Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1943 — Dam y Doisy, y la vitamina K

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá cómo un experimento iniciado por la observación casual de hemorragias en polluelos llevó a la humanidad a descubrir un componente esencial oculto del sistema de coagulación: la vitamina K. Conocerá la historia de Dam, quien recibió la notificación del Premio Nobel en un laboratorio de Estados Unidos en lugar de en la Dinamarca ocupada por los nazis, y cómo este descubrimiento se convirtió en la base de las inyección preventivas para recién nacidos y de los anticoagulantes como la warfarina.

Una historia contraria al sentido común — Lo que el sistema de coagulación ocultaba

A menudo pensamos que la función de las plaquetas es detener el sangrado cuando nos hacemos una herida. Esto es solo parcialmente correcto. El papel de las plaquetas al taponar la herida es solo la primera etapa de la coagulación; sobre esta, más de una decena de proteínas se activan secuencialmente en lo que se denomina cascada de coagulación, y es este proceso el que realmente solidifica la sangre para sellar la herida.

Sorprendentemente, varios factores clave de esta cascada (II, VII, IX, X) deben pasar obligatoriamente por una etapa de post-procesamiento al ser sintetizados en el hígado para activarse. Lo necesario para esa etapa de post-procesamiento es la vitamina K. Es decir, todo el sistema de coagulación depende de una única vitamina liposoluble.

Si falta esta vitamina, las funciones aguas abajo de la cascada de coagulación sufren un error de "compilación", y el resultado es una hemorragia incontrolable. El hecho de que los recién nacidos se encuentren inevitablemente en este estado de deficiencia tras el parto es la razón por la cual se administran diariamente inyecciones de vitamina K en las unidades de neonatología.

El descubrimiento de este sistema ocurrió en 1943. Y una vez comprendido este mecanismo, se explica naturalmente cómo actúa la warfarina, que los pacientes con fibrilación auricular toman a diario. De hecho, la forma correcta de entenderlo es a la inversa: la warfarina es un fármaco que impide el reciclaje de la vitamina K.

El panorama de la época — El año en que el sistema se reactivó

1943 fue el año en que el Premio Nobel se reanudó tras un vacío de tres años.

En febrero, el 6.º Ejército alemán se rinde en Stalingrado. Fue la mayor derrota militar nazi, con la pérdida de 330,000 soldados alemanes, tras lo cual el frente oriental comenzó a retroceder lentamente hacia el oeste. En enero, en la Conferencia de Casablanca, Roosevelt y Churchill acordaron exigir la rendición incondicional de las potencias del Eje. En julio, los Aliados desembarcan en Sicilia, abriendo el frente italiano. En septiembre, Italia se rinde. Aunque la Alemania nazi aún no se había derrumbado, fue el año en que la dirección de la guerra cambió decisivamente.

En este periodo, se completó el proceso de fermentación en Peoria, permitiendo el primer suministro masivo de penicilina a las fuerzas estadounidenses. El sistema de hospitales de campaña móviles de la Unión Soviética también se expandió. Oxford y Peoria, Mannheim y Chicago, Moscú y Nueva York —laboratorios de todo el mundo— funcionaron en paralelo, acumulando de forma explosiva el patrimonio médico de la humanidad.

En este contexto, el Comité Nobel de Estocolmo reactiva el sistema de premios. En 1943, la primera decisión del comité fue elegir a Henrik Dam y Edward Doisy. Esta elección fue simbólica: Dam era un científico danés bajo la ocupación nazi, mientras que Doisy era un químico en St. Louis, Estados Unidos. La combinación de experimentos olvidados en la Europa ocupada con descubrimientos químicos seguros en Estados Unidos dio lugar a un único premio; esta unión fue la declaración de reactivación del Comité Nobel.

Al compararlo con la historia de Corea, 1943 es el año en que la independencia de Corea se mencionó por primera vez en la escena internacional en la Declaración de El Cairo (noviembre). En el momento en que el Premio Nobel se reanudaba en el continente europeo y se reconocían los componentes ocultos del sistema de coagulación, la independencia de Joseon se estaba registrando por primera vez en algún punto de la cascada de la política internacional.

Henrik Dam: una historia que comenzó con la hemorragia de los pollitos

Henrik Dam era un bioquímico tranquilo de Copenhague. El experimento que inició en 1929 no estaba originalmente relacionado con la vitamina K. Estaba estudiando el metabolismo del colesterol en pollitos y, para ello, los alimentaba con una dieta especial sin colesterol.

Semanas después, ocurrió algo extraño. Estos pollitos comenzaron a morir por hemorragias. Aparecían hematomas bajo la piel sin heridas aparentes, y la sangre no coagulaba bien, incluso tras una extracción. Dam inicialmente pensó que se trataba de una deficiencia de vitamina C (ya que, en aquel entonces, la vitamina C era la única conocida relacionada con la coagulación). Sin embargo, administrar vitamina C no detuvo las hemorragias de los pollitos.

Aquí es donde Dam demostró ser un ejemplo de buen científico. Supuso que faltaba algo en su dieta experimental y probó sistemáticamente qué era ese "algo". Alimentó a los grupos experimentales con diversos materiales vegetales y animales: hojas de alfalfa, espinacas, hígado de cerdo, germen de cereal. Solo los pollitos que recibieron ciertos ingredientes dejaron de sangrar. La alfalfa y la espinaca resultaron ser particularmente efectivas.

En 1935, Dam nombró a este factor desconocido "Koagulationsvitamin" (vitamina de coagulación) y decidió llamarla "K" por la primera letra en alemán. Sin embargo, Dam no tenía la capacidad de determinar la estructura química exacta de esta vitamina. Su laboratorio era un pequeño laboratorio de fisiología, y la separación y purificación precisas de pequeñas moléculas liposolubles requerían habilidades especializadas distintas.

En abril de 1940, los nazis ocupan Dinamarca. Dam se encontraba en la Universidad de Rochester, invitado por la Fundación Rockefeller en Estados Unidos durante este período. Al volverse prácticamente imposible regresar a Dinamarca bajo la ocupación nazi, permaneció en Estados Unidos durante los siguientes cinco años. Recibió la notificación del Premio Nobel desde el escritorio de su laboratorio en EE. UU. Dado que era imposible viajar mientras su patria estaba ocupada, pospuso su discurso de aceptación hasta su visita a Estocolmo en 1946.

Edward Doisy: Determinación y síntesis de la estructura química

Edward Adelbert Doisy fue un bioquímico de la Universidad de Saint Louis, en Estados Unidos. Ya era una figura reconocida; en 1929 había aislado por primera vez la estrona en forma cristalina, lo que le había asegurado un lugar destacado en el ámbito académico gracias a sus investigaciones sobre esta hormotipo sexual.

Tras que Dam publicara la existencia de la vitamina K, varios equipos se lanzaron a determinar su estructura. El equipo de Doisy obtuvo resultados decisivos. Aisló la vitamina K1 de la alfalfa y la obtuvo en forma cristalina (en 1939). Posteriormente, aisló la vitamina K2 del pescado y demostró que la K1 y la K2 son compuestos distintos que comparten un esqueleto básico de naftoquinona. Crucialmente, también desarrolló un método para sintetizar la K1 en el laboratorio.

¿Por qué es importante esta síntesis? Al hacer posible la síntesis química, se facilita el suministro a gran escala para uso clínico. Es mucho más rápido y estable que extraerla de materiales naturales, y el control de existencias se vuelve predecible. Las inyecciones de vitamina K utilizadas hoy en los hospitales (fitonadiona) son una mejora del método de síntesis desarrollado por el equipo de Doisy en esa época.

La historia de Dam y Doisy también representa un modelo típico de colaboración internacional en las ciencias naturales del siglo XX: los experimentos fisiológicos europeos creaban observaciones y conceptos, mientras que los laboratorios químicos estadounidenses completaban la determinación estructural y la síntesis. Esta colaboración fue un patrón repetido en varios premios Nobel durante las décadas de 1930 y 1940, siendo el dúo Dam-Doisy un caso representativo.

La cascada de coagulación y la dependencia del punto de enlace

Ahora, organicemos con el lenguaje de CS lo que realmente hace la vitamina K.

La cascada de coagulación fluye aproximadamente así: cuando ocurre una herida, se expone el factor tisular (TF). El TF activa el factor de coagulación VII; el VII activado activa al X; el X activa al II (protrombina) convirtiéndolo en trombina; y la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina para formar el coágulo real. Mientras tanto, varios cofactores e inhibidores intervienen para regular que la reacción se limite únicamente a la zona de la herida.

Aquí reside una característica común de los factores II, VII, IX y X. Al ser producidos en el hígado, deben someterse a un procesamiento posterior que añade un grupo carboxilo adicional a residuos específicos de glutamato para activarse. Este procesamiento se denomina γ-carboxilación y el residuo resultante se llama residuo Gla (γ-carboxiglutamato). Solo con estos residuos Gla, estos factores pueden unirse a iones de calcio y participar en la reacción de coagulación.

Y el cofactor esencial de la enzima que cataliza esta reacción de carboxilación (γ-glutamil carboxilasa) es precisamente la vitamina K. En esta reacción, la vitamina K se oxida (a epóxido) y es reducida nuevamente por otra enzima (vitamina K epóxido reductasa, VKOR) para ser reciclada.

Aquí es donde la analogía de CS cobra sentido. Si vemos la cascada de coagulación como un grafo de dependencias de múltiples funciones, los factores II, VII, IX y X deben vincularse a una biblioteca externa en el momento de la construcción (build) —cuando se sintetizan en el hígado— para activarse. Esta biblioteca externa es la vitamina K. El enlazador (linker) que vincula la biblioteca (la γ-carboxilasa) ya está presente en el código, pero si falta el archivo de la biblioteca, el enlace falla y las funciones quedan en un estado de referencia colgante (dangling reference).

La warfarina es precisamente el fármaco que interrumente el ciclo de reutilización en este sistema. Al inhibir la VKOR, la vitamina K oxidada no puede reducirse, y el enlazador solicita continuamente nuevos archivos de biblioteca. Cuando se agota la vitamina K almacenada, la carboxilación de los factores de coagulación se vuelve incompleta y la coagulación se ralentiza. Para un paciente con fibrilación auricular, este es exactamente el efecto deseado: inhibir la formación de trombos que causan accidentes cerebrovasculares.

Esta analogía se rompe parcialmente en este punto. La gestión de bibliotecas dentro de una célula real, a diferencia del enlace estático en tiempo de compilación, es un ciclo de reciclaje continuo y dinámico. Sin embargo, la estructura fundamental de "dependencia de componentes externos" es exactamente la misma.

¿Por qué es importante?

Lo que el descubrimiento de Dam y Doisy ha legado a la humanidad se resume en dos puntos principales.

En primer lugar, la profilaxis con vitamina K en recién nacidos. Los recién nacidos reciben poca vitamina K a través de la placenta, aún no tienen microbiota intestinal formada para la síntesis de K2 y el contenido de vitamina K en la leche materna es bajo. Esta deficiencia puede derivar en enfermedad hemorrágica por deficiencia de vitamina K en recién nacidos (VKDB), la cual puede causar hemorragias intracraneales y ser mortal. Desde 1961, la inyección de vitamina K inmediatamente después del nacimiento se ha estandarizado en EE. UU. y Europa, y en Corea se estableció como protocolo estándar a partir de la década de 1980. Todos los bebés que nacen hoy son beneficiarios de esta profilaxis.

En segundo lugar, el éxito clínico de la warfarina y la clase de anticoagulantes. La warfarina se desarrolló inicialmente como veneno para roedores en 1948, pero su aplicación clínica se expandió tras el infarto de miocardio del presidente Eisenhower en 1954, y hasta hoy sigue siendo uno de los tratamientos anticoagulantes estándar para pacientes con fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y válvulas cardíacas artificiales. Aunque recientemente los DOAC (anticoagulantes orales de acción directa) la han sustituido parcialmente, la vasta experiencia clínica acumulada con la warfarina sigue siendo un activo insustituable. Para comprender el mecanismo de este fármaco, es imprescindible comprender el ciclo de reciclaje de la vitamina K.

Lo que comenzó como una historia sobre pollitos y alfalfa hoy se utiliza diariamente en la unidad de neonatología y en cardiología de nuestro hospital. Es necesario recordar que ellos fueron los primeros en identificar la dependencia externa oculta en el pipeline de compilación que es el sistema de coagulación.

También es significativo que el Comité Nobel, tras un vacío de tres años, eligiera este descubrimiento para su primer premio. Este hallazgo representa la belleza de la ciencia de laboratorio que seguía avanzando silenciosamente incluso en medio de una época turbulenta. Fue el momento en que las observaciones iniciadas con unos pocos pollitos y un manojo de alfalfa trascendieron el torbellino de las guerras mundiales para ser reconocidas como un patrimonio médico para la humanidad.

Resumen de 1943: Dam y Doisy: Dam descubrió la existencia del factor esencial para la coagulación (vitamina K) mediante la observación de hemorragias en pollitos, mientras que Doisy determinó su estructura química y desarrolló métodos de síntesis. Este descubrimiento sentó las bases teóricas para la profilaxis neonatal y el tratamiento anticoagulante con warfarina.

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