Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1967 — Granit, Hartline y Wald: Cómo el ojo traduce la luz en señales nerviosas

Lo que aprenderá al leer este artículo

Partiendo de la situación de la década de 1930, donde la anatomía del ojo tipo cámara ya era conocida pero seguía siendo un misterio cómo los bastones y los conos traducen la luz en señales nerviosas, comprenderá los mecanismos bioquímicos y electrofisiológicos de la formación de la visión revelados por Granit en el Karolinska de Suecia, Hartline en Rockefeller y Wald en Harvard. Además, conocerá la historia de cómo Wald, investigador visual y activista contra la guerra de Vietnam, fue incluido en la "lista de enemigos" del presidente Nixon.

Una historia contraria al sentido común — Conocemos la anatomía del ojo, pero no su interior

Analicemos el estado de la investigación visual en la década de 1930. La estructura del ojo de los vertebrados superiores, incluidos los humanos, ya se conocía detalladamente de forma anatómica en la década de 1930. Nuestro ojo es lo que se denomina un ojo tipo cámara: la luz pasa por la pupila y se refracta en el cristalino (que actúa como lente) para luego llegar a la retina en la pared posterior del globo ocular. En la retina, se encuentran densamente distribuidos los bastones con forma de bastón y los conos de punta afilada que detectan la luz, y ya se había comprobado mediante mediciones que estos están conectados al nervio óptico. Sin embargo, el mecanismo microscópico de cómo la luz estimula el nervio óptico y cómo identificamos diferentes colores seguía siendo un misterio.

Este resumen es decisivo: aunque se conocía la estructura del hardware, el proceso de conversión de señales en su interior seguía siendo un misterio. Aunque ya se había observado la existencia de lentes físicos y células detectoras, los principios microscópicos de cómo los fotones se convierten en señales eléctricas en las células y cómo se distinguen los colores eran aún desconocidos.

En lenguaje de ciencias de la computación, este problema es la ingeniería inversa de la pila de hardware del sensor. Es el problema de revelar cómo funciona cada capa del pipeline que va desde el fotón → sensor óptico → señal analógica → señal digital → procesador, cuando la carcasa externa y la lente de la cámara son visibles. Los tres galardonados identificaron cada capa de este pipeline, una por una.

Si resumimos en una frase el motivo del premio conjunto de estas tres personas, sería esta: lograron explicar todo el proceso de la formación visual animal al determinar empíricamente los cambios químicos y eléctricos que ocurren en la retina y el nervio óptico cuando la luz entra en el ojo de un animal.

El panorama de la época — Una Guerra Fría intensa y transformación social

1967 fue un año en el que una intensa Guerra Fría y una gran transformación social ocurrieron simultáneamente.

En la historia mundial, en junio, la Guerra de los Seis Días — Israel obtuvo una victoria decisiva contra Egipto, Siria y Jordania en solo 6 días, ocupando el Sinaí, los Altos del Golán, Cisjordania y Gaza. Esto marcó el inicio de una reconfiguración fundamental del panorama político de Oriente Medio. En diciembre, en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, Christiaan Barnard realizó el primer trasplante de corazón humano del mundo — un hito decisivo en la medicina de trasplantes moderna. En octubre, en Bolivia, Che Guevara fue abatido por las fuerzas bolivianas apoyadas por la CIA estadounidense. En julio se produjeron disturbios raciales en Detroit, Estados Unidos.

En la historia de Corea, el 8 de junio, las elecciones generales del 6·8 — una elección donde se intensificó la controversia por fraude electoral bajo el régimen de Park Chung-hee. El inicio de una era política que conduciría posteriormente a la enmienda para la tercera presidencia.

En este año de grandes cambios, el Comité Nobel reconoció la investigación visual. El año en que se esclareció el mecanismo de cómo el ojo percibe ese choque, en un momento en que el mundo colisionaba intensamente.

Los tres ganadores — Karolinska, Rockefeller, Harvard

Ragnar A. Granit (1900～1991) es un fisiólogo de nacionalidad sueca con una trayectoria interesante. Nacido en Helsinki, Finlandia, pero con nacionalidad sueca. Tras estudiar medicina en la Universidad de Helsinki, realizó estudios en la Universidad de Pensilvania en Estados Unidos y la Universidad de Oxford en el Reino Unido, para luego ser nombrado profesor de fisiología en la Universidad de Helsinki en 1937. Sin embargo, cuando Finlandia fue invadida por la Unión Soviética en 1940, se trasladó a su patria, Suecia, para asumir el cargo de profesor en el Instituto Karolinska, donde continuó su investigación hasta su jubilación en 1967.

La invasión soviética de Finlandia (Guerra de Invierno de 1939) sacudió su vida. Se trasladó de Helsinki a Estocolmo y sirvió durante 27 años en el Karolinska (el principal instituto médico de Suecia). Sus intereses posteriores se extendieron en diversas direcciones. En sus últimos años, profundizó en los mecanismos de regulación del movimiento muscular, investigando el papel de los tendones y el órgano sensorial llamado husos musculares —un grupo de células sensoriales que detectan el grado de contracción y relajación del músculo—, extendiendo su investigación hasta la función de la médula espinal y la nocicepción (percepción del dolor). Además, fue un intelectual que también incursionó en la filosofía de la ciencia.

El núcleo de su investigación visual fue la medición directa de la respuesta eléctrica de la retina. Utilizando microelectrodos precisos, registró las respuestas eléctricas de células cono individuales para demostrar la teoría de los tres colores de la visión cromática (conos rojo/verde/azul) y esclarecer cómo los patrones de disparo neuronal codifican la información visual.

Haldan K. Hartline (1903～1983) fue un fisiólogo estadounidense. Doctor en Medicina por la Universidad Johns Hopkins (1927), tras ser profesor en la Universidad Johns Hopkins (1949～1953), se trasladó a la Universidad Rockefeller (1953～1983), donde ejerció durante 30 años.

La contribución fundamental de Hartline fue el descubrimiento de la inhibición lateral. El principio por el cual las células adyacentes en la retina se inhiben mutuamente permite realizar la detección de bordes de forma natural. Este es el origen biológico de los algoritmos de detección de bordes utilizados hoy en el procesamiento de imágenes, como los filtros de Sobel y Laplaciano. Hartline verificó experimentalmente este principio en los ojos compuestos del Limulus (cangrejo herradura): cada lente del ojo compuesto del Limulus está conectada a una célula independiente, lo que lo convierte en un material experimental natural que permite realizar mediciones individuales.

George Wald (1906–1997) fue un fisiólogo estadounidense. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Columbia (1932) y, posteriormente, se desempeñó como instructor y profesor en la Universidad de Harvard (1934–1977). Es la figura más conocida de los tres galardonados, y su trayectoria fuera de la academia es tan extensa como su trayectoria académica.

Durante su estancia en Harvard, además de dejar un legado revolucionario en la investigación visual, lideró activamente diversas campañas políticas, sociales y de paz, tales como el movimiento contra la guerra de Vietnam, el movimiento por los derechos humanos y la oposición a la proliferación de armas nucleares. Estas actividades provocaron la reacción de la Casa Blanca, llegando incluso a que su nombre figurara en la "lista de personas hostiles" del presidente Nixon. Tras su jubilación en 1977, como profesor emérito de Harvard, se involucró activamente en conflictos internacionales de derechos humanos y también ocupó el cargo de vicepresidente del Tribunal Internacional de Derechos Humanos, con sede en Roma, Italia.

La contribución académica fundamental de Wald fue la elucidación del mecanismo químico de la visión. Descubrió que la isomerización (de cis a trans) de un derivado de la vitamina A llamado retinal al absorber fotones constituye la etapa inicial de la visión. Este descubrimiento marca el punto de partida de la fotoquímica visual.

Descubrimiento fundamental — Pipeline de 3 capas

Si organizamos los descubrimientos de las tres personas desde la perspectiva de un pipeline, el esquema es el siguiente:

Capa 1: Fotoquímica (Wald) — ¿Qué ocurre cuando un fotón entra en la célula?

• En los bastones existe una proteína fotosensible llamada rodopsina, en la cual está unido un derivado de la vitamina A llamado retinal.
• Cuando llega un fotón, el retinal se isomeriza (11-cis → all-trans). Este cambio conformacional induce un cambio en la estructura de la proteína rodopsina.
• Esta reacción es el inicio de la visión: el momento en que la energía del fotón se convierte en una reacción química.

Capa 2: Generación de señal eléctrica (Granit y Hartline) — ¿Cómo se convierte la reacción química en una señal eléctrica?

• El cambio conformacional de la rodopsina reduce la concentración de una molécula de señalización llamada cGMP dentro de la célula.
• La disminución de cGMP provoca el cierre de los canales de Na+ en la membrana celular → el potencial interno de la célula se invierte → se produce la hiperpolarización.
• Este cambio de potencial marca el inicio de la señal visual. Sorprendentemente, las células visuales se inhiben en lugar de activarse al recibir luz; este es un caso singular de procesamiento de información confirmado posteriormente.

Capa 3: Procesamiento neuronal (Hartline) — Cómo la señal de una sola célula se convierte en información de imagen.

• Las señales de múltiples células visuales se transmiten a otras células de la retina (células bipolares y ganglionares), interviniendo procesos como la inhibición lateral.
• Cuando una célula recibe luz, inhibe la señal de las células adyacentes. → Se produce un procesamiento automático de imagen que resalta el contraste y los bordes (edges).
• Esta señal se transmite al cerebro a través del nervio óptico.

Procesamiento de la visión cromática — Diferentes tipos de conos (tres tipos sensibles al rojo, verde y azul) detectan distintas longitudes de onda. El cerebro distingue el color mediante la proporción de disparo de estas tres células. Granit estableció experimentalmente este principio de los tres colores primarios mediante mediciones eléctricas.

Marco de CS para el stack de hardware del sensor

Ahora, organicemos el pipeline de tres capas de la visión utilizando el lenguaje de la Ciencia de la Computación (CS).

El stack de hardware del sensor de imagen se compone de las siguientes capas:

• Capa 1: Fotodiodo/Fotodetector — Los fotones impactan los átomos de silicio, excitando electrones. Es la reacción física de conversión de fotón a electrón.
• Capa 2: Front-end analógico — Amplifica y filtra la microcorriente electrónica para convertirla en una señal de voltaje analógico.
• Capa 3: ADC e ISP — Convierte la señal analógica a digital, y el Procesador de Señal de Imagen (ISP) realiza el procesamiento automático de eliminación de ruido, realce de bordes, corrección de color y balance de blancos.

La retina sigue exactamente este pipeline.

• Capa 1: Fotoquímica — Fotón → isomerización del retinal (descubrimiento de Wald)
• Capa 2: Generación de señal eléctrica — Reacción química → cambio en el potencial de membrana celular (mediciones experimentales de Granit y Hartline)
• Capa 3: Procesamiento neuronal — Detección de bordes mediante inhibición lateral y descomposición del color en canales de tres colores primarios (descubrimientos de Hartline y Granit)

¿Por qué esta estructura de capas? Si todo el procesamiento se realizara en una sola capa, esta sería demasiado compleja. Al dividir las capas, cada una puede estar compuesta por componentes optimizados para su función y la interfaz entre capas se estandariza. La separación de responsabilidades (separation of concerns) de la ingeniería también se observa en la evolución.

Inhibición lateral = Filtro de convolución. El descubrimiento de la inhibición lateral por Hartline es una de las raíces biológicas de las Redes Neuronales Convolucionales (CNN) actuales. El principio por el cual la activación en cada posición se regula mediante la activación de las posiciones adyacentes es la operación fundamental del procesamiento de imágenes. La razón por la que las CNN de deep learning son tan eficaces en el procesamiento visual es porque aproximan muy bien este principio biológico.

Limitaciones de la metáfora: Por supuesto, la estructura de tres capas de la retina es mucho más compleja que el pipeline de hardware de una cámara. Dentro de cada capa existen múltiples subcapas, y no solo hay propagación hacia adelante, sino también circuitos de retroalimentación. Sin embargo, la estructura fundamental de capas "luz → química → electricidad → procesamiento neuronal" coincide sorprendentemente.

El legado que perdura

La puerta que abrió esta investigación se puede resumir así: los resultados de estos tres investigadores proporcionaron pistas cruciales sobre cómo se forma la visión en los animales y cómo se identifican los colores. Posteriormente, este marco se expandió más allá de la visión para convertirse en el enfoque estándar en la investigación de múltiples sentidos y, en el ámbito clínico, se estableció como la raíz del desarrollo de la oftalmología.

Este esquema sienta las bases de lo siguiente:

• Comprensión y tratamiento de enfermedades oculares: Las causas del daltonismo, la ceguera nocturna y la retinitis pigmentosa se identifican como defectos específicos en capas determinadas. La focalización de las pruebas genéticas y las terapias génicas deriva de esta comprensión.
• Prótesis retinal (retinal prosthesis): Implantación de dispositivos artificiales de detección de luz en pacientes con células visuales dañadas por la retinitis pigmentosa u otras afecciones para restaurar parcialmente la visión. Dispositivos como Argus II cuentan con aprobación clínica.
• Diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina A: Comprensión de que la falta de retinal en la rodopsina es la causa de la ceguera nocturna, permitiendo intervenciones nutricionales.
• Visión artificial y aprendizaje profundo (deep learning): Principios como la inhibición lateral y la detección de bordes son la base de los algoritmos de procesamiento de imágenes. Las capas convolucionales de las CNN son una recreación artificial de estos principios.
• Optogenética (optogenetics): Técnica que expresa proteínas sensibles a la luz (por ejemplo, canalrodopsina) en neuronas específicas para activar y desactivar neuronas mediante luz. Deriva de la comprensión de la fotoquímica visual.

¿Por qué es importante?

Lo que dejaron estos tres investigadores es la demostración del principio de que "las complejas transformaciones de señales también pueden entenderse mediante una estructura de capas".

Al sintetizar lo que cada uno descubrió, se puede trazar todo el pipeline, desde el fotón hasta la actividad cerebral. Aunque los detalles de cada capa se han refinado continuamente durante el último medio siglo, la estructura de capas en sí misma se convirtió en el marco estándar tras sus descubrimientos.

Este principio es hoy el enfoque estándar en la neurociencia: un enfoque que descompone cualquier sentido o comportamiento en una estructura de capas para identificar los mecanismos detallados de cada una. La audición (Békésy, 1961), el olfato, el gusto, así como el dolor y el tacto, se interpretan todos mediante este enfoque.

Y la participación política de World es la historia humana excepcional que acompaña a este premio. Un científico que alcanzó la cima académica dedicó su tiempo y reputación a movimientos políticos y sociales en contra de la guerra de Vietnam, la defensa de los derechos humanos y la proliferación de armas nucleares. Un premio Nobel incluido en la lista de enemigos de Nixon, permanece como un ejemplo representativo de la participación social de la academia estadounidense de la segunda mitad del siglo XX.

Resumen de Granit, Hartline y Wald (1967): Granit descubrió las respuestas eléctricas de los conos tricromáticos en Karolinska, Hartline la inhibición lateral en Rockefeller y Wald la fotoquímica de la rodopsina-retinal en Harvard. Se estableció el flujo de procesamiento visual de tres niveles (fotoquímica, señal eléctrica y procesamiento neuronal). Es la base teórica de la oftalmología actual, las retinas artificiales y las CNN de visión artificial.

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