Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1975 — Baltimore, Dulbecco y Temin: la transcriptasa inversa invierte la dirección del flujo de información genética

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá cómo se puede invertir la dirección del flujo de información del dogma central de la biología molecular "ADN → ARN → proteína" —la historia de los tres científicos que descubrieron la enzima que retrocede de ARN a ADN (transcriptasa inversa), el mecanismo preciso mediante el cual el virus oncogénico de Rous de 1911 se inserta en los genes celulares, y cómo este descubrimiento se convirtió en la base teórica del diagnóstico del VIH, la PCR, las vacunas de ARNm y la terapia génica actuales.

Una historia contraria al sentido común — ¿Fluye la información en una sola dirección?

El dogma central de la biología molecular es un principio propuesto por Crick en 1958. ADN → ARN → proteína: la información genética fluye únicamente en esta dirección. El ADN se transcribe en ARN y el ARN se traduce en proteína. El flujo de información entre estos tres niveles siempre sigue esta dirección.

¿Por qué este principio resultaba natural? El ADN es el almacén de información, el ARN es la copia para la ejecución y la proteína es el producto de la ejecución. Parecía natural que la información fuera del almacenamiento a la ejecución, pero resultaba extraño que regresara del producto de ejecución al almacenamiento; era como intentar reconstruir el código fuente a partir de un archivo ejecutable.

Contextualicemos el trasfondo de este descubrimiento. La idea de que los virus podían inducir tumores comenzó a especularse gradualmente a partir de 1909, cuando Rous (Peyton Rous, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1966) informó que un agente similar a un virus en el músculo de pollo podía inducir tumores. Sin embargo, hasta la aparición del microscopio electrónico, no se podía confirmar la naturaleza misma del virus, por lo que la hipótesis de que los virus causaban tumores permaneció sin verificar durante mucho tiempo.

Cuando Rous recibió su reconocimiento con 55 años de retraso en 1966 (véase el episodio anterior), la existencia de virus oncogénicos quedó demostrada, pero el mecanismo exacto por el cual el virus induce el cáncer en las células seguía siendo un misterio.

Este misterio fue resuelto por los tres galardonados: descubrieron que los virus con ARN como material genético pueden revertir su propio ARN a ADN dentro de la célula infectada e insertarlo en los genes celulares. La enzima que realiza esta reversión es la transcriptasa inversa (reverse transcriptase).

En lenguaje de ciencias de la computación, este descubrimiento es la "confirmación de la existencia de un compilador inverso". Originalmente se creía que solo existían compiladores que iban del código fuente al archivo ejecutable, pero se confirmó que en la naturaleza existe una herramienta que vuelve del archivo ejecutable al código fuente.

El panorama de la época — Un año en que terminó una era de la Guerra Fría

1975 fue un año en que una era de la Guerra Fría terminó claramente.

En la historia mundial, el 30 de abril cayó Saigón: la fotografía del último helicóptero estadounidense evacuando desde la azotea de la embajada en Saigón se convirtió en un símbolo de la época. El fin de los veinte años de la guerra de Vietnam. La primera derrota clara de Estados Unidos en una guerra. El 4 de abril, Bill Gates y Paul Allen fundaron Microsoft en Albuquerque: el inicio de la era de las computadoras personales. En noviembre, falleció el dictador español Franco, marcando el inicio de la democratización de España. Las Naciones Unidas declararon ese año como el Año Internacional de la Mujer. En junio, Indira Gandhi, de la India, declaró el estado de emergencia.

En la historia de Corea, fue el primer aniversario del incidente del 15 de agosto, en una época en la que se intensificaba el control bajo el sistema Yushin. En abril, ocho personas vinculadas al incidente del Partido de la Renovación Popular fueron ejecutadas al día siguiente de su sentencia de muerte (un caso emblemático de asesinato judicial).

En este año convulso, el Comité Nobel reconoció el descubrimiento de la transcriptasa inversa. En un año en que los grandes flujos de la política se invirtieron, también se invirtió el concepto del flujo de información en biología.

Los tres galardonados: un encuentro durante las vacaciones de verano de la secundaria

David Baltimore (1938~ ) es un virólogo estadounidense. Doctorado por la Universidad Rockefeller (1964), profesor del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) (1972～1997), director del Instituto Tecnológico de California (Caltech) (1998~ ). Un prodigio ya reconocido mundialmente a los 27 años, galardonado con el Nobel a los 37: un ganador muy joven.

Howard M. Temin (1934～1994) fue un virólogo estadounidense. Doctorado por el Instituto Tecnológico de California (Caltech) (1959), profesor de la Universidad de Wisconsin (1960～1994).

El vínculo entre ambos es singular. La relación entre Temin y Baltimore comenzó desde la escuela secundaria. Temin participaba constantemente desde 1949 en un programa de biología para estudiantes de secundaria organizado durante las vacaciones de verano por el famoso Instituto de Investigación Biológica Jackson; las diversas experiencias de aprendizaje práctico en biología obtenidas allí tuvieron una influencia decisiva para que ambos decidieran seguir la carrera de la biología.

La historia de dos jóvenes que se conocieron en un programa de vacaciones de verano de la secundaria y se convirtieron en galardonados con el Nobel cuarenta años después: un caso representativo del poder de las experiencias científicas durante la adolescencia.

Renato Dulbecco (1914~ ) fue un virólogo estadounidense de origen italiano. Doctor en Medicina por la Universidad de Turín (1936), investigador principal del Instituto Salk de Estudios Biológicos (1977～1992), y posteriormente profesor emérito. Como se vio en el episodio anterior (1969), Delbrück fue quien lo guio hacia la investigación de virus tumorales; su figura representa la expansión misma del linaje del grupo de fagos.

Su contribución decisiva se resume así: Dulbecco dilucidó el mecanismo por el cual los virus inducen tumores, y este logro impulsó numerosas investigaciones posteriores sobre virus oncogénicos y sus genes específicos, generando un avance decisivo en la comprensión de los mecanismos carcinogénicos. Según el principio que reveló, la mayoría de las células huésped transformadas se vuelven cancerosas debido al oncogén viral (oncogene). A los genes que inducen cáncer se les denomina oncogenes, y gracias a los estudios de Dulbecco fue posible un enfoque molecular-genético de los mecanismos carcinogénicos, lo que permitió el descubrimiento de decenas de oncogenes procedentes de virus.

Es decir, Dulbecco reveló el mecanismo por el cual los virus inducían cáncer en las células, mientras que Baltimore y Temin descubrieron el núcleo físico de dicho mecanismo (la transcriptasa inversa).

Descubrimiento decisivo — Transcriptasa inversa

Baltimore y Temin descubrieron independientemente la transcriptasa inversa en 1970. Fue el momento en que se demostró físicamente que el flujo de información puede revertirse de ARN a ADN.

Los retrovirus, que poseen ARN como material genético y se replican mediante una etapa de síntesis de ADN, se convirtieron tras este descubrimiento en objeto de gran interés para muchos biólogos. La razón es clara: tanto el virus linfotrópico humano de células T (HTLV), que causa leucemia, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el sida, son retrovirus.

El ciclo de infección de los retrovirus es el siguiente:

• Penetración del virus ARN en la célula: introduce su propio ARN en el interior celular.
• Actividad de la transcriptasa inversa: la transcriptasa inversa contenida en el virus utiliza su propio ARN como molde para sintetizar ADN complementario. ARN → ADN. Dirección opuesta al dogma central.
• Inserción del ADN: el ADN sintetizado se integra en el ADN cromosómico de la célula, pasando a formar parte de la información genética celular.
• Expresión de genes virales: el ADN viral integrado se expresa como si fuera un gen normal de la célula. La célula utiliza sus propios ribosomas y recursos para producir proteínas virales.
• Ensamblaje y liberación del virus: se ensamblan nuevas partículas virales que son liberadas desde la célula.

La característica decisiva de este ciclo es que el gen viral se inserta permanentemente dentro del genoma celular. Incluso cuando la célula se divide, el ADN viral integrado se transmite a las células hijas. La razón por la que la infección por VIH es difícil de curar hasta hoy radica en esta integración: es prácticamente imposible eliminar únicamente el ADN viral sin destruir la célula.

Legado que perdura hasta hoy

El impacto industrial de la transcriptasa inversa se extiende de manera sorprendentemente amplia.

Tras el descubrimiento de Temin y Baltimore, los científicos pudieron sintetizar cDNA a partir de mRNA utilizando la transcriptasa inversa, y al combinar esto con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se hizo posible amplificar genes específicos. Esta combinación abrió la puerta a la viabilidad de la clonación génica. Además, la transcriptasa inversa se ha convertido en una herramienta esencial para el diagnóstico del SIDA y en una enzima indispensable para la producción de fármacos como la insulina o la TPA, que disuelve coágulos para prevenir infartos.

La transcriptasa inversa también es crucial en la terapia génica. Se ha hecho posible un enfoque mediante el cual se crea cDNA complementario a partir del mRNA de una persona sana, se combina con un vector génico para ensamblar ADN recombinante y, posteriormente, se introduce de manera eficiente el gen normal en las células del paciente. En este contexto, la transcriptasa inversa se utiliza ampliamente en la ingeniería genética actual y constituye la base de toda la biotecnología.

Este hilo conductor nos lleva a lo siguiente que observamos hoy:

• Diagnóstico del VIH: El estándar es el diagnóstico basado en PCR que detecta el ARN del VIH mediante transcripción inversa, permitiendo la medición cuantitativa de la carga viral.
• Tratamiento del VIH (HAART): Los fármacos que inhiben la transcriptasa inversa (como AZT, lamivudina, etc.) son la base del tratamiento del VIH. Gracias a esto, hoy el VIH es una enfermedad crónica manejable.
• Vacunas de ARNm (COVID): Inducen a las células a producir proteínas antigénicas a partir de ARNm artificial. El proceso de desarrollo de vacunas utiliza la etapa de síntesis de cDNA mediante transcriptasa inversa.
• Vectores de terapia génica: Los vectores lentivirales (derivados del VIH) insertan de manera estable el gen terapéutico en las células del paciente. Se utilizan para la introducción de genes en la terapia de células CAR-T.
• Diagnóstico por PCR (específicamente RT-PCR): Es el estándar para el diagnóstico de COVID. El ARN viral se convierte en cDNA y luego se amplifica mediante PCR. Sin esta tecnología, la respuesta a la pandemia habría sido imposible.
• Insulina recombinante, TPA, etc.: Como se mencionó anteriormente, la transcriptasa inversa es esencial para la producción de diversos fármacos proteicos recombinantes.
• Estudio de oncogenes: Desde el descubrimiento de Dulbecco, la identificación de varios oncogenes ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas.

¿Por qué es importante?

Lo que estas tres personas demostraron es que "el principio del flujo de información natural es más flexible de lo que pensábamos".

Aunque se creía que el dogma central fluía en una sola dirección, la naturaleza ya había creado herramientas reversibles. ¿Por qué este descubrimiento causó tal impacto? Porque nos enseñó a mantener una duda cautelosa respecto a la absolutidad de los principios: que ningún principio "obvio" está exento de excepciones en la naturaleza real.

Y la sorprendente implicación de que cuando se invierte un principio, este se convierte en una herramienta. Una excepción de la naturaleza (la transcriptasa inversa de los retrovirus) se transformó en una herramienta clave de la biología molecular. Hoy en día, gran parte de la ingeniería genética, las vacunas, la terapia génica y el diagnóstico de precisión dependen de esta enzima. Un caso en el que la violación de un principio es, precisamente, el descubrimiento de una herramienta.

La historia de dos jóvenes que se conocieron en un programa de verano de secundaria y que, 40 años después, se convirtieron en ganadores del Premio Nobel, es un ejemplo de lo decisiva que puede ser la experiencia científica en la adolescencia. Sigue siendo un caso representativo que justifica la existencia de programas científicos para jóvenes en diversos países.

Resumen de Baltimore, Dulbecco y Temin de 1975: Baltimore y Temin descubrieron de forma independiente en 1970 la transcriptasa inversa, una enzima que sintetiza ADN a partir de ARN, demostrando que la dirección del dogma central puede invertirse en la naturaleza. Dulbecco reveló el mecanismo por el cual los virus se insertan en los genes celulares y provocan cáncer. Es la raíz teórica del diagnóstico y tratamiento del VIH, la PCR, las vacunas de ARNm, la terapia génica y la CAR-T.

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