Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1963 — Eccles, Hodgkin y Huxley: ¿cómo transmiten las neuronas la excitación?

Lo que aprenderá con esta lectura

Comprenderá cómo dos hipótesis que se enfrentaron hasta principios del siglo XX (si la excitación neuronal era como la corriente eléctrica en un cable o como el movimiento de sustancias químicas) se integraron en una respuesta híbrida a través de la investigación de estos tres científicos; qué midieron experimentalmente Hodgkin y Huxley en el axón gigante del calamar; cómo Eccles descubrió el potencial postsináptico inhibitorio (IPSP) en la sinapsis; y cómo estos descubrimientos sentaron las bases de la neurociencia y el tratamiento de las enfermedades neurológicas actuales.

Una historia contraintuitiva: ¿las neuronas son cables o tuberías?

La idea de que "las neuronas transmiten señales" fue muy ambigua hasta mediados del siglo XX. En aquella época, coexistían dos hipótesis: una sostenía que la transmisión de la excencia neuronal era una conducción eléctrica similar al flujo de corriente en un cable, mientras que la otra afirmaba que eran sustancias químicas que se desplazaban a través de la membrana celular lo que transmitía la reacción. Ambas teorías coexistieron durante mucho tiempo sin pruebas empíricas decisivas. Sin embargo, ambas reconocían comúnmente que existía una diferencia de potencial entre el interior y el exterior de la neurona (el citoplasma y su entorno externo).

La conclusión fue que ambas hipótesis eran parcialmente correctas. La neurona es un sistema híbrido: transmite señales mediante electricidad (más precisamente, el movimiento de carga iónica) dentro del axón y mediante sustancias químicas (neurotransmisores) en los puntos de contacto con otras neuronas (sinapsis). La razón por la que el debate fue tan intenso a principios del siglo XX es que las mediciones de cada teoría eran solo parciales; las investigaciones de los tres galardonados lograron combinar estas partes.

Expresado en términos de ciencias de la computación, la transmisión de señales neuronales es un protocolo híbrido de bus de eventos y RPC. El interior del axón propaga señales eléctricas de baja latencia como un bus de eventos, mientras que la sinapsis funciona como un RPC, con una liberación, recepción y procesamiento ajustados a protocolos específicos (tipo de neurotransmisor y receptor). La necesidad de este sistema híbrido fue la implicación decisiva del descubrimiento.

El contexto de la época: el año en que los líderes desaparecieron y otros emergieron

1963 fue un año en el que el panorama político se vio sacudido en varios frentes.

En la historia mundial, el 22 de noviembre ocurrió el asesinato del presidente Kennedy. Este incidente, tras ser tiroteado durante un desfile en Dallas, Texas, transformó fundamentalmente la política estadounidense, convirtiéndose en uno de los eventos más citados en la historia de EE. UU. del siglo XX. En agosto, tuvo lugar la Marcha sobre Washington de Martin Luther King con su discurso "I Have a Dream", y en el Reino Unido, el escándalo Profumo, que involucró al Secretario de Defensa, sacudió al gobierno.

En la historia de Corea, el 17 de diciembre se conmemora la toma de posesión del presidente Park Chung-hee. Tras finalizar dos años y medio de gobierno militar posterior al 16 de mayo, Park Chung-hee fue elegido en unas elecciones presidenciales que se llevaron a cabo bajo la forma de una transferencia de poder a manos civiles, dando así comienzo oficial a su era de 18 años.

Ese mismo año, el Comité Nobel reconoció los mecanismos de la conducción de la excitación neuronal. En un año en que las decisiones de un líder cambiaron instantáneamente el panorama político de un continente, se reveló el mecanismo de cómo se transmite la excitación de una neurona a la siguiente — un año en que se observaron conjuntamente la señalización política y la señalización corporal.

Los tres galardonados — Cambridge y Australia

John C. Eccles (1903～1997) fue un fisiólogo australiano. Doctorado por la Universidad de Melbourne (1929), posteriormente fue profesor en la Universidad Nacional Australiana (1951～1966) y, en sus últimos años, profesor en la Universidad Estatal de Nueva York (1968～1975). El problema que lo mantuvo ocupado desde temprano fue el siguiente: cómo cruza la excitación el estrecho espacio entre las células sensoriales y las neuronas, así como entre una neurona y otra. Esta interrogante lo condujo finalmente al mecanismo de la transmisión sináptica.

Alan L. Hodgkin (1914～1998) fue un biofísico británico con licenciatura por la Universidad de Cambridge (1936), posteriormente en el Laboratorio de Fisiología de la Universidad de Cambridge (1952～1969) y profesor en dicha universidad (1970～1981).

Andrew F. Huxley (1917～ ) fue un fisiólogo británico. Máster por la Universidad de Cambridge (1940), fue docente y profesor en Cambridge (1941～1960), posteriormente profesor en la Universidad de Londres. Es conocido también por pertenecer a una familia famosa como descendiente del evolucionista Thomas Huxley.

Hodgkin y Huxley fueron largos colaboradores de investigación en Cambridge. Ellos esclarecieron la física de la conducción eléctrica dentro del axón, mientras que Eccles aclaró la química de la transmisión sináptica.

Hodgkin y Huxley — Los canales iónicos del axón gigante de calamar

El objeto de estudio experimental de Hodgkin y Huxley fue el axón gigante del calamar. Este axón tiene un diámetro de aproximadamente 1 mm, siendo 100 a 1000 veces más grueso que los axones humanos (1～10 μm), lo que lo convirtió en el único material capaz de permitir la medición directa del potencial intracelular y extracelular insertando microelectrodos dentro y fuera de la célula. El material experimental que la naturaleza les proporcionó.

Su experimento decisivo empleó la técnica del clamp de voltaje. Consiste en insertar electrodos dentro y fuera del axón para fijar forzosamente el potencial de membrana celular a un valor deseado, midiendo la corriente iónica que fluye en ese momento. Con esta técnica, esclarecieron la realidad física del potencial de acción.

La forma en que el flujo de iones genera el potencial de acción es la siguiente:

• Estado de reposo: Existe una diferencia de potencial de aproximadamente -70 mV entre el interior y el exterior de la membrana celular. El interior es negativo y el exterior positivo. Hay más iones K+ dentro de la célula y más iones Na+ fuera de ella.
• Llegada del estímulo: Un estímulo llega a un punto específico de la membrana celular y comienza a reducir la diferencia de potencial (despolarización).
• Alcance del umbral: Si se supera un umbral específico (aprox. -55 mV), los canales de Na+ se abren de forma explosiva → los iones Na+ fluyen masivamente hacia el interior de la célula → el potencial se invierte bruscamente hasta +30 mV.
• Repolarización: Los canales de Na+ se cierran y los canales de K+ se abren → los iones K+ salen de la célula → el potencial se recupera nuevamente a -70 mV.
• Propagación de la onda: Este cambio en el potencial local eleva el potencial de los puntos adyacentes de la membrana celular por encima del umbral, provocando la misma respuesta explosiva en el siguiente punto. El potencial de acción se desplaza a lo largo del axón como una onda.

La compresión de este entendimiento dio lugar a las ecuaciones de Hodgkin-Huxley (1952). Este modelo, que expresa la relación entre el potencial de la membrana celular y la corriente iónica mediante cuatro ecuaciones diferenciales, se sigue utilizando hasta hoy como el modelo estándar para la simulación neuronal. El verdadero punto de partida de la neurociencia computacional.

Eccles — Inhibición en la sinapsis

Mientras Hodgkin y Huxley esclarecían la conducción eléctrica dentro del axón, Eccles profundizó en lo que ocurría en la sinapsis. Su descubrimiento decisivo fue el siguiente: cuando en el terminal axónico se libera un neurotransmisor inhibitorio hacia la sinapsis, el terminal de la neurona postsináptica que lo recibe entra en un estado de hiperpolarización, volviéndose más difícil de excitar. Eccles denominó a este fenómeno potencial postsináptico inhibitorio (inhibitory postsynaptic potential; IPSP).

La importancia de este hallazgo es la siguiente: hasta ese momento, la sinapsis se entendía únicamente como un lugar para transmitir la excitación a la siguiente neurona. Al demostrar Eccles que también existen neurotransmisores que inhiben la excitación en la sinapsis, probó que la sinapsis no es un activador unidireccional, sino un regulador bidireccional.

¿Por qué es decisivo este descubrimiento? Porque proporciona la base física para que el cerebro tome decisiones complejas. Si solo existieran sinapsis excitatorias (EPSP), el cerebro sería apenas un circuito de interruptores simples. La existencia de sinapsis inhibitorias (IPSP) permite la sumación ponderada y la activación selectiva de múltiples señales. Es el sistema en el que cada neurona recibe señales de excitación e inhibición de cientos o miles de sinapsis para decidir si dispara o no — la estructura que hoy entendemos como el origen de las redes neuronales (neural networks).

Eccles tiene un hito histórico decisivo. Originalmente, era el líder de la escuela que sostenía que la transmisión sináptica era eléctrica. Tras descubrir mediante sus propias mediciones que la sinapsis es química, retiró públicamente su postura anterior. Es un caso citado frecuentemente como el ejemplo de un científico que abandonó su propia teoría ante la evidencia de la medición directa.

Si se resume el descubrimiento en una sola oración, es esta: Eccles demostró experimentalmente que en la sinapsis —el punto donde el terminal axónico de una neurona y el terminal dendrítico de otra se encuentran— el proceso de transmisión (excitación/potencial de acción) o bloqueo (inhibición) ocurre de forma medible. Este descubrimiento proporcionó, por primera vez, la base física del fenómeno mediante el cual el comportamiento animal es coordinado a medida que la excitación viaja de los terminales al centro y del centro hacia los terminales.

Bus de eventos vs. RPC: Marco de CS

Ahora, organicemos los descubrimientos de estas tres personas utilizando el lenguaje de las ciencias de la computación (CS).

El Bus de eventos (Event Bus) es un protocolo de comunicación donde múltiples componentes de un sistema publican y se suscriben a eventos. El publicador lanza un evento al bus y los suscriptores lo reciben y procesan individualmente. Sus ventajas son la baja latencia, el alto ancho de banda y una estructura simple, pero la negociación detallada de los tipos de eventos es difícil.

RPC (Remote Procedure Call) es un método que define una firma de función y un protocolo específicos para realizar llamadas remotas. Sus ventajas son la seguridad de tipos y la precisión de los parámetros, aunque el sobrecosto (overhead) de cada llamada es elevado.

La neurona es un híbrido de ambos métodos.

• El interior del axón es un Bus de eventos: el potencial de acción se propaga a lo largo del axón. No es información específica, sino un evento simple de "se ha superado el umbral". Sin negociación de protocolos, de baja latencia y rápida. Esta parte, medida experimentalmente por Hodgkin y Huxley, es físicamente una propagación eléctrica precisa (exactamente, un flujo iónico).
• La sinapsis es un RPC: en el terminal axónico se liberan y reciben neurotransmisores específicos en receptores específicos. Cada sinapsis tiene su propio protocolo (qué sustancia, qué receptor, excitación/inhibición). La sinapsis inhibitoria demostrada por Eccles mediante IPSP es una de las firmas de función de un RPC específico.

¿Por qué este híbrido? Si todo fuera eléctrico, sería difícil representar la diversidad de cómo cada neurona se conecta con otras; si todo fuera químico, la velocidad de propagación de la señal sería demasiado lenta. Distancias largas mediante electricidad y distancias cortas (sinapsis) mediante química: esta separación es la optimización que la naturaleza descubrió a través de la evolución.

Limitaciones de la analogía: Por supuesto, las señales neuronales son mucho más probabilísticas y dependientes del estado que los protocolos informáticos. El mismo estímulo no siempre produce el mismo disparo, y la suma espacio-temporal de múltiples sinapsis es lo que determina la decisión. Sin embargo, el diseño fundamental de "eventos para distancias largas y negociación de protocolos para distancias cortas" coincide de manera sorprendente.

El legado que continúa hoy

La magnitud de la puerta abierta por el estudio de la conducción de la excitación nerviosa realizado por estas tres personas se puede resumir así. A partir de sus resultados, la neurofisiología logró desentrañar detalladamente, a nivel de biología molecular, el proceso de conducción del potencial de acción dentro de la neurona, el proceso de transmisión en la sinapsis y el proceso de transmisión de la excitación entre las células musculares y las neuronas. A medida que se descubrieron diversos tipos de neurotransmisores sinápticos, comenzando por la acetilcolina, y se esclareció su respectiva acción, se acumuló de forma explosiva la información básica para la investigación de la función cerebral. Estos tres investigadores fueron el punto de partida de una corriente que no solo impulsó el desarrollo de la neurofisiología, sino que también trajo avances decisivos a la medicina clínica y al tratamiento de enfermedades neurológicas.

Esta trayectoria conduce a las siguientes aplicaciones que observamos hoy:

• Tratamiento del Parkinson: Se descubrió que la causa es la deficiencia del neurotransmisor dopamina y se trata mediante la administración de L-DOPA. Es un ejemplo representativo de la comprensión de los sistemas según cada neurotransmisor.
• Fármacos para la depresión y la esquizofrenia: Se desarrollaron fármacos (como los ISRS) que regulan la recaptación de serotonina, dopamina, etc. La comprensión de la transmisión química sináptica proporcionó las dianas farmacológicas.
• Tratamiento de la epilepsia: Al comprenderse que la causa es la descarga descontrolada de potenciales de acción, se desarrollaron diversos fármacos que regulan los canales iónicos.
• Anestesia local: Fármacos como la lidocaína, que bloquean los canales Na+, impiden localmente la propagación del potencial de acción, evitando que las señales de dolor lleguen al cerebro.
• Redes neuronales artificiales (deep learning): La estructura en la que cada unidad se activa al superar un umbral tras la suma ponderada de múltiples entradas deriva del modelo de integración EPSP/IPSP de la neurona. Es uno de los principios fundamentales de la inteligencia artificial actual.

¿Por qué es importante?

Lo que estas tres personas legaron es el caso fundamental del principio de que "un sistema complejo puede estar constituido por un híbrido de principios simples".

Los académicos de la época mantenían un debate dicotómico sobre si la transmisión de la excitación neuronal era eléctrica o química. Estas tres personas resolvieron esta dicotomía con la respuesta de que ambas son correctas y operan en lugares distintos: eléctrica en el axón y química en la sinapsis. Posteriormente se reveló que esta separación no fue casual, sino una optimización física para la transmisión de información.

Este principio sigue vivo hoy como una directriz para la arquitectura de sistemas: no intentes resolver todos los problemas con un único método de comunicación, sino combina varios métodos según la situación. El enfoque de dividir las comunicaciones internas de los microservicios usando gRPC, el procesamiento de eventos con Kafka y la caché con el protocolo Redis es exactamente esta directriz.

Otra implicación aún más profunda es "la valentía de abandonar la propia teoría ante la evidencia empírica". El caso de Eccles, quien desechó por cuenta propia la teoría de la sinapsis eléctrica que defendía tras contrastarla con sus propios resultados experimentales, permanece como un modelo en la historia de la ciencia. Un buen científico antepone el respeto por la evidencia al apego a su propia teoría.

Resumen de Eccles, Hodgkin y Huxley (1963): Hodgkin y Huxley describieron el mecanismo de los canales iónicos del potencial de acción mediante la técnica de voltage clamp en el axón gigante de calamar, y lo cuantificaron con las ecuaciones de Hodgkin-Huxley (1952). Eccles descubrió el potencial postsináptico inhibitorio (IPSP) en la sinapsis, demostrando que esta no solo es excitatoria, sino también reguladora inhibitoria. Base teórica para el tratamiento de enfermedades neurológicas y las redes neuronales artificiales.

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