Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1969 — Delbrück, Hershey y Luria: Los bacteriófagos crearon la biología molecular

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá cómo Delbrück, un físico que se transformó en biólogo, eligió los bacteriófagos (virus que infectan bacterias) como material experimental, por qué esta elección condujo finalmente a la fundación de toda la biología molecular, y cómo el laboratorio Bohr de Copenhague y la obra ¿Qué es la vida? de Schrödinger guiaron a los físicos del siglo XX hacia la biología.

Una historia distinta al sentido común — Capturar los fundamentos mediante el sistema más simple

El bacteriófago (bacteriophage) puede sonar desconocido, pero su objeto de estudio es sencillo: es un tipo de virus que infecta y se replica en bacterias; las nuevas partículas virales replicadas dentro de la célula bacteriana finalmente lisan (rompen) a la bacteria huésped para salir al exterior. La razón por la que Delbrück, Luria y Hershey se centraron en esto es clara: determinaron que la relación mutua entre las bacterias y los bacteriófagos, junto con la simplicidad genética de este sistema, constituía el modelo ideal para investigar los mecanismos de la herencia.

La intuición decisiva detrás de este juicio fue: "La simplicidad genética constituye un buen modelo". El genoma humano tiene más de 20,000 genes y sus interacciones son complejas. Las bacterias también poseen miles de genes. Sin embargo, los bacteriófagos tienen solo decenas de genes y, además, completan su ciclo vital en un tiempo muy breve (20–30 minutos) dentro de E. coli.

En lenguaje de ciencias de la computación, esta elección es un microbenchmark. Para comprender el rendimiento de un sistema real complejo, medir el sistema completo genera demasiado ruido. En su lugar, se crea un sistema ejecutable mínimo (minimum executable system) que contiene solo las funciones esenciales para medir sus características con precisión y extrapolar sus principios al sistema mayor. Con este enfoque, los tres investigadores lograron descifrar los fundamentos del sistema genético.

Por qué la investigación de fagos fue decisiva. Delbrück y Luria desarrollaron métodos cuantitativos para profundizar en el ciclo vital de los fagos y, en 1939, finalmente establecieron un método de propagación que permitía replicar cientos de miles de bacteriófagos en una sola etapa, sin necesidad de múltiples pasos. Esta técnica se convirtió en la base decisiva para formar a la primera y segunda generación de biólogos moleculares.

El método de propagación de fagos de una etapa fue determinante. Al introducir fagos en las bacterias, estos se multiplican cientos de miles de veces en 20–30 minutos, permitiendo obtener fácilmente un tamaño de muestra estadísticamente significativo para realizar experimentos genéticos.

El panorama de la época — La expansión de la frontera humana

1969 fue el año en que la frontera humana se expandió en múltiples direcciones.

En la historia mundial, el 20 de julio se produjo el alunizaje del Apolo 11 — surge la frase de Neil Armstrong: "un pequeño paso para el hombre, un gran salto para la humanidad". En agosto, 400.000 personas se reunieron en el festival de rock de Woodstock, Nueva York — un símbolo de la contracultura. En febrero, Arafat asumió la presidencia de la OLP, marcando una nueva etapa en la política palestina. El 29 de octubre, la UCLA y el Instituto de Investigación de Stanford se conectaron por primera vez mediante ARPANET — el precursor de Internet nació ese año.

En la historia de Corea, el 17 de octubre se celebró el referéndum para la enmienda constitucional de la tercera elección — la enmienda que permitió al presidente Park Chung-hee alcanzar su tercer mandato. Esto marcó el inicio del camino hacia el sistema Yushin.

En un año en que la frontera humana se expandía hacia el espacio (Apolo), la cultura (Woodstock) y la tecnología (ARPANET), en los laboratorios se otorgan premios a los fundadores de una nueva disciplina: la biología molecular.

Delbrück: de físico a biólogo

La narrativa vital de Max Delbrück (1906–1981) es el eje central de este premio.

Nació en 1906 en Berlín, como el menor de siete hermanos en una familia de un profesor de historia de la Universidad de Berlín. Su infancia fue acomodada, pero en 1914, con el estallido de la Primera Guerra Mundial, la situación familiar empeoró. De niño soñaba con ser astrónomo, pero al ingresar a la universidad, siguiendo la corriente del auge de la teoría cuántica, se especializó en física atómica en la Universidad de Gotinga.

Su cambio decisivo ocurrió de la siguiente manera: mientras continuaba sus investigaciones en lugares como el Reino Unido y Suiza hasta 1932, también pasó tiempo en el laboratorio de Bohr (Niels Bohr) de la Universidad de Copenhague, galardonado con el Premio Nobel de Física en 1922. Posteriormente, regresó a Alemania en 1935 y trabajó brevemente en el laboratorio de Meitner (Lise Meitner), quien descubrió la fisión nuclear, pero en 1937 finalmente decidió emigrar a Estados Unidos. Su plan original era escribir a Morgan (Thomas H. Morgan) del Instituto de Tecnología de California (Caltech), galardonado con el Premio Nobel en 1933 por la genética de la mosca de la fruta, para investigar moscas de la fruta; sin embargo, al llegar a Estados Unidos, cambió su material experimental de moscas de la fruta a bacteriófagos.

La influencia del profesor Bohr fue decisiva en su interés por la biología. Aceptó la propuesta de Bohr de que la teoría cuántica podía aplicarse a diversas áreas científicas y que, entre ellas, la integración de la física y la biología sería muy significativa. El momento crucial fue la conferencia de Bohr "Luz y Vida" (Light and Life) en 1932 — impresionado por la premisa de que "los seres vivos siguen las leyes de la química y la física", Delbrück cambió su rumbo hacia la biología.

Fue la premisa presentada por Niels Bohr (uno de los padres de la física cuántica) en su conferencia de 1932, que afirmaba que "la vida sigue las leyes físicas", lo que condujo a Delbrück hacia la biología. Se puede considerar que esta conferencia plantó la semilla de la biología molecular de finales del siglo XX.

Otro catalizador decisivo fue un libro. Delbrück era un lector profundamente conmovido por "¿Qué es la vida? (Was ist Leben?)", de Schrödinger, quien ganó el Premio Nobel de Física en 1933 por la mecánica ondulatoria. Un hecho interesante: Watson y Crick, quienes ganaron el Nobel en 1962 al descubrir la estructura de la doble hélice del ADN, también se lanzaron a la investigación del ADN tras leer este mismo libro. La famosa frase del fundador de la citología alemana, Rudolf Virchow, "Bücher machen Leute (los libros hacen a las personas)", se demuestra en este punto.

"¿Qué es la vida?" de Schrödinger (1944) creó a varias figuras de la biología molecular de finales del siglo XX. Delbrück, Watson y Crick fueron todos lectores de este libro. Un ejemplo representativo de cómo un solo libro puede crear un campo de estudio.

Luria y Hershey — Delbrück comenzó a investigar conjuntamente con Luria desde 1941 y con Hershey desde 1943, permaneciendo como amigos de por vida. Más tarde, también desempeñó el papel de mentor al alentar a Dulbecco en la década de 1950 a realizar investigaciones relacionadas con la medicina, lo que llevó a que Dulbecco ganara el Nobel en 1975 por su investigación sobre virus oncogénicos.

Salvador E. Luria (1912–1991) fue un biólogo estadounidense de origen italiano y profesor del Instituto Tecnológico de Massachusetts. Su experimento decisivo fue el famoso experimento de fluctuación de Luria-Delbrück (fluctuation test, 1943), que demostró estadísticamente que la resistencia de las bacterias a los antibióticos no es una inducción causada por estímulos ambientales, sino la selección de mutaciones aleatorias preexistentes. Este experimento fue una de las confirmaciones decisivas de la teoría de la evolución.

Alfred D. Hershey (1908–1997) fue un biólogo estadounidense y profesor del Carnegie Institution. Su experimento decisivo fue el famoso experimento de Hershey-Chase (1952), que midió que, cuando los bacteriófagos marcados con P32 radiactivo (ADN) y S35 (proteína) infectan a las bacterias, solo el ADN entra en la bacteria. Un experimento decisivo que demostró que el ADN es el material genético. Este experimento proporcionó la base empírica para la investigación de la doble hélice del ADN de Watson y Crick.

El Grupo de los Fagos — Una disciplina creada por una escuela

El grupo formado en torno a los tres galardonados fue el Grupo de los Fagos (Phage Group). El Curso de Fagos (Phage Course), organizado cada verano por el Laboratorio de Cold Spring Harbor, fue la base de este grupo, donde se formaron varias generaciones de biólogos moleculares.

Ganadores del Premio Nobel posteriores producidos por el Grupo de los Fagos:

• Watson (1962) — Junto con Crick y Wilkins por la doble hélice del ADN.
• Jacob y Monod (1965) — La teoría del operón. Jacob venía de París, pero estuvo bajo la influencia metodológica del Grupo de los Fagos.
• Holley, Khorana y Nirenberg (1968) — Desciframiento del código genético.
• Dulbecco (1975) — Virus oncogénicos. Como se mencionó anteriormente, fue una figura que se orientó hacia esta dirección por recomendación de Delbrück.
• Baltimore y Temin (1975) — Transcriptasa inversa. Colegas y sucesores de Dulbecco.
• Nathans, Smith y Arber (1978) — Enzimas de restricción.

Tres fundadores de un mismo grupo y sus sucesores han llenado medio siglo de premios Nobel. Este tipo de influencia académica es poco común. En una expresión condensada: se trató de un grupo que realizó una "contribución decisiva a la formación de la 1.ª y 2.ª generación de biólogos moleculares".

Capturar lo fundamental mediante un sistema mínimo — Marco de CS

Ahora organicemos su enfoque utilizando el lenguaje de la informática (CS).

Un microbenchmark es un sistema de ejecución mínimo diseñado para medir empíricamente el rendimiento o las características de un principio u operación específicos. En las aplicaciones reales, múltiples factores están entrelazados, lo que dificulta observar un solo principio de forma aislada. El microbenchmark permite una medición precisa al eliminar todos los demás factores y dejar únicamente ese principio.

El bacteriófago es el microbenchmark del sistema genético. Los humanos o las bacterias poseen miles o decenas de miles de genes y cientos de rutas metabólicas entrelazadas, lo que dificulta aislar y medir empíricamente los principios fundamentales de la herencia. El bacteriófago posee apenas unas decenas de genes y depende mayoritariamente del huésped para su metabolismo; es un microbenchmark natural que elimina todo lo demás para dejar únicamente los principios puros del sistema genético.

A medida que se confirmó que los principios descubiertos en este microbenchmark eran extrapolables a sistemas más grandes, estos se establecieron como principios fundamentales. Que el ADN es la molécula de la herencia (Hershey-Chase, 1952), que las mutaciones son espontáneas (Luria-Delbrück, 1943), los circuitos de regulación de la expresión génica (operón, Jacob-Monod, 1961), el flujo de información excepcional como la transcripción inversa (Baltimore-Temin, 1970)... todos fueron medidos por primera vez en fagos o bacterias infectadas por fagos, para luego ser confirmados en sistemas más complejos.

"Para comprender los fundamentos de un sistema complejo, se debe comenzar con la comprensión total de un sistema simple". Este principio es una metodología válida tanto para la ingeniería de rendimiento de software, el diseño de arquitectura de sistemas como para la investigación de algoritmos.

Confirmación de la universalidad: Se ha producido una expansión secuencial detallada en la que los principios descubiertos en fagos se confirmaron en bacterias, los de las bacterias en células eucariotas y los de las células eucariotas en humanos. Mediante experimentos de varias generaciones, se estableció que los mismos principios fundamentales operan en diversas escalas de la naturaleza.

Límite de la analogía: Por supuesto, no todos los principios descubiertos en bacteriófagos funcionan de la misma manera en las células humanas. Las células eucariotas añaden múltiples capas de regulación (splicing de ARN, cromatina, señalización celular). Sin embargo, se ha confirmado que los principios fundamentales del almacenamiento, replicación y traducción de la información genética son sorprendentemente universales.

El legado que continúa hoy

El legado de la investigación de los fagos vive hoy en diversas formas.

• Terapia de fagos (phage therapy) — Un enfoque que trata infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos utilizando fagos. Se intentó a principios del siglo XX pero fue desplazada por la era de los antibióticos, aunque recientemente ha vuelto a ganar relevancia como respuesta a las bacterias multirresistentes. Continúa desarrollándose en Rusia y Georgia.
• CRISPR-Cas9 — Originalmente parte del sistema de defensa de las bacterias contra los fagos. El uso de este principio de defensa ha hecho posible la edición genética humana. La investigación de medio siglo de la interacción entre bacterias y fagos proporciona la herramienta clave para la edición genética del siglo XXI.
• Phage display (exhibición de fagos) — Una técnica que permite el cribado de ligandos específicos mediante la expresión de diversas bibliotecas de péptidos en la superficie del fago. Se utiliza de forma estándar en el desarrollo de anticuerpos y el cribado de nuevos fármacos (Premio Nobel de Química 2018).
• Raíces de la metodología virológica — Las raíces metodológicas de la investigación de virus humanos, como el VIH y el coronavirus, residen en el enfoque estadístico y experimental de la investigación de fagos.
• Material estándar en la educación de biología molecular — Las prácticas de biología molecular en las universidades actuales todavía comienzan con E. coli y fagos.

Por qué es importante

Lo que dejaron estas tres personas es la prueba de que "una escuela puede crear una disciplina académica".

Delbrück, Luria y Hershey formaron el grupo de fagos, y ese grupo creó la biología molecular de medio siglo en un periodo de 40 años. Watson, Crick, Jacob, Monod, Nirenberg, Dulbecco, Baltimore, Temin — la gran mayoría de las obras maestras de la biología molecular del siglo XX pertenecen a esta estirpe.

La genealogía intelectual que conecta el laboratorio de Boas → libro de Schrödinger → Delbrück → grupo de los fagos → generaciones sucesivas es una de las corrientes más asombrosas de la historia de la ciencia del siglo XX. La cita de Virchow mencionada anteriormente, "Bücher machen Leute" (los libros hacen a las personas), captura con precisión un eje de esta genealogía.

Otra implicación es el hecho de que "los físicos transformaron la biología". Varios científicos de formación física, como Delbrück, Crick y Wilkins, participaron en la formación de la biología molecular. La metodología que aportaron —enfoque cuantitativo, búsqueda de principios fundamentales y medición de sistemas mínimos— cambió drásticamente la tradición de observación cualitativa de la biología.

La historia de cómo una conferencia, un libro y un grupo determinaron el panorama de una disciplina académica — este es el peso especial que este premio tiene en la historia de la ciencia del siglo XX.

Resumen de Delbrück, Hershey y Luria en 1969: Delbrück, transformado de físico a biólogo, estableció los fagos como un sistema mínimo para la investigación genética. El experimento de fluctuación de Luria-Delbrück (1943) demostró la espontaneidad de las mutaciones. El experimento de Hershey-Chase (1952) confirmó que el ADN es el material genético. El grupo de fagos produjo posteriormente a los ganadores del Premio Nobel de biología molecular durante el siguiente medio siglo.

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