Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2011 — Beutler, Hoffmann y Steinman: conectando las dos caras de la inmunidad
Lo que aprenderá con este artículo
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 fue otorgado a quienes revelaron tres piezas clave sobre cómo el sistema inmunitario del cuerpo detecta y responde a los invasores. El francés Jules Hoffmann demostró, mediante experimentos con moscas de la fruta, que la vía Toll es esencial para la defensa antifúngica, esclareciendo las raíces evolutivas de la inmunidad innata. El estadounidense Bruce Beutler demostró en ratones que el TLR4 es el primer receptor tipo Toll humano y de ratón que reconoce el LPS (lipopolisacárido) bacteriano. El canadiense-estadounidense Ralph Steinman descubrió en 1973 las células dendríticas, revelando la identidad de las células puente que conectan la inmunidad innata y la adaptativa. La combinación de estos tres descubrimientos unió las dos caras de la inmunidad —la detección de firmas creadas por la evolución y la especificidad antigénica aprendida por el individuo— en un solo mapa. Además, el premio de Steinman fue una concesión póstuma extremadamente rara en la historia de los Nobel.
Una historia distinta al sentido común: el sistema inmunitario posee dos arquitecturas diferentes
La idea común de que "el sistema inmunitario produce anticuerpos para combatir patógenos" solo describe la inmunidad adaptativa. En realidad, el sistema inmunitario es un sistema compuesto por la superposición de dos arquitecturas completamente diferentes.
La inmunidad innata es evolutivamente antigua y rápida. Este sistema, ampliamente conservado desde los invertebrados hasta los vertebrados, tiene como objetivo características moleculares comunes a los microorganismos. Existen receptores siempre listos para reconocer componentes de la pared celular bacteriana, ARN de doble cadena viral y polisacáridos de la pared fúngica; estos son los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). La respuesta comienza a los pocos minutos de la infección y la defensa aguda se lleva a cabo en cuestión de días.
La inmunidad adaptativa es evolutivamente reciente y precisa. Este sistema, que apareció por primera vez en los vertebrados, genera de forma aleatoria dentro del individuo receptores específicos para cada antígeno individual mediante un proceso de aprendizaje. Las células B y T crean anticuerpos y receptores de células T mediante recombinación aleatoria; al encontrarse con patógenos reales, las células adecuadas se seleccionan, proliferan y generan memoria. Aunque la primera infección requiere tiempo, permite una respuesta inmediata ante una reinfección.
Al trasladarlo al marco de CS, esto es una combinación de detección de malware basada en firmas y un clasificador de machine learning. La inmunidad innata identifica inmediatamente patrones de patógenos conocidos mediante una base de datos de firmas que ha evolucionado a lo largo de cientos de millones de años, mientras que la inmunidad adaptativa realiza un aprendizaje online frente a nuevos antígenos que encuentra a lo largo de la vida del individuo. Las células dendríticas actúan como un puente codificador entre estos dos sistemas. Cuando se detecta una firma de la inmunidad innata, esta transforma la información en un formato que la inmunidad adaptativa puede aprender y la transmite a las células T. La colaboración entre ambos sistemas se establece sobre estas células puente.
Panorama de la época: tres terremotos, una protesta y un reconocimiento póstumo
El año 2011 comenzó con terremotos y agitación, y terminó con agitación y duelo. La tarde del 11 de marzo, un terremoto de magnitud 9.0 sacudió las aguas frente a la región de Tohoku, en Japón. El tsunami que siguió al terremoto golpeó la central nuclear de Fukushima Daiichi, provocando la fusión del núcleo en tres reactores y causando el peor accidente nuclear desde Chernóbil. La catástrofe fue presenciada por todo el mundo a través de la televisión, lo que llevó a una revisión exhaustiva de los estándares de seguridad nuclear y las políticas energéticas de cada país.
A principios de ese mismo año, la Primavera Árabe estaba en curso. La Revolución del Jazmín en Túnez comenzó en enero, derrocando al presidente Ben Ali; en febrero, el régimen de Mubarak en Egipto cayó, y el movimiento se extendió a Libia, Siria y otros lugares. Fue un evento que confirmó una nueva fase de movilización masiva a través de las redes sociales, y las repercusiones de este flujo determinaron la geopolítica de Oriente Medio durante la década siguiente.
El 2 de mayo, Osama bin Laden fue abatido por fuerzas especiales estadounidenses en Abbottabad, Pakistán. Esto ocurrió diez años después del 11-S. El 5 de octubre, Steve Jobs falleció. La muerte del fundador de Apple y arquitecto de la era del iPhone y el iPad fue registrada por la generación de internet como un hito del cambio de siglo.
En Corea del Sur, el 26 de octubre, el candidato Park Won-soon ganó las elecciones parciales para la alcaldía de Seúl. La retirada de la candidatura y el apoyo del profesor Ahn Cheol-soo, de la Universidad Nacional de Seúl, jugaron un papel decisivo, y la victoria de un candidato ciudadano introdujo una nueva variable en el panorama político. Varios bancos locales quebraron debido a la crisis de las sociedades de ahorro, y el 22 de noviembre, el proyecto de ley de ratificación del TLC entre Corea y EE. UU. fue aprobado por la Asamblea Nacional tras intensos debates. El 17 de diciembre, el presidente Kim Jong-il falleció, dando inicio a la tercera generación de sucesión en Corea del Norte.
En la comunidad científica, este caso se registró como un evento extremadamente inusual. Ralph Steinman falleció de cáncer de páncreas el 30 de septiembre, tres días antes del anuncio del Premio Nobel. El Comité Nobel desconocía su fallecimiento en el momento del anuncio; esta información se hizo pública posteriormente. Aunque, en principio, los Premios Nobel no se otorgan de forma póstuma, el Comité aplicó el principio de que los premios decididos bajo la creencia de que el destinatario estaba vivo en el momento del anuncio son válidos, reconociendo así el premio de Steinman. El dinero del premio se entregó a sus familiares y su caso se registró como un otorgamiento póstumo extremadamente raro en la historia del Nobel. Además, se supo más tarde que Steinman había sobrevivido más tiempo de lo previsto al utilizar una vacuna experimental basada en las células dendríticas que él mismo había descubierto para tratar su propio cáncer de páncreas, lo cual generó aún mayor conmoción.
Narrativa de los personajes — La colaboración triangular entre la mosca de la fruta, el ratón y Rockefeller
Jules Hoffmann (1941~ ) es de origen luxemburgués. Dirigió investigaciones sobre inmunidad de insectos en la Universidad de Estrasburgo, Francia. Su organismo modelo era la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster). A finales de la década de 1980, se sabía que en la genética del desarrollo de la mosca de la fruta, el gen Toll era esencial para la determinación del eje dorso-ventral del embrión. Hoffmann realizó entonces una observación sorprendente: las moscas de la fruta con mutaciones en el gen Toll eran extremadamente vulnerables a las infecciones fúngicas. El gen Toll, que era un gen del desarrollo, resultó ser también el receptor clave de la inmunidad innata.
En 1996, un artículo del equipo de Hoffmann en Cell dio a conocer este descubrimiento al mundo. Toll era esencial en la vía mediante la cual las moscas detectan componentes de la pared celular de los hongos e inducen péptidos antifúngicos (drosomicinas). Este hallazgo sugirió fuertemente la posibilidad de que el mecanismo molecular de la inmunidad innata esté evolutivamente conservado desde los insectos hasta los vertebrados.
Bruce Beutler (1957~ ) es originario de Chicago, Estados Unidos. Fundó su propio laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas Southwestern y posteriormente se trasladó al Instituto Scripps. Su pregunta era: "¿Cuál es el receptor en ratones y humanos que reconoce la endotoxina bacteriana (LPS, lipopolisacárido)?". El LPS es el componente principal de la pared celular de las bacterias Gram negativas y tiene la propiedad de provocar una fuerte inflamación y choque séptico incluso en cantidades mínulas. Era seguro que existía este receptor de reconocimiento, pero su identidad permaneció desconocida durante mucho tiempo.
Beutler analizó una cepa de ratón especial (C3H/HeJ) que no responde al LPS. Mapeó el genoma para entender por qué este ratón no reaccionaba al LPS y, en un artículo de 1998, publicó que el gen causante era TLR4, uno de los homólogos del gen Toll de la mosca Drosophila en el ratón. Se completó así la imagen de que el Toll de la Drosophila de Hoffmann se ha diferenciado en múltiples grupos de receptores tipo Toll (TLR, Toll-like Receptor) en humanos y ratones, donde cada TLR reconoce diferentes patrones de patógenos. TLR2 reconoce lipoproteínas bacterianas, TLR3 ARN de doble cadena (virus), TLR4 LPS, TLR5 flagelina bacteriana, TLR9 ADN CpG (bacterias/virus), etc.
Ralph Steinman (1943–2011) nació en Montreal, Canadá. Obtuvo su licenciatura en la Universidad McGill y su M.D. en la Facultad de Medicina de Harvard, para luego establecerse en la Universidad Rockefeller de Nueva York. En 1973, cuando aún era un investigador joven, descubrió células con una forma peculiar de ramificación en el bazo de ratón; debido a esta forma con múltiples prolongaciones que emergen de la superficie celular, las denominó células dendríticas (dendritic cells, células con forma de árbol). Al principio, nadie sabía qué eran estas células, y su descubrimiento permaneció como un tema menor con poco interés durante casi 20 años.
Steinman apostó su carrera por estas células. Durante muchos años, fue esclareciendo las funciones de las células dendríticas una a una. Las células dendríticas fagocitan antígenos de patógenos, los degradan en fragmentos y luego los presentan en su superficie en una forma que las células T pueden reconocer. Sin esta presentación de antígenos, las células T no se activan y la respuesta inmunitaria adaptativa no puede iniciarse. Es decir, las células dendrías eran el interruptor de inicio de la inmunidad adaptativa. Desde finales de la década de 1990, la aplicación clínica de estas células se intensificó, desempeñando un papel crucial especialmente en la inmunoterapia contra el cáncer. El primer producto de terapia celular aprobado por la FDA, sipuleucel-T —una vacuna contra el cáncer de próstata—, consiste en cultivar las células dendríticas del paciente fuera del cuerpo, cargarlas con antígenos tumorales y luego reinyectarlas. Más tarde se reveló que este fármaco, construido sobre el descubrimiento de Steinman, se utilizó incluso en el tratamiento del propio cáncer de páncreas del investigador.
La combinación de los descubrimientos de estas tres personas completó el mapa integrado del sistema inmunitario: el sistema de detección de firmas evolutivamente antiguo (inmunidad innata, TLR), el puente que reconvierte la información detectada para transmitirla a la inmunidad adaptativa (células dendríticas) y la respuesta específica de antígenos que el organismo aprende (inmunidad adaptativa, células T y B). Este momento, en el que la inmunología completó su estructura a finales del siglo XX, es reconocido con este premio.
Logro clave — Arquitectura integrada de la inmunidad vista desde el marco de CS
El pipeline integrado del sistema inmunitario se puede representar de la siguiente manera:
- Detección de firmas de frontera: Las células dendríticas y los macrófagos, distribuidos por todo el tejido, expresan diversos TLR en su superficie. Cada uno, como TLR2, 4, 5 y 9, detecta firmas específicas de patógenos. Cuando ocurre una coincidencia de firma, se inicia la señalización intracelular.
- Respuesta primaria (inmunidad innata): Las células que detectan la coincidencia secretan citocinas (TNF, IL-1, IL-6, IFN, etc.) para inducir inflamación en el tejido circundante. Se producen fiebre, enrojecimiento, dolor e hinchazón, y se reclutan neutrófilos para eliminar el patógeno. Esta etapa es una respuesta inmediata ya programada por la evolución.
- Codificación y migración: Las células dendríticas que detectan la coincidencia se preparan presentando fragmentos del patógeno en las moléculas MHC de su propia superficie y migran hacia los ganglios linfáticos. Aquí, estas células experimentan una transición de estado a células dendríticas maduras.
- Inicio de la inmunidad adquirida: En los ganglios linfáticos, las células dendríticas escanean millones de células T que transitan por allí para encontrar aquellas específicas para el antígeno que presentan. Al encontrar una célula T coincidente, se activa y prolifera. Así comienza el aprendizaje inmunológico específico del individuo.
- Respuesta adaptativa: Las células T y B activadas migran al sitio de la infección para eliminar el patógeno con precisión, y algunas permanecen como células de memoria para prepararse ante futuras infecciones.
La esencia de esta arquitectura es coincidencia de firma evolutiva → cambio de contexto → aprendizaje adaptativo → memoria. Las firmas creadas por la evolución inician la primera defensa, esa información se transmite al sistema de aprendizaje a través de las células puente, y la respuesta aprendida permanece como memoria para activarse inmediatamente ante una reinfección. La vacuna consiste en ejecutar de forma anticipada la etapa de aprendizaje de este pipeline utilizando antígenos seguros. Aquí se comprende el principio de que es posible crear células de memoria específicas de un patógeno sin necesidad del patógeno mismo.
También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. El sistema inmunológico es un sistema peligroso sin mecanismos de seguridad. Si la detección de firmas se activa erróneamente, o si la inmunidad adquirida aprende a reconocer los tejidos propios, se producen enfermedades autoinmunes. El mecanismo de control llamado tolerancia inmunológica lo impide, pero si este sistema falla, surgen enfermedades crónicas como artritis reumatoide, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple y lupus. Al igual que en los sistemas CS la gestión de falsos positivos y de listas blancas siempre es difícil, la distinción entre lo propio y lo ajeno en el sistema inmunológico nunca es perfecta.
¿Por qué es importante: vacunas, autoinmunidad e inmunoterapia contra el cáncer
En primer lugar, sirvió como base teórica para el diseño de vacunas. Gran parte de los adyuvantes —componentes que se incluyen en las vacunas para estimular la inmunidad— son ligandos de TLR. Los adyuvantes de sales de aluminio se han utilizado durante mucho tiempo; en el siglo XXI, nuevos adyuvantes aprobados como el monofosforil lípido A (MPL, ligando de TLR4) y los oligonucleótidos CpG (ligando de TLR9) han entrado en la práctica clínica. Estos componentes se utilizan en varias vacunas modernas, como las de la hepatitis B y el herpes zóster. También se sabe que las vacunas de ARNm actúan como adyuvantes, ya que las LNP activan la inmunidad innata por sí mismas.
En segundo lugar, se abrió una nueva era en la inmunoterapia contra el cáncer. Además de la vacuna de células dendríticas de Steinman, los inhibidores de puntos de control inmunitario (inhibidores de PD-1, PD-L1 y CTLA-4), que liberan los frenos del sistema inmunitario para atacar los tumores, se han convertido en el estándar del tratamiento oncológico en el siglo XXI. Han mostrado resultados extraordinarios en melanoma, cáncer de pulmón y cáncer renal, y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018 (Allison y Honjo) es la continuación de esta trayectoria. El concepto de células puente de Steinman constituye la raíz conceptual de todos estos enfoques.
En tercer lugar, una nueva comprensión de las enfermedades autoinmunes. Disfunciones en los TLR y sus vías de señalización descendentes, la presentación de autoantígenos por parte de las células dendríticas o el aprendizaje de autoantígenos por la inmunidad adaptativa: si ocurre un error en cualquiera de estos tres niveles, se desarrolla una enfermedad autoinmune. Hoy en día, diversos objetivos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes apuntan a puntos específicos de este sistema. Los inhibidores de JAK bloquean la señalización de las citoquinas aguas abajo, y los inhibidores de TNF suprimen las citoquinas inflamatorias representativas.
En cuarto lugar, una perspectiva evolutiva. El hecho de que el Toll de la mosca de la fruta y los TLR humanos provengan de un ancestro genético común indica que el sistema de inmunidad innata ha existido desde una etapa muy temprana en la evolución de los eucariotas. Aunque nuestras líneas evolutivas se separaron hace 600 millones de años, el prototipo del sistema de detección de patrones patógenos ya estaba establecido en aquella época. La inmunidad adaptativa es una invención posterior desarrollada por los vertebrados sobre esa base, y la combinación de ambos sistemas constituye el sistema inmunitario de los vertebrados actuales.
En quinto lugar, el peso de la distinción póstuma. La concesión póstuma a Steinman es un caso extremadamente raro en la historia del Nobel; la historia de cómo gestionó su propia enfermedad con la terapia celular que él mismo descubrió, investigando hasta el final, muestra cuán profundamente puede entrelazarse la vida de un científico con su obra. La escena en la que su hija leyó el discurso de su padre durante la ceremonia queda registrada como uno de los momentos más emotivos de las ciencias de la vida de finales del siglo XX.
El undécimo Premio Nobel de Fisiología o Medicina del nuevo siglo completó esta doble cara del sistema inmunitario, y a partir de ahí, las principales corrientes de la inmunomedicina del siglo XXI —desde las vacunas de ARNm para la pandemia de COVID-19 hasta la inmunoterapia contra el cáncer y la medicina de precisión para enfermedades autoinmunes— se han desarrollado sobre este fundamento.
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