Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 — Fleming, Florey, Chain y la penicilina
Lo que aprenderá al leer este artículo
Comprenderá por qué el "accidente del moho" descubierto por Fleming en 1928 no condujo a una aplicación clínica durante 11 años, cómo el equipo de Florey y Chain en Oxford y el equipo de fermentación de Peoria completaron este hallazgo transformándolo en un medicamento que salva vidas, y cómo esta narrativa se asemeja al ciclo de madurez de las bibliotecas de código abierto. Finalmente, analizaremos las semillas de la resistencia a los antibióticos que el propio Fleming ya advirtió en su discurso del Nobel.
Una historia distinta al sentido común — La verdadera cara de "el accidente salvó a la humanidad"
La historia de la penicilina suele resumirse como "un médico escocés olvidó una placa de Petri, se fue de vacaciones de verano y, al regresar, salvó a la humanidad". Este resumen es un mito que comprime la historia 30 veces y omite varios puntos cruciales.
En primer lugar, Fleming no fue ni la primera ni la última persona en ver una placa con moho. La contaminación en el laboratorio era parte de la vida cotidiana de los microbiólogos de la época, y la contaminación por Penicillium ya se había reportado en otros laboratorios anteriormente. Sin embargo, Fleming fue la primera persona en interpretar dicha contaminación con un significado médico.
En segundo lugar, y este es el punto clave, el descubrimiento de Fleming por sí solo no podía salvar vidas. El vacío de 11 años entre su observación en 1928 y los casos clínicos de 1941 fue el tiempo en que la penicilina no logró establecerse como una sustancia química purificable. Fleming no era químico, y el presupuesto y el personal del Hospital St. Mary no eran suficientes para realizar esta tarea. Entre el descubrimiento y su realización, a menudo se requiere tanto esfuerzo como el del propio descubrimiento.
En tercer lugar, la culminación de la penicilina fue el resultado de un relevo de tres equipos, no de un solo genio: Fleming (descubrimiento) equipo de Florey y Chain en Oxford (purificación y ensayos clínicos) equipo de fermentación de Peoria (producción a gran escala). Sin este relevo, la penicilina habría quedado como una simple nota al pie en un artículo académico. El hecho de que el Comité Nobel otorgara el premio conjuntamente a los tres fue un reconocimiento a esta estructura de relevo.
Si observamos esta narrativa con terminología de CS, coincide exactamente con el ciclo de madurez de una biblioteca de código abierto. Alguien sube código incompleto a GitHub (Fleming). Otro equipo hace un fork y lo refina para que sea funcionalmente ejecutable (Oxford). Otro equipo construye la infraestructura para desplegarlo a escala de producción (Peoria). Y diversas organizaciones comienzan a construir sus aplicaciones sobre ella (la industria de antibióticos de la posguerra). Comprender por qué cada etapa de este relevo fue necesaria es comprender con precisión la historia de la penicilina.
El panorama de la época — El umbral de una nueva era tras el fin de la guerra
1945 fue el año en que la humanidad, tras haber atravesado la era de mayor mortalidad, se encontraba en el umbral de una nueva era.
En mayo, la Alemania nazi se rinde. Termina la guerra de seis años en Europa y la realidad del Holocausto comienza a revelarse al mundo. En julio, en la Conferencia de Potsdam, EE. UU., el Reino Unido y la URSS debaten el nuevo orden mundial de la posguerra. El 6 y el 9 de agosto se lanzan bombas atómicas sobre Hiroshima y Nagasaki, y el 15 de agosto Japón se rinde. Era el momento en que la mayor guerra de la historia de la humanidad llegaba a su fin.
El 15 de agosto — también llega la Liberación a Corea. Terminan 35 años de dominio colonial, el liderazgo del Gobierno Provisional se prepara para regresar al país y los académicos encarcelados por el incidente de la Sociedad de Lengua Coreana son liberados. En Europa, en ese año en que la penicilina se erigía como símbolo del fin de la guerra, en la península coreana los intelectuales que habían recuperado su lengua y sus nombres comenzaban a movilizarse para construir los cimientos de un nuevo país.
En la fase final de la guerra, la penicilina ya había reducido drásticamente la tasa de mortalidad por infecciones entre los soldados de las fuerzas aliadas. En el momento del desembarco de Normandía en 1944, las instalaciones de fermentación de Peoria operaban a plena capacidad, y los soldados recibían inyecciones intramusculares de penicilina en los puestos de socorro de campaña. Soldados que, en guerras anteriores, habrían muerto por infecciones, regresaban con vida. Este hecho consolidó la penicilina como el símbolo de la medicina del siglo XX ante la comunidad médica, el ejército y el público, y el Comité Nobel no fue ajeno a esta tendencia.
La ceremonia de entrega de los premios Nobel se celebró en diciembre en Estocolmo, y los tres galardonados asistieron. Fue la primera gran ceremonia de la posguerra y un momento simbólico en el que el sistema del Premio Nobel se normalizó por completo tras seis años.
Relevo 1: Fleming — Lo que el plato de moho intentaba decir
Alexander Fleming era hijo de un granjero de Ayrshire, Escocia. Se mudó a Londres, donde se formó en la Facultad de Medicina del Hospital St. Mary y trabajaba como bacteriólogo en el departamento de vacunas del hospital. Durante la Primera Guerra Mundial, presenció directamente la gravedad de las infecciones por heridas de guerra. Esta experiencia determinó el rumbo de sus investigaciones posteriores: la búsqueda de nuevas sustancias antiinfecciosas.
En el verano de 1928, estaba estudiando el Staphylococcus. Tras regresar de unas vacaciones sin haber ordenado su laboratorio, descubrió que en uno de varios platos de Petri había crecido moho azul. Este plato era especial: las colonias bacterianas alrededor del moho habían desaparecido, formando una zona circular transparente. El moho había secretado algo que mataba a las bacterias circundantes.
Fleming identificó este moho como Penicillium notatum y denominó a la sustancia antimicrobiana que secretaba como "penicilina". En 1929, publicó este descubrimiento en el British Journal of Experimental Pathology.
Y aquí la historia se estanca prácticamente. Fleming estaba muy interesado en la aplicación clínica de esta sustancia, pero se topó con dos limitaciones decisivas. En primer lugar, la cantidad de penicilina obtenida del medio de cultivo era extremadamente pequeña y muy inestable; perdía su actividad ante la más mínima fluctuación de temperatura o pH. En segundo lugar, en St Mary's no se disponía de la técnica química para purificarla de forma pura. Fleming no era químico, ni tampoco lo era su equipo. Intentó durante varios años junto a algunos colegas químicos, pero fracasó y, finalmente, desvió su interés hacia otras investigaciones.
Así comienza este estancamiento de 11 años. La penicilina no fue olvidada por la comunidad científica, pero tampoco llegó a ser un fármaco viable. Algunos investigadores citaron sus artículos y algunos químicos intentaron purificarla, pero todos fracasaron.
Relevo 2: Oxford — Purificación y primer ensayo clínico
Howard Florey era un patólogo originario de Adelaida, Australia. Mientras ejercía como profesor de patología en la Escuela de Patología de Oxford, inició un nuevo proyecto en 1938: la búsqueda sistemática de compuestos naturales que inhibieran el crecimiento bacteriano. Uno de los primeros candidatos que seleccionó fue, precisamente, la penicilina.
En el equipo de Florey hubo una figura decisiva: Ernst Boris Chain, un bioquímico judío de origen alemán. Tras huir de la persecución nazi contra los judíos en 1933, se refugió en el Reino Unido, se formó en Cambridge y llegó a Oxford. Chain poseía la precisión característica de los químicos judíos y contaba con las capacidades exactas necesarias para abordar el extremadamente complejo problema de la purificación de la penicilina.
Entre 1939 y 1940, Chain, junto con Norman Heatley y otros, desarrollaron un método de purificación que combinaba la liofilización y la cromatografía en columna. Los cristales de penicilina obtenidos mediante este método se utilizaron en el experimento con ratones de mayo de 1940. Se inyectó una dosis letal de estreptococos a ocho ratones, de los cuales se administró penicilina a cuatro. Los cuatro ratones del grupo de penicilina sobrevivieron, mientras que los cuatro del grupo de control murieron. Un resultado dramático.
El flujo de eventos posterior a este experimento ya se trató en el especial de 1941. En febrero de 1941, el primer éxito clínico en humanos se demostró en el caso de Alexander, pero la falta de existencias provocó la muerte del paciente, y este fracaso impulsó al equipo de Oxford a resolver el problema de la producción a gran escala.
Florey y Heatley emprendieron en este punto un viaje decisivo. En julio de 1941, ambos viajaron a Estados Unidos para contactar con el Laboratorio Regional de Peoria. El objetivo era uno solo: aprovechar la capacidad industrial estadounidense para producir penicilina mediante fermentación a gran escala. Este viaje fue el punto de partida del proceso de fermentación en Peoria, tratado en el especial de 1942.
El papel de Chain fue determinante también en esta etapa. Se centró en dilucidar la estructura química de la penicilina (el descubrimiento del anillo β-lactámico), y la comprensión de esta estructura se convirtió en la base teórica para los antibióticos sintéticos posteriores (penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, etc.). Sin embargo, en este periodo ya comenzaba a surgir un sutil conflicto entre Chain y Florey. Chain deseaba asegurar la patente y la comercialización de la penicilina, mientras que Florey y la Universidad de Oxford querían mantenerla como un bien público de la humanidad. Este conflicto condujo finalmente a que las compañías farmacéuticas estadounidenses adquirieran masivamente las patentes relacionadas con la penicilina. Desilusionado por este resultado, Chain se trasladó posteriormente al Instituto Weizmann en Israel.
Relevo 3: Peoria — Escala de producción
Dado que la narrativa del equipo de Peoria ya se trató en el especial de 1942, la resumiremos brevemente aquí: el desarrollo de la fermentación sumergida (submerged fermentation), el descubrimiento de la cepa superpoderosa por parte de Mary Hunt (Penicillium chrysogenum) y la participación de las farmacéuticas estadounidenses (Merck, Pfizer, Squibb, etc.) en la producción a gran escala. La última etapa de este relevo se completó entre 1943 y 1944, logrando que, para el momento del desembarco de Normandía en 1944, fuera posible suministrar una dosis estandarizada de penicilina por cada soldado aliado.
¿Por qué este escalado de infraestructura fue la razón decisiva para el premio? La respuesta es clara: el descubrimiento de Fleming tuvo un significado académico, pero sin la producción a gran escala de Peoria, habría sido irrelevante para la humanidad. Con la consolidación de la producción masiva, la penicilina no solo se destinó a los soldados, sino que se convirtió en el estándar de la medicina civil de la posguerra, reduciendo drásticamente la mortalidad por numerosas enfermedades infecciosas como la sífilis, la neumonía y la endocarditis durante las décadas siguientes. La tesis demográfica sostiene que una parte significativa del crecimiento poblacional del siglo XX fue resultado de esta era de los antibióticos.
Marco de CS para el relevo de código abierto
Apliquemos una vez más la analogía de las Ciencias de la Computación (CS).
El descubrimiento de Fleming era como una biblioteca prototipo inicial subida a GitHub de forma incompleta. La idea era clara y existía una prueba de concepto (proof of concept), pero era inutilizable en un entorno de producción real. La documentación era escasa, el build era inestable y no había gestión de dependencias. La mayoría de los desarrolladores pasaron de largo este repositorio.
El equipo de Oxford fue el equipo que hizo un fork de este prototipo inicial y lo refactorizó como una biblioteca oficial. Chain se encargó de la química de purificación (estabilización de la API principal), Heatley de los métodos de cultivo (mejora del proceso de build) y Florey dirigió los ensayos clínicos (validación de casos de uso reales); todo el equipo intentó el despliegue en producción mediante experimentos con ratones y el caso de Alexander. En esta etapa, la biblioteca logró garantizar la cobertura de pruebas + su primer caso de uso real.
El equipo de Peoria fue el encargado de implementar esta biblioteca refactorizada en la infraestructura de producción. Completaron la infraestructura de tanques de fermentación (arquitectura de servidores) necesaria para su uso a gran escala, las cepas optimizadas (ajuste de rendimiento) y los procesos estables (orquestación), logrando una forma apta para el despliegue masivo. Solo después de esta etapa la biblioteca se vuelve utilizable a escala empresarial.
Cada etapa de esta carrera de relevos requirió diferentes tipos de capacidades y diferentes tipos de organizaciones. Fleming necesitaba la capacidad de observación; Oxford necesitaba la integración entre la química y la clínica; y Peoria necesitaba la ingeniería industrial. Ningún individuo podía poseer todas estas capacidades. La innovación es, a menudo, no el resultado de la perspicacia individual, sino el éxito de una carrera de relevos entre organizaciones.
También hay puntos en los que esta analogía se rompe parcialmente. La carrera de relevos en el código abierto suele avanzar mediante forks y pull requests explícitos, mientras que la carrera de la penicilina avanzó mediante contactos fortuitos y solicitudes mutuas. Hoy en día, intentamos diseñar estas colaboraciones de manera más explícita: los programas de vinculación académica, clínica e industrial (investigación traslacional) son un intento de ello. La tasa de éxito sigue siendo baja, pero la historia de la penicilina demuestra que el problema en sí mismo es antiguo.
La sombra: la última advertencia de Fleming
En su discurso del Nobel, Fleming incluyó una profecía escalofriante si se escucha hoy. Citamos lo que dijo en su discurso en Estocolmo el 11 de diciembre de 1945:
"Cuando la penicilina esté disponible en las tiendas para que cualquiera pueda comprarla, existe el riesgo de que personas ignorantes induzcan a los microorganismos de su propio cuerpo a desarrollar resistencia a la penicilina. Por ejemplo, el Sr. X compra un poco de penicilina cuando le duele la garganta. La cantidad no es suficiente para matar a los microorganismos, pero sí es suficiente para enseñarles resistencia".
No fue casualidad que Fleming hiciera esta advertencia al recibir el Premio Nobel. En su propio laboratorio ya se habían observado bacterias resistentes a la penicilina, y sabía que la propagación de esta resistencia era solo cuestión de tiempo. Su profecía se cumplió exactamente. Hoy vivimos con nombres como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) y Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenémicos (CRE). La OMS estima que para 2050, la resistencia a los antibióticos causará 10 millones de muertes anuales.
Las implicaciones que esta advertencia nos deja son profundas. Cualquier herramienta creada por la humanidad, la forma en que se utiliza determina su vida útil futura. La penicilina de Fleming salvó a la humanidad, pero la negligencia humana ha ido mermando lentamente la eficacia de esta herramienta.
¿Por qué es importante?
Es difícil resumir en una sola frase el legado de la penicilina de Fleming, Florey y Chain. Se superponen múltiples capas.
Médicamente, es ya un hecho de conocimiento común que este fármaco fue la herramienta que redujo de manera decisiva la mortalidad por enfermedades infecciosas en el siglo XX. El hecho de que hoy no reconozcamos las pequeñas heridas, la neumonía, la sífilis, la escarlatina o la fiebre puerperal como enfermedades mortales es, en su totalidad, un resultado de la era de la penicilina.
Desde la perspectiva de la historia de la ciencia, esta historia deja una visión fundamental sobre la separación entre el descubrimiento y la realización. Incluso con una gran idea, convertirla en una forma utilizable en la práctica es un esfuerzo distinto, y a menudo es tarea de personas y organizaciones diferentes al descubridor original. Esta idea continúa influyendo en nuestra comprensión actual de la interfaz entre la academia y la industria.
Éticamente, el conflicto en torno a las patentes de la penicilina planteó la pregunta, aún sin resolver hoy en día, sobre la propiedad de los descubrimidades médicas. El equipo de Oxford intentó mantener la penicilina como un bien público, pero, como resultado, las empresas farmacéuticas estadounidenses aseguraron las patentes relacionadas, y los países en desarrollo siguen enfrentando dificultades con el acceso a los antibióticos. La pregunta de quién gestiona el patrimonio de conocimiento de la humanidad surgió aquí de una forma clara.
Y, por encima de todo, permanece la advertencia de Fleming: con qué cuidado utilizaremos esta herramienta. En el día de hoy, con el desarrollo de nuevos antibióticos estancado, el peso de esta pregunta es, de hecho, cada vez mayor. La advertencia que él lanzó en el escenario de Estocolmo en diciembre de 1945, nosotros la estamos poniendo en práctica o traicionando cada día en los consultorios y en las recetas hospitalarias.
El hecho de que el Comité Nobel otorgara este premio a estas tres personas fue para celebrar la mayor victoria médica de la humanidad, pero todos los presentes en aquel salón de conferencias habrían sabido que la vigencia de esa victoria depende de nuestras manos.
Resumen de la penicilina en 1945: Una carrera de relevos de tres etapas, que consistió en el descubrimiento accidental de Fleming (1928), la purificación y la clínica del equipo de Florey y Chain en Oxford (1940–1941) y la producción masiva en Peoria (1942–1944), inauguró la era antiinfecciosa de la humanidad. Al mismo tiempo, la historia de cómo Fleming predijo la llegada de la resistencia a los antibióticos en su discurso del Nobel permanece como nuestro pesado desafío actual.
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