Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939 — Gerhard Domagk
Lo que aprenderá al leer este artículo
Comprenderá cómo se descubrió el prontosil, el primer agente quimioterapéutico para el tratamiento de infecciones bacterianas existente antes de la penicilina, y por qué su descubridor, tras salvar la vida de su hija con él, tuvo que rechazar forzosamente el Premio Nobel ante los nazis.
Existían antibióticos antes de la penicilina
Solemos recordar el inicio de los antibióticos con la penicilina: la observación casual del moho por Fleming (1928), la purificación a gran escala por Florey y Chain (1940) y su uso masivo durante la Segunda Guerra Mundial (1943~). Esta historia se conoce como el arquetipo de los antibióticos.
Sin embargo, años antes de que la penicilina se utilizara masivamente en la clínica, ya existía otro medicamento que trataba drásticamente las infecciones bacterianas. Se trataba del prontosil y de los fármacos derivados de la familia de las sulfonamidas.
Tras publicarse sus primeros resultados clínicos en 1935, el prontosil se convirtió en pocos años en el estándar en los hospitales de todo el mundo. La mortalidad por enfermedades como septicemia, fiebre puerperal (infección posparto), neumonía y gonorrea disminuyó drásticamente. Durante esos años previos al uso masivo de la penicilina, el prontosil salvó innumerables vidas en todo el mundo.
El investigador de la industria química alemana que descubrió este medicamento fue el galardonado con el Nobel en 1939, y la historia de cómo no pudo recibir el premio y fue arrestado por la Gestapo constituye la dramática subtrama de este galardón.
El panorama de la época — Inicio de la Segunda Guerra Mundial
El 1 de septiembre de 1939, la Alemania nazi invade Polonia. El 3 de septiembre, el Reino Unido y Francia declaran la guerra a Alemania. Fue el año en que comenzó la Segunda Guerra Mundial.
La Alemania nazi ocupó Polonia en tres semanas y repartió la ocupación entre Alemania y la Unión Soviética (según el protocolo secreto del pacto Molotov-Ribbentrop). Posteriormente, desde la primavera del año siguiente, los nazis ocuparon sucesivamente Noruega, Dinamarca, Bélgica, Países Bajos y Francia. En este año comenzó la tendencia por la cual gran parte de Europa quedó bajo el dominio nazi.
El Comité Nobel anunció el premio a Domagk en octubre de 1939, apenas un mes después del estallido de la guerra. Sin embargo, el régimen nazi había prohibido que cualquier ciudadano alemán recibiera un Premio Nobel, debido a la indignación por haber otorgado el Premio Nobel de la Paz (1935) al periodista antinazi Carl von Ossietzky, quien se encontraba en prisión.
A Domagk no se le permitió viajar a Estocolmo para recibir el premio. Por el contrario, la Gestapo lo arrestó y lo mantuvo detenido durante una semana. Mediante una carta coaccionada, tuvo que notificar al Comité Nobel que rechazaba el premio. Su entrega oficial del Premio Nobel se realizó ocho años después, en 1947, tras el fin de la guerra.
En este período, la guerra sino-japonesa llevaba tres años en curso en el Lejano Oriente. La Unión Soviética y Japón libraron la batalla de Khalkhin Gol (de mayo a septiembre) en la región fronteriza de Manchuria; la victoria soviética frustró prácticamente la política de expansión hacia el norte de Japón en esa zona. Esto impulsó a Japón hacia el sur (el Pacífico), lo que dos años después derivaría en el ataque a Pearl Harbor.
Al contrastarlo con la historia coreana, 1939 fue el año en que se comenzó a imponer el cambio de nombres al estilo japonés (con la revisión del Decreto de Asuntos Civiles de Corea en noviembre). Una medida que obligaba a los coreanos a cambiar sus apellidos y nombres propios por otros de estilo japonés, la cual entró en vigor al año siguiente. En aquella época, mientras en Europa los nombres de las personas eran borrados forzosamente de los documentos del Premio Nobel, en Corea los nombres mismos debían ser cambiados por la fuerza. Fueron dos formas distintas de manipulación forzada de la identidad que ocurrieron en paralelo durante esa era.
Narrativa de personajes — El investigador de una empresa química y su hija
Gerhard Domagk nació en Lagow, Alemania, en 1895. Participó en la Primera Guerra Mundial en 1914 y, tras resultar herido, prestó servicios médicos de campaña hasta el fin del conflicto. Lo que presenció en ese período —soldados jóvenes que perdían extremidades por infecciones bacterianas o morían— se convirtió en su motivación vital para la investigación.
Tras la guerra, completó sus estudios de medicina y se convirtió en director del laboratorio de patología experimental de Bayer (que entonces pertenecía al grupo I.G. Farben). Su misión era la siguiente: encontrar sustancias químicas capaces de tratar las infecciones bacterianas.
En aquel entonces, este enfoque era provocador. Desde que Paul Ehrlich descubriera el salvarsán como tratamiento contra la sífilis en 1910, la idea de matar bacterias mediante sustancias químicas solo era perseguida por una minoría de investigadores. La mayoría creía que las infecciones bacterianas debían combatirse únicamente mediante el fortalecimiento de la inmunidad o la sueroterapia.
Enfoque de cribado masivo
La estrategia de Domagk fue el cribado masivo. I.G. Farben era una de las mayores empresas químicas del mundo y poseía una vasta biblioteca de diversos compuestos de colorantes. Él probó uno por uno miles de compuestos procedentes de esta biblioteca.
El método de prueba para cada compuesto era el siguiente:
- Experimento de infección: Inyección en ratones de una dosis letal de estreptococos.
- Administración: Administración del compuesto en prueba al mismo ratón.
- Observación: Comprobación, unos días después, si el ratón seguía con vida.
Se utilizaron miles de ratones en este cribado. La mayoría de los compuestos no tuvieron efecto y los ratones murieron. Sin embargo, en una prueba de 1932 se obtuvo un resultado sorprendente.
"Prontosil rojo" (un colorante rojo). Todos los ratones tratados con esta sustancia sobrevivieron, mientras que todos los ratones del grupo de control murieron.
Domagk replicó este resultado varias veces en experimentos posteriores y confirmó resultados similares en diversos modelos de infección bacteriana. Fue la primera demostración decisiva de que una sustancia química podía tratar una infección bacteriana dentro de un organismo vivo.
La vida de su propia hija
El motivo por el que Domagk decidió realizar el primer uso en humanos de este descubrimiento fue personal y urgente.
En 1935, su hija de seis años, Hilde, desarrolló una infección por estreptococos tras pincharse con una aguja de tejer. El brazo se le inflamó por completo y la infección progresó hasta convertirse en sepsis. En aquella época, la mayoría de los casos de sepsis pediátrica terminaban en muerte, y el mejor tratamiento disponible era la amputación del brazo.
Domagk administró experimentalmente a su hija el Prontosil de su propio laboratorio. En pocos días, la infección mejoró drásticamente y ella se recuperó por completo sin perder el brazo. Su hija fue una de las primeras pacientes humanas en recibir este fármaco.
Este éxito personal consolidó la confianza de Domagk, quien publicó formalmente los resultados clínicos del Prontosil en 1935. En los años siguientes, este fármaco se convirtió en el estándar en los hospitales de todo el mundo.
Las vidas de figuras famosas se salvaron gracias a este medicamento, como en el tratamiento de la infección del hijo del presidente Roosevelt, Franklin D. Roosevelt Jr. (1936), y el tratamiento de la neumonía de Churchill (1943). Estos casos dramáticos forjaron la fama del fármaco.
La purificación por parte del equipo francés: el verdadero principio activo
La ironía de la historia del Prontosil fue que pronto se descubrió que el verdadero principio activo del fármaco no era el propio Prontosil.
Un equipo de investigación francés del Instituto Pasteur (los esposos Trefouël y Nitti) investigó el metabolismo del Prontosil y descubrió que, dentro del cuerpo, el Prontosil se descomponía en un compuesto simple llamado sulfanilamida. Este metabolito era el verdadero responsable del efecto antimicrobiano.
De esto surgieron dos grandes consecuencias:
En primer lugar, la sulfanilamida era una sustancia cuya patente había expirado en 1908. Esto hizo que los beneficios de patente que Farben pretendía obtener con el Prontosil desaparecieran de inmediato.
En segundo lugar, la sulfanilamida podía producirse a gran escala y a un costo muy bajo. Esto permitió que los países pobres también pudieran utilizar este fármaco masivamente, lo que tuvo un impacto inmediato en las tasas de mortalidad por infecciones bacterianas a nivel mundial.
Tras estos descubrimientos posteriores, se desarrollaron cientos de derivados de la serie de las sulfonamidas que siguen utilizándose hasta hoy (como la sulfametoxazol/trimetoprima, etc.).
Logro clave: el descubrimiento de nuevos fármacos visto desde el cribado de bibliotecas
De los intentos al azar al cribado sistemático
Lo que Domagk estableció fue una metodología para encontrar principios activos mediante el cribado a gran escala de bibliotecas de compuestos.
La analogía con la informática (CS) se aplica aquí de forma natural. Esto es similar al cribado de bibliotecas de software.
Al iniciar un nuevo proyecto, un programador debe decidir qué frameworks o bibliotecas utilizar. Existen dos métodos para tomar esa decisión:
- Por intuición: elegir lo que se ha usado anteriormente o lo que es famoso
- Screening sistemático: Definir la lista de funciones necesarias, listar las bibliotecas candidatas en npm/PyPI/Maven y probar cada una mediante benchmarks o prototipos a pequeña escala.
El segundo enfoque requiere mucho más tiempo, pero la probabilidad de encontrar la herramienta que se ajuste exactamente a su propio problema es mucho mayor. Domark fue el primer caso en aplicar este segundo enfoque a bibliotecas de compuestos.
Esta metodología es el estándar actual en el descubrimiento de fármacos. Las grandes farmacéuticas realizan un cribado de bibliotecas de cientos de miles a millones de compuestos mediante sistemas robóticos automatizados. Esto se denomina HTS (High-Throughput Screening). Lo que Domark probó manualmente con miles de compuestos se ha expandido hoy a una escala de millones de pruebas realizadas por robots.
Sin embargo, esta analogía se rompe aquí. Las bibliotecas de software las diseñamos explícitamente y cada una cuenta con su especificación de funciones documentada. Si tenemos claro qué estamos buscando, es fácil interpretar los resultados del cribado. No obstante, en el cribado de fármacos, se comienza con el mecanismo de acción completamente desconocido. Domark no sabía por qué el Prontosil era eficaz contra las bacterias en el momento del descubrimiento. Incluso después de que el equipo francés identificara la identidad de los metabolitos, pasaron varios años más hasta que se esclareció por qué la sulfanilamida interfiere con el metabolismo bacteriano (alrededor de 1940, al inhibir la síntesis de folato bacteriano).
Mecanismo de acción preciso
La razón por la que la sulfanilamida es eficaz contra las bacterias es la siguiente:
- Las bacterias necesitan una sustancia llamada folato para crecer.
- Los humanos obtenemos el folato de los alimentos, pero las bacterias deben sintetizarlo por sí mismas.
- En la primera etapa de esta síntesis, se utiliza una sustancia llamada PABA (ácido para-aminobenzoico) como materia prima.
- La sulfanilamida tiene una estructura química muy similar a la PABA. Las enzimas bacterianas capturan la sulfanilamida en lugar de la PABA.
- Las bacterias no pueden producir folato y su crecimiento se detiene.
Este principio es el prototipo de lo que hoy denominamos "antimetabolitos". Los fármacos anticancerígenos (como el metotrexato) y varios antivirales funcionan bajo un principio similar.
Por qué es importante
El Premio Nobel de Domark sigue siendo relevante hoy en tres niveles.
Nivel clínico: Durante los años previos al uso masivo de la penicilina (1935～1945), las sulfonamidas redujeron drásticamente la mortalidad por infecciones bacterianas. La mortalidad materna por fiebre puerperal (infección postparto) cayó en picado en los años posteriores al uso de las sulfonamidas. Sin este fármaco, millones de vidas más se habrían perdido en ese período.
Nivel metodológico del descubrimiento de fármacos: Con la consolidación de la metodología de cribado de bibliotecas, el descubrimiento de fármacos se expandió exponencialmente a finales del siglo XX. La mayoría de los fármacos que utilizamos hoy han sido descubiertos, de una forma u otra, mediante cribado.
Niveles conceptuales de la quimioterapia: El concepto de "quimioterapia, entendida como el uso de sustancias químicas para eliminar microorganismos en el cuerpo sin dañar al ser humano" se estableció gracias a este descubrimiento. Este marco constituye la base de la mayoría de los tratamientos actuales contra enfermedades infecciosas y el cáncer, incluidos los antibióticos, antivirales, antitumorales y antiparasitarios.
Esto nos deja una lección: "La solución a un problema propio puede encontrarse en el propio laboratorio". Domagk salvó la vida de su hija con un medicamento desarrollado en su propio laboratorio. Ese éxito personal reforzó su confianza y condujo a su aplicación clínica a gran escala. Hoy en día, a menudo no somos capaces de ver que las herramientas para resolver los problemas de nuestros propios proyectos u organizaciones ya están en nuestras manos. Domagk fue capaz de reconocer el valor de lo que había creado.
Mientras lees estas líneas, es probable que en hospitales de todo el mundo se estén prescribiendo medicamentos de la familia de las sulfas. La historia de que su descubridor tuvo que rechazar forzosamente el premio revela el lado oscuro de este reconocimiento.
Rechazo forzado y posterior concesión
La historia del Premio Nobel de Domagk concluye con un retraso de 8 años.
Tras el rechazo forzado en 1939, fue invitado a Estocolmo en 1947, tras el fin de la guerra, para recibir el premio. Sin embargo, según las normas de la Fundación Nobel, el importe del premio regresó a la fundación y solo recibió una medalla honorífica. Su recompensa económica real se perdió como consecuencia de la política nazi de rechazo de los Premios Nobel.
A pesar de ello, Domagk dedicó el resto de su vida a la investigación en bacteriología y quimioterapia, contribuyendo especialmente a la investigación de tratamientos contra la tuberculosis. Falleció en Düsseldorf en 1964.
Resumen de la primera quimioterapia antimicrobiana: Domagk demostró, mediante un cribado a gran escala de una biblioteca de compuestos de Farben, que el Prontosil curaba infecciones bacterianas en organismos vivos. Este descubrimiento salvó innumerables vidas años antes de la penicilina, estableció la metodología para el descubrimiento de nuevos fármacos (cribado a gran escala) y consolidó el concepto de quimioterapia. Su reconocimiento oficial se retrasó 8 años debido al rechazo forzado por parte de los nazis.
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