Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021: Julius y Patapoutian descubren los receptores del tacto y la temperatura

Lo que aprenderá en este artículo

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2021 reconoció a dos científicos estadounidenses por desentrañar cómo percibimos el calor y la presión, es decir, los receptores moleculares del tacto y la temperatura. En 1997, David Julius, de la UCSF, clonó el receptor TRPV1, que se une al componente picante de los chiles, la capsaicina, y descubrió que este receptor detecta temperaturas superiores a unos 43 °C, confirmando que la percepción del picante y la temperatura se produce a través del mismo canal. Por su parte, Ardem Patapoutian, del Instituto Scripps, identificó mediante un cribado genético los canales iónicos activados por la presión mecánica en las células, descubriendo PIEZO1 y PIEZO2 en 2010, y demostró que estos dos canales son la base de la percepción táctil, la propiocepción (sensación de la posición del cuerpo), la detección de la presión arterial y la regulación de la respiración. La combinación de ambos descubrimientos completó la comprensión de la capa de hardware mediante la cual el cuerpo convierte los estímulos físicos en señales eléctricas, lo que se convirtió en un nuevo eje fundamental para comprender el dolor crónico, las enfermedades neurológicas autoinmunes y la regulación cardiovascular.

Una historia contraintuitiva: los sentidos comienzan con canales iónicos que responden a estímulos físicos

La idea común de que "cuando tocas una olla caliente, tu cerebro percibe el calor" solo considera el punto final. El eje de esta historia es el proceso de conversión a nivel molecular que ocurre entre ambos extremos. Hasta finales del siglo XX, seguía siendo un misterio cómo los estímulos físicos, como el calor o la presión, se convertían en señales eléctricas en la membrana celular, es decir, cuál era la primera etapa de conversión sensorial.

Esta conversión se realiza de manera diferente en tres ejes sensoriales:

• Visión: La luz cambia químicamente la rodopsina, activando una señal GPCR que regula los canales iónicos.
• Audición: Las vibraciones del sonido mueven físicamente las estereocilios de las células ciliadas auditivas, abriendo los canales.
• Olfato: Las moléculas odoríferas se unen a receptores olfativos GPCR, generando una señal intracelular que activa los canales iónicos (Premio Nobel 2004: Axel y Buck).

Sin embargo, hasta finales del siglo XX, el convertidor molecular del tacto y la temperatura — sentidos utilizados constantemente en nuestra piel y órganos internos — permanecía sin resolver. Era evidente que debían existir canales iónicos en la membrana celular que se abrieran en respuesta al calor o la presión, pero nadie había podido identificar su naturaleza exacta.

Desde la perspectiva de la ciencia de sistemas, estos canales son convertidores analógico-digitales que transforman estímulos físicos en señales eléctricas. Cuando llega el calor, el canal se abre; al entrar iones de sodio y calcio a través del canal abierto, la neurona se excita. Esta excitación viaja por la médula espinal hasta el cerebro, que la interpreta como "calor". TRPV1 actúa como un detector del umbral térmico, mientras que PIEZO funciona como un detector de presión. Juntos, estos dos canales constituyen la primera capa física de la sensación.

El contexto de la época: asalto al Capitolio, vacunas de ARNm, caída de Kabul

En 2021, el mundo comenzó con la irrupción en el Capitolio de Estados Unidos el 6 de enero. Los seguidores de Trump asaltaron el Capitolio en protesta por los resultados de las elecciones presidenciales, causando cinco muertes y exponiendo al mundo la fragilidad de la democracia estadounidense. Aunque el cambio de gobierno se produjo con la toma de posesión del presidente Biden el 20 de enero, la polarización política persistió.

Comenzaron las campañas masivas de vacunación con vacunas de ARNm a nivel mundial. Las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna se administraron a cientos de millones de personas en cuestión de meses, lo que constituyó la campaña de vacunación más grande en la historia de la humanidad. En agosto, la variante Delta resurgió, provocando un aumento repentino de casos en regiones con bajas tasas de vacunación, lo que intensificó el debate sobre las desigualdades internacionales en el acceso a las vacunas.

El 15 de agosto, los talibanes tomaron Kabul, Afganistán, poniendo fin a la guerra de 20 años iniciada por Estados Unidos. Las imágenes de la evacuación masiva del aeropuerto de Kabul se difundieron por todo el mundo, y la política de intervención internacional de Estados Unidos fue objeto de un profundo reexamen. Los Juegos Olímpicos de Tokio, que se celebraron sin público tras ser pospuestos un año debido a la pandemia, tuvieron lugar entre el 23 de julio y el 8 de agosto. Fueron unos juegos inusuales en la era de la pandemia y se desarrollaron en medio de varias controversias.

En Corea del Sur, el aumento repentino de los precios de la vivienda fue un tema social importante. A pesar de las múltiples medidas gubernamentales, los precios de los apartamentos en Seúl siguieron aumentando, y el escándalo de LH (la especulación por parte de empleados de la Corporación de Vivienda y Tierras de Corea que utilizaron información confidencial sobre proyectos de desarrollo) estalló en marzo, lo que afectó gravemente la confianza en el gobierno. La controversia sobre los privilegios en el desarrollo de Daechang-dong surgió en la segunda mitad del año, lo que intensificó la competencia electoral entre Lee Jae-myung y Yoon Suk-yeol, y este proceso se convirtió en un telón de fondo importante para las elecciones presidenciales del año siguiente. Fue el último año del gobierno de Moon Jae-in.

En el mundo de la tecnología, el 28 de octubre, Facebook cambió su nombre a Meta, lo que convirtió al metaverso en un nuevo tema de actualidad. El mercado de los NFT se disparó y las criptomonedas alcanzaron nuevos máximos. En el juicio de George Floyd del 20 de abril, el ex policía Derek Chauvin fue declarado culpable, lo que confirmó el desenlace judicial del movimiento BLM.

En la comunidad científica, este premio representó un descubrimiento fundamental en la neurociencia sensorial. Estos dos descubrimientos, realizados a finales del siglo XX y principios del XXI, completaron la capa física de los sentidos y abrieron nuevas vías para abordar importantes problemas clínicos, como el dolor crónico. Que el Premio Nobel se otorgara a los receptores sensoriales durante el segundo año de la pandemia, marcado por el éxito clínico decisivo de las vacunas de ARNm, fue un reconocimiento que reafirmó que la ciencia en múltiples áreas continúa avanzando.

Narrativa de personajes: dos laboratorios en California, chiles picantes y micropipetas.

David Julius (1955–) nació en Brooklyn, Estados Unidos. Obtuvo su licenciatura en el MIT y su doctorado en la UC Berkeley, y luego estableció su propio laboratorio en la UCSF. Su planteamiento del problema fue audaz: "¿Cómo provoca la capsaicina, el componente picante del chile, la sensación de dolor y calor en nuestro cuerpo?" Aunque estaba claro que la capsaicina se une a un receptor específico, la identidad de dicho receptor permaneció desconocida durante mucho tiempo.

El enfoque de Julius fue el clonaje por expresión: expresar diversos genes candidatos en las células y seleccionar aquellas que respondían a la capsaicina. Creó una biblioteca de cDNA a partir de neuronas sensoriales, dividió esta biblioteca en fragmentos e introdujo los fragmentos en las células, reduciendo progresivamente el conjunto hasta identificar el fragmento responsable. Tras varios años de experimentación, su equipo logró obtener el gen de un receptor que responde a la capsaicina en 1997 y lo denominó VR1 (Receptor Vaniloide 1). Más tarde, este se renombraría como TRPV1 (Receptor de Potencial Transitorio Vaniloide 1).

La observación posterior decisiva fue que este receptor no solo respondía a la capsaicina, sino que también se abría ante temperaturas superiores a aproximadamente 43 °C. Es decir, la sensación percibida al consumir alimentos picantes y la sensación percibida al tocar algo caliente tienen su origen en la activación del mismo canal iónico. Esto explica por qué el cuerpo denomina "caliente" a la sensación de picante. Posteriormente, el laboratorio de Julius identificó varios canales TRP relacionados: TRPM8, un canal que responde al mentol y a la sensación de frío (2002), y TRPA1, un canal que responde a los componentes irritantes del ajo, entre otros. Se descubrió que la familia de canales TRP es responsable de todo el espectro de la sensibilidad térmica.

Ardem Patapoutian (1967–) nació en Beirut, Líbano. Creció en una familia de origen armenio y pasó su infancia durante la guerra civil libanesa. Emigró a Estados Unidos en 1986, obtuvo su licenciatura en la UCLA y su doctorado en el California Institute of Technology, para luego establecerse en el Instituto de Investigación Scripps. Su historia de inmigración — desde la guerra civil hasta Estados Unidos — se ha convertido en un relato frecuentemente citado durante las ceremonias de entrega del Premio Nobel.

La pregunta de Patapoutian se centraba en otro eje: "¿Cuál es la identidad del canal iónico que se activa cuando se aplica presión mecánica a una célula?" Aunque ya se sabía por múltiples experimentos que existían canales de detección mecánica, no se había podido identificar el gen correspondiente.

El enfoque del equipo de Patapoutian fue el cribado de RNAi. Buscaron líneas celulares que respondieran a la presión y, en esas células, inhibieron genes uno por uno mediante RNAi para identificar aquellos cuya inhibición eliminaba la respuesta a la presión. De entre varios candidatos, el gen crucial resultó ser PIEZO1 (en 2010), y poco después se descubrió también PIEZO2. El nombre proviene del griego "piezein" (presionar).

PIEZO2 fue particularmente importante. Este canal se expresa en las neuronas táctiles de la piel y es responsable del tacto suave y la propiocepción (detección de la posición del propio cuerpo). El equipo de Patapoutian demostró que los ratones con deficiencia de PIEZO2 presentaban graves déficits en el tacto y la sensación posicional, y confirmó que los humanos con mutaciones naturales en el gen PIEZO2 sufrían trastornos sensoriales similares. Este gen constituía literalmente la capa de hardware del tacto.

Aunque los descubrimientos de ambos investigadores se publicaron con años de diferencia, la lógica de concesión del Nobel por parte del comité fue que ambos representaban los dos pilares de una misma historia: la temperatura (TRPV1) y el tacto (PIEZO).

Logros clave: Conversión de estímulos físicos a señales eléctricas desde la perspectiva del marco CS

La arquitectura de la capa física de la somatosensación se puede representar de la siguiente manera:

• Detección de estímulos: Ciertos canales iónicos se localizan en los terminales de las neuronas sensoriales de la piel, los músculos y los órganos internos. Diferentes canales responden a diferentes tipos de estímulos.
  • TRPV1: calor >43°C, capsaicina, bajo pH (daño tisular)
  • TRPM8: <27°C frío, mentol
  • TRPA1: <17°C frío intenso, alicina del ajo y componentes irritantes de la cebolla
  • PIEZO1: detección de presión en vasos sanguíneos, eritrocitos y vejiga
  • PIEZO2: tacto cutáneo, posición del propio cuerpo y detección de las vías respiratorias
• Activación del canal: Cuando llega el estímulo, la estructura tridimensional del canal cambia y se abre el poro iónico. El sodio, el calcio y otros iones entran en la célula.
• Excitación neuronal: La entrada de iones aumenta el potencial de membrana de la neurona. Al superar el umbral, se genera un potencial de acción.
• Transmisión de señales: El potencial de acción se transmite a lo largo del axón hacia el cuerno dorsal de la médula espinal. Desde allí, viaja por vías ascendentes hacia el tronco encefálico y el tálamo.
• Conciencia consciente: La corteza somatosensorial cerebral interpreta la ubicación, intensidad y naturaleza del estímulo. Se forman experiencias sensoriales como "caliente", "frío" o "presión".

La esencia de este sistema es una capa de hardware sensorial distribuida por todo el cuerpo, compuesta por familias de canales que responden a estímulos físicos. Cada canal actúa como un transductor especializado para un tipo específico de estímulo, y diferentes canales se encargan de diferentes tipos de sensaciones. Esto corresponde naturalmente, desde la perspectiva del marco CS, a una red de sensores distribuida, similar a cómo los termómetros, manómetros y medidores de pH miden respectivamente cantidades físicas especializadas.

La reconfiguración de la comprensión del dolor crónico se produce en este sistema. El dolor normal es una respuesta proporcional al estímulo, pero en el estado de dolor crónico, los canales se activan incluso sin estímulo o responden de forma exagerada a estímulos leves. Se ha descubierto que gran parte de este cambio se debe a la sensibilización de TRPV1 y TRPA1: un fenómeno en el que el umbral de respuesta de estos canales disminuye en estados de daño tisular. Esto ha abierto un nuevo camino para el desarrollo de fármacos dirigidos al dolor crónico.

También es interesante la función ampliada de los canales PIEZO. PIEZO1 participa en la detección del flujo sanguíneo en el endotelio vascular, contribuyendo a la vasodilatación y la regulación de la presión arterial. En la vejiga, detecta el volumen de orina; en los pulmones, regula la respiración; y en los osteocitos, detecta la carga física sobre la estructura ósea. Es decir, se ha revelado que la detección de la presión no se utiliza únicamente para el tacto, sino también en varios sistemas de detección mecánica del cuerpo.

También debemos señalar las limitaciones de esta analogía. Los canales sensoriales no son meros transductores físicos, sino que están estrechamente relacionados con las señales intracelulares. Los mediadores inflamatorios, como las prostaglandinas, la bradiquinina y la histamina, liberados durante el daño tisular, regulan el estado de actividad de estos canales. Es decir, la primera capa de la sensación no es una mera detección física, sino un sistema de detección regulable que interactúa con las señales inflamatorias. Esta característica es crucial para comprender la patología del dolor crónico y la inflamación crónica.

¿Por qué es importante: el dolor, el sistema cardiovascular y el horizonte sensorial?

En primer lugar, se ha convertido en un nuevo objetivo para nuevos fármacos contra el dolor crónico. La crisis del abuso de analgésicos opioides se convirtió en un problema social en Estados Unidos a principios del siglo XXI, lo que aumentó la necesidad de terapias analgésicas no opioides. Canales sensoriales como TRPV1, TRPA1, Nav1.7 y Nav1.8 han surgido como nuevos objetivos, y varios inhibidores de moléculas pequeñas han entrado en ensayos clínicos. En estados de dolor crónico como neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, neuralgia postherpética y neuropatía inducida por quimioterapia, la inhibición específica de ciertos canales se ha consolidado como un enfoque prometedor.

En segundo lugar, la comprensión de la regulación cardiovascular. A medida que se descubrió que PIEZO1 participa en la detección del flujo sanguíneo y la regulación de la presión arterial, surgió un nuevo eje para enfermedades cardiovasculares como hipertensión, insuficiencia cardíaca y aneurisma aórtico. Se han observado fenotipos cardiovasculares específicos en personas con variantes naturales de PIEZO1, y los inhibidores y activadores de PIEZO1 han surgido como una nueva categoría para el desarrollo de nuevos fármacos cardiovasculares.

En tercer lugar, la regulación de la función digestiva. Se ha descubierto que los canales PIEZO también participan en la detección mecánica del estómago y el intestino, creando un nuevo eje para comprender enfermedades funcionales gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable (SII). TRPA1 y TRPV1 también están involucrados en la sensación del tracto digestivo y se consideran objetivos para la regulación de la defecación y el dolor abdominal.

Cuarto, el diagnóstico preciso de las enfermedades genéticas del sistema nervioso sensorial. Se ha descubierto que las mutaciones naturales en genes de canales sensoriales como TRPV1 y PIEZO2 son la causa de varias enfermedades genéticas. Algunas formas de analgesia congénita (una enfermedad rara en la que las personas no sienten dolor) están relacionadas con anomalías en estos genes de canales, lo que ha hecho posible su diagnóstico preciso.

Quinto, el desarrollo paradójico de alternativas a los opioides. Los analgésicos opioides, establecidos a finales del siglo XX, son potentes pero presentan graves efectos secundarios como la adicción y la depresión respiratoria. Los nuevos fármacos dirigidos a canales sensoriales tienen el potencial de inhibir únicamente el dolor específico sin estos efectos adversos, pudiendo convertirse en una nueva solución para la era de la crisis de los opioides. Inhibidores de Nav1.8 como VX-548 (suzetrigina) han entrado en la clínica como tratamientos para el dolor agudo después de 2024, y continúa el desarrollo posterior a lo largo de este eje.

Sexto, la comprensión de la evolución de los sentidos. La familia de canales TRP ha existido desde muy temprano en los eucariotas, y se ha descubierto que la detección de temperatura es uno de los sistemas sensoriales más antiguos evolutivamente. Los canales PIEZO también están conservados evolutivamente, desde insectos y peces hasta humanos, y se ha confirmado que la detección mecánica es un componente fundamental en la evolución de los organismos multicelulares.

Séptimo, la completitud del hardware sensorial. La visión (rodopsina), la audición (canales mecánicos de las estereocilias), el olfato (receptores olfativos GPCR, 2004), el gusto (canales TRP y T2R, entre otros), la temperatura (TRPV1, 2021) y el tacto (PIEZO2, 2021): ahora se ha descubierto en su mayoría el hardware molecular de los cinco sentidos. La neurociencia sensorial del último tercio del siglo XXI está avanzando hacia la capa que pregunta cómo el cerebro integra este hardware para crear experiencias conscientes.

Octavo, la personalización del dolor clínico. Se ha descubierto que las variantes genéticas en los canales sensoriales explican una parte significativa de las diferencias en la sensibilidad al dolor entre individuos. Están surgiendo respuestas basadas en polimorfismos genéticos a preguntas antiguas como por qué algunas personas son más sensibles al calor o por qué otras desarrollan más fácilmente el dolor crónico, lo que sirve como base para el manejo personalizado del dolor.

El resultado de la confluencia entre los chiles picantes y las micropipetas completó la capa física de los sentidos. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2021, en este nuevo siglo, puso nombre a esta capa de hardware, sobre la cual continúan sus respectivos caminos el desarrollo de nuevos fármacos para el dolor crónico, la regulación cardiovascular y el diagnóstico genético.

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