Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1977 — Guillemin, Schally y Yalow: hormonas hipotalámicas e inmunoensayo radioactivo
Lo que aprenderá al leer este artículo
Comprenderá por qué los descubrimientos de Guillemin y Schally, quienes revelaron la existencia de otro centro de mando (el hipotálamo) por encima de la hipófisis, junto con el desarrollo por parte de Yalow del inmunoensayo radioactivo (RIA) capaz de medir hormonas en unidades de picogramos (10⁻¹² g), sentaron las bases de la endocrinología y el diagnóstico clínico actuales.
Una historia distinta al sentido común: otro centro de mando por encima del centro de mando supremo
Comencemos repasando el contexto de las hormonas hipofisarias. En los animales superiores, incluidos los seres humanos, las hormonas producidas y secretadas por la adenohipófisis (lóbulo anterior de la hipófisis) incluyen la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la hormona folículo-estimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), la prolactina (PRL) y la hormona del crecimiento (GH). Como sugiere su nombre, la mayoría de estas hormonas tienen la función de regular la síntesis hormonal en otras glándulas endocrinas del cuerpo.
Es decir, la hipófisis se entendió durante mucho tiempo como el centro de mando supremo que regula diversas glándulas endocrinas (tiroides, glándulas suprarrenales, gónadas, etc.). Cuando la hipófisis envía señales, la tiroides produce tiroxina, las suprarrenales producen cortisol y las gónadas producen hormonas sexuales.
Sin embargo, existía un misterio crucial: ¿quién regula a la propia hipófisis? La hipófisis no secreta hormonas de forma aleatoria; su actividad se regula según el estado del organismo (estrés, etapas de crecimiento, ciclo reproductivo, etc.), pero la pregunta era: ¿quién envía esas señales de regulación a la hipófisis?
Guillemin y Schally encontraron la respuesta. Ambos recibieron conjuntamente el Premio Nobel por descubrir las hormonas liberadoras o inhibidoras generadas en las células neurosecretoras del hipotálamo (el centro de mando de las glándulas endocrinas) y por demostrar que estas hormonas regulan la secreción de las hormonas hipofisarias.
La jerarquía de cuatro niveles: hipotálamo → hipófisis → glándula diana → tejido diana. El núcleo de este premio fue el descubrimiento de que el hipotálamo se encuentra por encima de la hipófisis.
En lenguaje de CS (ciencias de la computación), este descubrimiento es el hallazgo de una nueva capa en la arquitectura jerárquica. Se trata de descubrir que existe otro componente regulador por encima del componente que se consideraba el nivel más alto del sistema. Este tipo de hallazgos cambia radicalmente la comprensión del sistema desde sus fundamentos.
El panorama de la época: la gran transición en la cultura popular y el consumo tecnológico
El año 1977 fue una gran etapa de transición en la cultura popular y el consumo tecnológico.
En la historia mundial, el 25 de mayo se estrenó Star Wars —una superproducción de ciencia ficción que cambió la industria cinematográfica desde sus cimientos. En junio, se lanzó el Apple II —el inicio de la popularización de la computadora personal (PC). El 16 de agosto, Elvis Presley falleció a los 41 años —el fin simbólico de la era del rock and roll. En enero, se inauguró la ruta del avión Concorde —la era de los aviones supersónicos. En abril, Steve Jobs y Wozniak registraron Apple Computer.
En la historia de Corea, fue un período de intensificación del control político ante las elecciones presidenciales para la reelección bajo el sistema Yushin. La resistencia de jóvenes, estudiantes e intelectuales se intensificó. En diciembre, los artefactos relacionados con la tumba del rey Muryeong de Baekje en Buyeo fueron trasladados al Museo Nacional.
En este período, el Comité Nobel reconoció una nueva capa del sistema de regulación endocrina. Fue el año en que, mientras la estructura jerárquica de la sociedad humana se estaba reorganizando, se descubrió una nueva capa en la jerarquía de regulación dentro del cuerpo.
Los tres galardonados: Guillemin, Schally y Yalow
Roger C. L. Guillemin (1924– ) fue un fisiólogo estadounidense (de origen francés). Doctorado por la Universidad de Montreal (1953), profesor en la Facultad de Medicina de Baylor (1953–1970), profesor titular en el Instituto Salk (1970–1989) y profesor en la Facultad de Medicina de California (1990– ).
Andrew V. Schally (1926– ) fue un endocrinólogo estadounidense (de origen polaco). Doctorado por la Universidad McGill (1957), profesor en la Facultad de Medicina de Baylor (1957–1962) y, posteriormente, director del Laboratorio de Endocrinología y Péptidos del Hospital para Veteranos de Nueva Orleans (1962– ).
Guillemin y Schally realizaron de forma independiente la extremadamente difícil tarea de extraer hormonas hipotalámicas. Consistía en el arduo trabajo de aislar el hipotálamo de los cerebros de cientos de miles de ovejas para extraer cantidades ínfimas de hormonas. Ambos llevaron a cabo sus experimentos de forma paralela en sus respectivos laboratorios y mantenían una relación de competencia. Posteriormente, compartieron el Premio Nobel.
Rosalyn Yalow (1921– ) fue una física estadounidense. Doctorado por la Universidad de Illinois (1945), posteriormente **profesora en la Universidad Hunter (194
Descubrimiento crucial 1: Hormonas liberadoras hipotalámicas
Las hormonas hipotalámicas reveladas por Guillemin y Schally:
- TRH (hormona liberadora de tirotropina): Secretada por el hipotálamo, promueve la secreción de TSH en la hipófisis. La TRH es un péptido muy pequeño compuesto por solo 3 aminoácidos. Para determinar esta corta secuencia, ambos realizaron la tarea de extraer miligramos de TRH de los cerebros de cientos de miles de ovejas.
- GnRH (hormona liberadora de gonadotropina): Regula la liberación de las gonadotropinas (FSH, LH).
- GHIH (hormona inhibidora de la hormona del crecimiento) = somatostatina: Inhibe la secreción de la hormona del crecimiento. Curiosamente, mientras que algunas hormonas hipotalámicas promueven la liberación (hormona liberadora), esta actúa como una hormona inhibidora; la regulación es bidireccional.
El impacto del descubrimiento de que un simple y corto péptido regula el estado hormonal de todo el cuerpo es enorme.
El descubrimiento de Guillemin y Schally constituye un hito revolucionario en la endocrinología, ya que demostró que la regulación —estimulación e inhibición— de la secreción de hormonas de la adenohipófisis está controlada por hormonas peptídicas sintetizadas y secretadas por el hipotálamo. Tras este descubrimiento, la búsqueda de otras hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas creció de forma exponencial. Hasta la fecha se han identificado 7 tipos de hormonas reguladoras hipotalámicas, y la búsqueda continúa.
Descubrimiento de la β-endorfina — Además de contribuir al descubrimiento de la TRH y la somatostatina (GHIH), Guillemin mostró que la hipófisis también produce β-endorfina, un péptido que modula el dolor y puede generar sensaciones de bienestar. Por su actividad similar a la de los opiáceos y por producirse en el organismo, se denomina péptido opioide endógeno.
El descubrimiento de que el cuerpo produce su propio opio tuvo un gran impacto. Posteriormente, fue decisivo para comprender el alivio del dolor, la euforia post-ejercicio (runner's high) y la anestesiología clínica.
Descubrimiento crucial 2 — Inmunoensayo radioinmunoensayo (RIA)
El descubrimiento crucial de Engvall es el inmunoensayo radioactivo (radioimmunoassay, RIA), una técnica para medir hormonas en cantidades extremadamente pequeñas.
Los principios del RIA se pueden resumir así: se mide el grado de competencia de unión entre la hormona marcada radiactivamente y la hormona no marcada presente en la muestra, ambas compitiendo por los mismos anticuerpos; tras esto, variando la cantidad de hormona marcada y comparándola con una curva estándar previamente elaborada, se cuantifica la cantidad de hormona en la muestra. La proporción de la hormona marcada radiactivamente que no se une al anticuerpo refleja la cantidad original de hormona presente en la muestra. Esta técnica permite medir la cantidad de hormonas con una sensibilidad hasta el nivel de picogramos (10⁻¹² g) y, gracias a su característica de ser sencilla y extremadamente sensible, fue decisiva para la identificación cualitativa y cuantitativa de las hormonas secretadas por la hipófisis en cantidades traza.
Picogram = 1 billonésima de gramo. Sin una tecnología capaz de cuantificar cantidades tan ínfimas, habría sido prácticamente imposible confirmar la existencia misma de sustancias en cantidades extremadamente pequeñas, como las hormonas hipotalámicas. Desde una perspectiva decisiva, sin el RIA de Yalow, el descubrimiento de Gilman y Sally habría sido imposible.
Principio del RIA:
- Preparación de un anticuerpo que se une específicamente a la hormona que se desea cuantificar.
- La hormona estándar marcada radiactáneamente y la hormona no marcada de la muestra compiten por el mismo anticuerpo.
- Si hay mucha hormona no marcada, esta ocupa más sitios de unión del anticuerpo → la hormona marcada se une menos al anticuerpo.
- Se mide la radiactividad de la hormona marcada que no se ha unido → se calcula inversamente la cantidad de hormona en la muestra.
La precisión es sorprendentemente alta. La señal radiactiva marcada puede detectarse con extrema sensibilidad. Bajo ese principio, se cuantifican cantidades ínfimas de hormonas.
Arquitectura de capas + Precisión de medición disruptiva — Marco CS
Descubrimiento de una nueva capa en la arquitectura de capas. Algo común también en el software. Al crear un sistema por primera vez, ciertos componentes se consideran los coordinadores de nivel superior, pero posteriormente se descubre que es necesario añadir otro coordinador por encima (por ejemplo, un orquestador o un plano de control). Pensar que era el nivel superior y no serlo — un evento que cambia fundamentalmente la comprensión del sistema.
La precisión disruptiva de las herramientas de medición. Hay muchas cosas en la naturaleza cuya existencia es desconocida si no existen herramientas de cuantificación. Sin el RIA, las hormonas hipotalámicas habrían permanencia como "algo que debería existir teóricamente". El principio de que la precisión de la medición determina los límites del descubrimiento.
El peso especial de este premio radica en la combinación de ambos principios. Se reconoce conjuntamente el descubrimiento de una nueva capa y el desarrollo de la herramienta que lo hizo posible.
Caso análogo en CS: En el perfilado del rendimiento del sistema, sin los contadores de hardware (HPC, hardware performance counter) que permiten una precisión en microsegundos, muchas de las optimizaciones de rendimiento que conocemos hoy habrían sido imposibles. El patrón de que la mejora en la precisión de la herramienta abre nuevos conocimientos se repite en diversos campos.
Límite de la analogía: Por supuesto, el sistema endocrino está mucho más entrelazado que las capas de software. Los bucles de retroalimentación entre cada capa son fuertes y múltiples capas se regulan entre sí. Sin embargo, el patrón fundamental de "descubrimiento de una nueva capa + herramienta de mejora de la precisión" coincide exactamente.
Legado que continúa hoy
Relacionado con el eje hipotálamo-hipofisario:
- Análogos de GnRH para el tratamiento de la infertilidad: Uso de fármacos análogos de la GnRH, que regula la ovulación, para tratar diversas infertilidades. Estándar en la fertilización in vitro.
- Tratamiento del déficit de hormona de crecimiento: Fármacos relacionados con la somatostatina, hormona de crecimiento recombinante.
- Análogos de somatostatina para el tratamiento del cáncer: Octreotida, entre otros, para tratar tumores carcinoides y de secreción de GH.
- Comprensión de la endorfina y gestión del dolor: La comprensión del sistema de endorfinas es la base para la gestión del dolor y la comprensión de la adicción.
Relacionado con el RIA:
- El origen de todas las pruebas hormonales clínicas: Las pruebas de hormonas tiroideas, suprarrenales y gonadales se realizan mediante RIA o inmunoensayos mejorados (como ELISA, etc.). Hoy se realizan millones de veces al día en todo el mundo.
- Cuantificación de insulina: Una de las primeras aplicaciones clínicas de la RIA. Esencial para el diagnóstico y manejo de la diabetes.
- Pruebas de marcadores tumorales: Las pruebas de PSA (cáncer de próstata), CA-125 (cáncer de ovario), entre otras, se basan en el principio de la RIA.
- Diagnóstico de enfermedades infecciosas: El diagnóstico de múltiples enfermedades infecciosas, como el VIH y el VHC, se realiza mediante inmunoensayos.
- Monitoreo de la concentración de fármacos: La cuantificación de las concentraciones sanguíneas de diversos fármacos se realiza mediante inmunoensayos. Es la base para una administración precisa.
¿Por qué es importante?
Lo que dejaron estas tres personas es la demostración del principio de que "el descubrimiento de un nuevo nivel en la jerarquía de regulación avanza junto con la precisión de las herramientas".
Las hormonas hipotalámicas existían en cantidades tan ínfimas que su presencia era desconocida. Sin la RIA, este nivel seguiría siendo un misterio. El nuevo conocimiento a menudo requiere nuevas herramientas, y las nuevas herramientas hacen posible el nuevo conocimiento. Este ciclo es el motor fundamental del progreso científico.
La historia de Yalow, una física que recibió el Premio Nobel en el campo de la medicina, ilustra el lado humano y especial de este galardón. Rosalyn Yalow fue la segunda mujer en recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina —la primera fue Gerty Cori (1947). Su caso, como alguien con formación en física que realizó contribuciones decisivas a la medicina, es un ejemplo de cuánto valor puede generar la flexibilidad entre las fronteras académicas.
La perseverancia de Guillemin y Schally para extraer hormonas en unidades de mg del cerebro de cientos de miles de ovejas constituye el otro eje de este premio. Este trabajo audaz, realizado de forma independiente por dos laboratorios competidores, finalmente abrió la era de las hormonas hipotalámicas.
Resumen de 1977: Guillemin, Schally y Yalow: Guillemin y Schally descubrieron de forma independiente las hormonas liberadoras del hipotálamo (TRH, GnRH, GHIH, etc.), estableciendo la jerarquía de regulación por encima de la hipófisis. Yalow desarrolló el inmunoensayo por radioisótopos (RIA), permitiendo la cuantificación de hormonas en unidades de picogramos. Es la raíz teórica de las pruebas hormonales clínicas actuales, el tratamiento de la infertilidad, la comprensión de las endorfinas, la cuantificación de la insulina y las pruebas de marcadores tumorales.
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