima que pasó a los humanos a principios del siglo XX. Las condiciones sociales que permitieron que una infección regional se expandiera a una pandemia mundial fueron la combinación de la globalización, la urbanización y la industria de las transfusiones a finales de siglo. La perspectiva de que la pandemia no es solo un problema del patógeno, sino un problema de la estructura social, se convirtió en la visión estándar de la comunidad científica de enfermedades infecciosas tras este suceso, y esta idea persiste en la comprensión del COVID-19 en 2020.

Dos virus, dos tradiciones de laboratorio, un mismo Premio Nobel. El octavo Premio Nobel de Fisiología o Medicina del nuevo siglo dio nombre a las dos enfermedades infecciosas más pesadas de finales del siglo XX, y desde entonces creó dos corrientes: la de las vacunas y la del manejo crónico.

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