Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1957 — Bovet y los fármacos bloqueadores de receptores

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá cómo Daniel Bovet logró establecer la nueva categoría farmacológica de "bloqueadores de receptores" mediante el desarrollo sucesivo de diversas clases de fármacos sintéticos, como los antihistamínicos, los relajantes musculares tipo curare y las sulfonamidas, y por qué este enfoque constituye uno de los pilares fundamentales de los libros de texto de farmacología actuales.

Una historia que desafía el sentido común — Los fármacos no provienen solo de la naturaleza

Hoy en día, solemos clasificar los fármacos en dos tipos: "los de origen natural y los sintéticos". La penicilina es un producto natural (Premio Nobel de 1945), la aspirina es una modificación de un producto natural y la gran mayoría de los fármacos nuevos actuales son completamente sintéticos.

Hasta mediados del siglo XX, este equilibrio estaba orientado en una dirección totalmente distinta. La mayoría de los antibióticos provenían del cribado de productos naturales (Waksman, 1952) y la mayoría de los anestésicos eran alcaloides naturales. Que un fármaco completamente sintético alcanzara relevancia clínica era una excepción.

Entre las figuras que invirtieron este equilibrio, Bovet fue decisiva. El éxito clínico de las diversas clases de fármacos sintéticos desarrollados por él demostró que "un enfoque sintético, no derivado de productos naturales, podía convertirse en la corriente principal del desarrollo de fármacos". Esta demostración determinó el rumbo de la industria farmacéutica durante el siguiente medio siglo.

Expresado en lenguaje de CS (ciencias de la computación), lo que hizo Bovet fue sintetizar objetos mock que no existen en la naturaleza para insertarlos con precisión en una interfaz específica. Un ejemplo es el mock que se une al receptor de histamina pero no transmite la señal (antihistamínico), o el mock que se une al receptor de acetilcolina para bloquear la señal de contracción muscular (tipo curare). Sus invenciones más representativas fueron moléculas sintéticas diseñadas para imitar la forma del ligando natural, pero con una función opuesta.

El panorama de la época — El inicio de la era espacial y la integración europea

1957 fue el año en que comenzaron varios de los grandes movimientos de la segunda mitad del siglo XX.

En marzo, se firmó el Tratado de Roma, creando la Comunidad Económica Europea (CEE). Es la raíz de la actual Unión Europea (UE). Este tratado, mediante el cual seis países (Alemania Occidental, Francia, Italia, Países Bajos, Bélgica y Luxemburgo) acordaron una unión aduanera y un mercado común, se convirtió en el eje de la integración europea durante el siguiente medio siglo.

El 4 de octubre, la Unión Soviética lanzó el Sputnik 1. El primer satélite artificial de la humanidad. Este evento impulsó el programa espacial estadounidense (la NASA se fundó en 1958) y la reforma de la educación científica en EE. UU. (NDEA 1958). Fue el momento simbólico en que se abrió la "era espacial".

En la misma época, la consolidación clínica de varios fármacos sintéticos ya estaba en marcha. Los antihistamínicos se convirtieron en el estándar para el tratamiento de alergias, los relajantes musculares en una herramienta esencial de la anestesiología, y la clorpromazina (1952) se estableció como el primer fármaco antipsicótico en psiquiatría. La elección de Bovet por parte del Comité Nobel fue un reconocimiento a la persona que sentó las bases teóricas de todos estos procesos.

Al observar la historia de Corea, 1957 fue un año en el que se profundizaban las fracturas políticas en la etapa final del régimen de Syngman Rhee. Al año siguiente, se gestaban las semillas de las elecciones fraudulentas del 15 de marzo, que desembocarían en la Revolución del 19 de abril.

Bovet — Un laboratorio en dos continentes

Daniel Bovet era originario de Friburgo, Suiza. Tras estudiar biología en la Universidad de Ginebra, se trasladó a París, donde obtuvo una plaza en el Instituto Pasteur. El departamento de quimioterapia de este instituto fue el escenario de varios descubrimientos cruciales en aquella época. Posteriormente, a partir de 1947, pasó el resto de su vida en el Instituto Superior de Sanidad (Istituto Superiore di Sanità) de Roma.

Su metodología consistía en el cribado sistemático de síntesis. Tras observar cómo un ligando natural se unía a un receptor específico para provocar una respuesta determinada, empleaba un enfoque basado en sintetizar y cribar diversos análogos que tuvieran una estructura similar al ligando pero con funciones distintas. Gracias a este método, los fármacos que desarrolló abarcaban múltiples familias.

Sulfonamidas

Durante su etapa en el Instituto Pasteur de París (hacia 1935), realizó su primer gran descubrimiento. Demostró que el efecto antimicrobiano del prontosil (descubierto por Domagk en la Alemania nazi; ver Premio Nobel de 1939) se debía, en realidad, a que este compuesto se descomponía en el organismo en sulfanilamida. Este hallazgo sentó las bases teóricas para la expansión de las sulfonamidas y abrió la era de las clases de fármacos antimicrobianos decisivos previos a la penicilina.

Antihistamínicos

Alrededor de 1937, el equipo de Bovet sintetizó el primer antihistamínico con aplicación clínica. Ya se sabía que la histamina era el mediador de las reacciones alérgicas, y Bovet logró identificar un compuesto que se unía a los receptores de la histamina pero no provocaba la respuesta. En este momento se estableció la nueva categoría farmacológica de antagonista de receptores (receptor antagonist).

Posteriormente, se desarrollaron de forma continua la pirilamina, la prometazina y las generaciones posteriores de antihistamínicos no sedantes (como la loratadina y la cetirizina). Los medicamentos que tomamos hoy durante la temporada de alergias son todos descendientes de esta clase.

Relajantes musculares

A finales de la década de 1940, el equipo de Bovet desarrolló análogos sintéticos de los alcaloides de curare. El curare es un producto natural utilizado por los indígenas de América del Sur como veneno para flechas; bloquea los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular, provocando la relajación muscular. Debido a que el curare natural tiene una composición inconsistente y su suministro era difícil, su uso clínico era limitado; el equipo de Bovet creó análogos sintéticos como la succinilcolina y la galamina, permitiendo la estandarización clínica.

Este avance se convirtió en un elemento clave de la anestesia general moderna. La anestesia general requiere tres componentes: inconsciencia, analgesia y relajación muscular. Antes de que se estableciera el componente de relajación muscular, las cirugías eran mucho más difíciles; los relajantes musculares sintéticos de Bovet resolvieron este problema.

Marco de CS de los objetos mock

Ahora, organicemos los principios farmacológicos establecidos por Boeve en el lenguaje de las ciencias de la computación (CS).

Las diversas células del cuerpo poseen una interfaz llamada receptor. Cuando un ligando natural específico (hormonas, neurotransmisores, etc.) se une a este receptor, la célula recibe la señal y reacciona. Este sistema es la correspondencia exacta de una interfaz API y una llamada de cliente. Receptor = endpoint de la API, ligando = solicitud del cliente, señal = respuesta.

Los bloque de receptores cumplen exactamente el papel de un objeto mock en esta interfaz. Se unen al receptor con una forma similar a la del ligando natural, pero no activan la señal. Además, al ocupar el receptor, impiden que el ligando real se una. Como resultado, se inhibe toda la transmisión de señales a través de ese receptor.

La razón por la que este enfoque es tan potente es su especificidad. En el sistema natural existen innumerables receptores diferentes y cada uno transmite señales distintas. Un mock bien diseñado se une únicamente al receptor específico deseado sin afectar a otros receptores. Esta especificidad es la clave para minimizar los efectos secundarios.

La aparición de efectos secundarios también se explica mediante este marco. Dado que la especificidad perfecta es imposible, la mayoría de los bloqueadores de receptores se unen, hasta cierto punto, a otros receptores similares fuera de su objetivo original. Esta es la fuente de los efectos secundarios no específicos. Gran parte del desarrollo de nuevos fármacos hoy en día se orienta hacia el aumento de esta especificidad.

Una limitación parcial de este marco de CS: los objetos mock de software suelen utilizarse únicamente en entornos de prueba, mientras que los bloqueadores de receptores en farmacología operan en producción real (un cuerpo vivo). Esta diferencia cambia por completo la magnitud de la validación de seguridad.

La genealogía que continúa hoy

El enfoque de los bloqueadores de receptores establecido por Boeve es uno de los pilares fundamentales de la farmacología actual.

Los antihistamínicos (series H1, H2, H3, H4) se utilizan para la regulación de alergias, el ácido gástrico y la inducción del sueño. Los bloqueadores β (como el propranolol) son el eje del tratamiento de la hipertensión y las arritmias cardíacas. Los bloqueadores α se utilizan en el manejo de la hiperplasia prostática y la hipertensión. Los inhibidores de la ECA y los ARB son esenciales en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. Los antagonistas opioides (naloxona, naltrexona) se emplean en el tratamiento de emergencia de sobredosis de opioides.

Muchos de los fármacos de terapia dirigida contra el cáncer pertenecen a esta categoría. Por ejemplo, el bloqueo de HER2 en el cáncer de mama (trastuzumab), el bloqueo de BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica (imatinib) o el bloqueo de EGFR en varios tipos de cáncer de pulmón. Cada uno de ellos inhibe el crecimiento del cáncer al bloquear la actividad de receptores o moléculas de señalización específicos.

La psicofarmacología también se enmarca generalmente dentro de este esquema: antipsicóticos (bloqueo de dopamina D2), ISRS (inhibición de la recaptación de serotonina), benzodiacepinas (modulación alostérica de los receptores GABA), entre otros. Cada fármaco manipula un receptor de neurotransmisor específico o un sistema relacionado.

La raíz teórica de todas estas clases reside en el principio de que "es posible bloquear receptores mediante moléculas sintéticas que imitan la forma del ligando natural", principio que Bovet estableció empíricamente.

¿Por qué es importante?

Lo que la historia de Bovet legó fue la consolidación del enfoque de "manipular lo natural desde fuera de la naturaleza".

Hasta principios del siglo XX, el desarrollo de fármacos dependía principalmente del descubrimiento y purificación de productos naturales. Lo que la generación de Bovet estableció fue el enfoque de diseñar nuevas moléculas inexistentes en la naturaleza para que interactúen con los sistemas naturales. Este cambio permitió el crecimiento de la industria farmacéutica durante el medio siglo siguiente. La gran mayoría de los fármacos que utilizamos hoy son sintéticos, y una parte significativa de ellos pertenece a la clase de los antagonistas de receptores.

Este principio se repite en el mundo de la CS. El enfoque de "diseñar artefactos artificiales inexistentes en la naturaleza para que interactúen con sistemas existentes" es uno de los pilares de la ingeniería de software. Los objetos mock, adaptadores, proxies y middleware son todos ejemplos de este tipo de artefactos. El principio por el cual componentes diseñados fuera de lo natural permiten la expansión de sistemas naturales es común a ambos mundos.

Otra implicación es que el establecimiento de categorías permite la expansión del conocimiento. Una vez creada la categoría de "antagonistas de receptores", se desarrollaron sistemáticamente nuevos fármacos dentro de ella, permitiendo que cada nuevo fármaco se discuta bajo el marco básico de ser un antagonista que corresponde a un receptor específico. Este caso nos recuerda que el principio de que la creación de categorías determina la organización de los descubrimientos posteriores es común a diversas disciplinas.

Resumen de Bovet en 1957: Desarrollo de varias clases de fármacos sintéticos, como sulfonamidas, antihistamínicos y relajantes musculares de la serie de curare. Establecimiento teórico de la categoría farmacológica "antagonista de receptores". Esta categoría constituye un eje principal de los libros de texto de farmacología actuales y es la base de diversas áreas como la cardiología, la psiquiatría, la oncología y la anestesiología.

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