Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1935 — Hans Spemann
Lo que aprenderá al leer este texto
Comprenderá la historia de Spemann y su discípula Hilde Mangold, quienes revelaron cómo un solo óvulo fecundado se convierte en un organismo completo y cómo unas pocas células determinan el destino del resto durante el proceso de desarrollo.
El misterio de cómo un óvulo se convierte en una persona
El óvulo fecundado es una sola célula. Esa célula se divide en dos, luego en cuatro, y finalmente da lugar a un organismo completo compuesto por decenas de billones de células. Cerebro, corazón, hígado, huesos, piel: todos estos tejidos diversos provienen originalmente de una única célula idéntica.
Aquí surge una pregunta natural: ¿Cómo se diferencian las células, que poseen la misma información genética, en tejidos distintos? ¿Quién decide qué tejido formará cada célula?
Hasta principios del siglo XX, la respuesta predominante era "ya estaba determinado". Según esta perspectiva, cada parte del embrión conoce desde el principio su propio destino, y el desarrollo es simplemente la manifestación de esa información. Esto se denominaba "teoría del desarrollo en mosaico".
Sin embargo, el laboratorio de Spemann en Friburgo revirtió esta teoría. El núcleo de su descubrimiento fue: una pequeña región del embrión indica al resto del embrión "en qué debe convertirse". Sin esa región, el desarrollo procede de manera completamente diferente. Si se traslada esa región a otro lugar, se forma un nuevo embrión allí. Él denominó a esta región "centro organizador (Organisator)" —organizador—.
El contexto de la época — Las leyes de Núremberg y la oscuridad de la academia
El mundo de 1935 fue el año en que el antisemitismo de la Alemania nazi se legalizó. El 15 de septiembre se promulgaron las leyes raciales de Núremberg, que privaban a los judíos de su ciudadanía y prohibían los matrimonios entre judíos y no judíos. Estas leyes sentaron la base legal para el Holocausto.
Spemann era profesor de embriología en la Universidad de Friburgo durante este período. Su relación con el régimen nazi es un tema de debate. Aunque no se convirtió en un miembro explícito del partido nazi, no opuso una resistencia clara a las actividades nazis dentro de la universidad en ese momento. Entre sus estudiantes se encontraba Johannes Holtfreter, de origen judío, quien tuvo que exiliarse a Estados Unidos por razones políticas durante este período.
En esa época, Italia inició la invasión de Etiopía (en octubre), materializando las ambiciones coloniales africanas del fascismo de Mussolini. Aunque la Sociedad de Naciones respondió con sanciones a esta invasión, estas carecieron de eficacia real; este fracaso marcó el inicio de la política de apaciguamiento que llevaría al Acuerdo de Múnich tres años después y al ataque a Pearl Harbor seis años después.
En la Unión Soviética, este período correspondió a la etapa de recuperación tras la Gran Hambruna de Ucrania bajo Stalin y la preparación para las Grandes Purgas. Años después, muchos intelectuales y científicos fueron ejecutados o enviados al gulag.
Al analizarlo en paralelo con la historia de Corea, 1935 fue el año en que se intensificaron los esfuerzos para la compilación del Diccionario de coreano estándar por parte de la Sociedad Lingüística Coreana. Esta labor, que buscaba definir con precisión el significado y la forma del vocabulario coreano, fue interrumpida por la fuerza siete años después, debido al incidente de la Sociedad Lingüística Coreana. En Europa, en esa misma época, se estaba descubriendo el centro organizador que determina "en qué se convertirá cada célula del embrión"; mientras tanto, en Corea, se llevaba a cabo una labor de organización del conocimiento para decidir qué significaría cada palabra.
Narrativa de personajes — El maestro de la precisión experimental y la estudiante que halló el descubrimiento en su tesis antes de morir
Spemann — El maestro de la microinjertación
Hans Spemann nació en Stuttgart, Alemania, en 1869. Su fortaleza decisiva era su técnica de microinjertación extremadamente precisa. Cortar una pequeña parte de un embrión de salamandra para injertarla en otro embrión —esto lo lograba mediante un lazo hecho con un solo cabello de bebé. En una era sin herramientas de micromanejo, el fino cabello de un bebé era su herramienta crucial.
Esta precisión fue lo que hizo posibles sus descubrimientos. El proceso de cortar con exactitud solo unas pocas células en puntos específicos del embrión para adherirlas en otro lugar. Hoy realizamos estos experimentos con microscopía y micromanipuladores, pero él repitió este experimento de alta precisión durante décadas usando únicamente sus manos, su vista y su lazo de cabello.
Era un hombre con la actitud de que "donde están las manos, está el corazón". Un experimentador que comprendió que el éxito o el fracaso de un experimento no dependía de la teoría, sino de la sensibilidad de la punta de los dedos.
Hilde Mangold — La joven que logró un descubrimiento con su tesis doctoral y falleció en un accidente
Hilde Mangold (de soltera Pröscholdt) nació en 1898. Fue estudiante de doctorado de Spemann. El experimento de su tesis doctoral fue la esencia del experimento del organizador que conocemos hoy.
El experimento que realizó Mangold fue el siguiente: utilizó dos tipos de embriones de salamandra; uno con pigmento y otro sin pigmento. Cortó una pequeña parte del labio del blastoporo dorsal (un punto específico en el lado dorsal del embrión) del embrión sin pigmento y lo injertó en el lado ventral del embrión con pigmento.
El resultado fue sorprendente. El tejido sin pigmento injertado se desarrolló normalmente en su nueva posición, pero agrupó los tejidos circundantes con pigmento para formar un segundo embrión. Como resultado, dentro del embrión con pigmento, se formó otro embrión completo centrado en el tejido injertado sin pigmento. Se creó un segundo cuerpo que poseía columna vertebral, músculos, médula espinal e incluso sistema nervioso.
Este fue el experimento decisivo. Un experimento que demostró claramente que el fragmento injertado "instruía" a los tejidos circundantes: "deben convertirse en tejido dorsal". El fragmento injertado determinó no solo su propio destino, sino también el de las células circundantes.
Mangold completó este experimento entre 1921 y 1923, y publicó su artículo en 1923. Pocos meses después, falleció a los 26 años debido a la explosión de un calentador de queroseno en su cocina. La verdadera importancia de sus descubrimientos se dio a conocer al mundo más tarde. Si ella hubiera estado viva, este Premio Nobel debería haber sido otorgado conjuntamente a Spemann y Mangold. Sin embargo, debido a la normativa de que el Premio Nobel no se concede a personas fallecidas, Spemann lo recibió de forma individual.
En su discurso de aceptación del Premio Nobel, Spemann reconoció claramente la contribución de Mangold. "El experimento decisivo de este descubrimiento fue realizado por mi alumna, Hilde Mangold". Esta declaración es la razón por la cual el nombre de Mangold aparece junto al de Spemann en la historia de la embriología como el organizador (organizador de Spemann-Mangold).
Logros clave — La embriogénesis vista como un proceso de arranque (bootstrapping)
El organizador decisivo
El experimento de Mangold demostró el principio de que una pequeña región inicia el programa de desarrollo del resto del organismo.
La analogía con la informática se aplica aquí de forma natural. Esto es similar al proceso de arranque (bootstrapping) de una computadora.
Al encender una computadora, en los primeros milisegundos se produce la inicialización del hardware, la carga del BIOS y la ejecución del cargador de arranque; esta breve secuencia inicial determina el entorno en el que se ejecutarán el resto del sistema operativo y todas las aplicaciones. Si la secuencia de arranque fuera diferente, todo lo posterior cambiaría.
La embriogénesis opera bajo el mismo principio. Un pequeño grupo de células en el embrión temprano establece las coordenadas: "aquí está el dorso, aquí está el vientre, aquí está la parte anterior". Una vez establecidas estas coordenadas, las células restantes determinan su propia identidad tomando estas como referencia. El experimento de trasplante de Mangold demostró esto: si se trasplanta el organizador a otro lugar, se crea un nuevo sistema de coordenadas allí y se desarrolla un nuevo embrión.
La sorprendente implicación de este descubrimiento es que la información de las células iniciales no reside únicamente en los genes. Dado que todas las células poseen los mismos genes, los genes por sí solos no pueden determinar qué se convertirá cada célula. La posición espacial de la célula y su interacción con sus vecinas determinan su identidad. El hecho de que el tejido trasplantado por Mangold mantuviera su propia identidad en su nueva ubicación, al mismo tiempo que enviaba señales al entorno para crear un nuevo embrión, demostró claramente este principio.
Sin embargo, esta analogía se rompe aquí. El proceso de bootstrap es una secuencia que hemos diseñado explícitamente, y cada una de sus etapas posee su propio código. No obstante, durante mucho tiempo fue un misterio qué señal (molécula) específica utilizaba el centro organizador del embrión para instruir al entorno. Los intentos por identificar la naturaleza de esta "sustancia organizadora" resultaron en innumerables fracasos durante los siguientes 60 años. Finalmente, en la década de 1990, se descubrió que varias proteínas (Chordin, Noggin, señalización Wnt, etc.) desempeñan este papel de forma conjunta. No se trata de una única sustancia mágica, sino de una combinación coordinada de múltiples señales lo que genera la actividad organizadora.
El momento de la determinación en el desarrollo
Otra pregunta crucial planteada por el experimento de Spemann-Mangold fue: "¿Cuándo se determina el destino celular?". Sus experimentos posteriores demostraron que este momento ocurre muy temprano.
Si se extraen células específicas de un embrión temprano y se trasplantan a otra ubicación, las células trasplantadas reciben la información de su nuevo entorno y adquieren una nueva identidad (su identidad aún es fluida). Sin embargo, si se realiza el mismo trasplante en una etapa más avanzada del desarrollo, las células trasplantadas se desarrollan como el tejido al que estaban originalmente destinadas (su identidad ya se ha fijado). La determinación de la identidad ocurre mediante señales específicas en un momento determinado y, una vez superado ese punto, el proceso es irreversible.
Este concepto es la base de la distinción entre células madre y células diferenciadas tal como la conocemos hoy. Las células madre se mantienen en un estado de identidad aún no definida, mientras que las células diferenciadas han sido determinadas hacia una dirección específica.
¿Por qué es importante?
El Premio Nobel de Spemann sigue siendo vigente hoy en tres niveles:
Nivel embriológico: Toda la embriología actual se construye sobre el concepto del centro organizador. Para comprender el programa de desarrollo de cualquier embrión, el punto de partida es localizar su(s) centro(s) organizador(es). Este principio es válido para todos los organismos multicelulares: humanos, moscas de la fruta, gusanos y peces.
Nivel de la medicina regenerativa: Las raíces conceptuales de la investigación con células madre, las células madre pluripotentes inducidas (iPS) y el cultivo de organoides —pilares de la medicina regenerativa moderna— se encuentran en el concepto del centro organizador de Spemann. Bajo qué condiciones una célula mantiene su identidad y bajo qué condiciones adquiere una nueva es la pregunta central de la medicina regenerativa actual.
Nivel de la biología evolutiva del desarrollo: ¿Por qué los humanos, las moscas de la fruta y los gusanos poseen cuerpos tan distintos si la lógica fundamental de su desarrollo es similar? Se ha descubierto que los genes que crean el centro organizador se establecieron en una etapa muy temprana de la evolución y se han conservado en la mayoría de los organismos. Esto se denomina biología evolutiva del desarrollo (evo-devo) y es un campo de estudio muy activo hoy en día.
Nos deja una lección. "Para comprender la forma final de un sistema complejo, se deben observar las condiciones iniciales y las reglas de coordinación iniciales." En cualquier organización, proyecto o sistema, su forma final depende en gran medida de unas pocas decisiones iniciales. Este principio es válido hoy en la arquitectura de software, la cultura organizacional e incluso en la planificación urbana. Una pequeña diferencia en el punto inicial crea una gran diferencia en el resultado final.
Incluso mientras lee esta frase, los centros organizadores están actuando dentro de los cuerpos de muchas mujeres embarazadas en todo el mundo, creando nuevas personas. El principio de esa coordinación fue revelado hace 100 años en el experimento de trasplante de embriones de salamandra en Friburgo.
Un breve recuerdo sobre Hilde Mangold
La persona que realizó este experimento decisivo fue una estudiante de posgrado de 26 años, y ella no vio cómo su descubrimiento recibía el Premio Nobel. Su tesis 「Über Induktion von Embryonalanlagen durch Implantation artfremder Organisatoren」(Inducción de primordios embrionarios mediante la implantación de organizadores de especies ajenas) sigue siendo uno de los trabajos más citados en la historia de la embriología.
Esta es la razón por la cual este centro organizador se conoce hoy en la terminología estándar de la historia de la embriología como el "Spemann-Mangold organizer".
Resumen del descubrimiento del centro organizador: Spemann y Mangold demostraron, mediante experimentos de trasplante de embriones de salamandra, que una subregión específica del embrión (el labio dorsal del blastoporo) determina el sistema de coordenadas y el destino del resto del embrión. Este concepto de centro organizador (Spemann-Mangold organizer) se convirtió en la base de la embriología del siglo XX y en la raíz de la medicina regenerativa y la biología del desarrollo evolutivo actuales.
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