Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1989 — Bishop y Varmus, el descubrimiento de los oncogenes que ya tenemos

Lo que aprenderá en este artículo

Comprenderá cómo se reveló que el cáncer no es causado por una invasión externa, sino que tiene su origen en nuestros propios genes. J. Michael Bishop y Harold Varmus, en la UCSF, descubrieron que el oncogén src del virus del sarcoma de Rous también existe en las células normales. En otras palabras, la carcinogénesis no ocurre porque un gen externo entre y manipule la célula, sino porque un gen que ya está presente en nosotros funciona incorrectamente. Exploraremos la genealogía que dio origen a los actuales fármacos dirigidos (Gleevec, Herceptin, osimertinib), las pruebas genéticas y la terapia personalizada contra el cáncer.

Una historia que desafía el sentido común — El oncogén ya estaba trabajando en nuestro interior

El descubrimiento por el que Peyton Rous recibió el Premio Nobel en 1966 —que un virus específico (virus del sarcoma de Rous, RSV) induce tumores en pollos— planteó una gran incógnita en la oncología del siglo XX: ¿Cómo puede un virus transformar una célula normal en una célula cancerosa? Más tarde, en 1975, Baltimore, Dulbecco y Temin descubrieron la transcriptasa inversa, revelando el mecanismo por el cual los retrovirus convierten su ARN en ADN e lo insertan en el genoma del huésped; sin embargo, el mecanismo exacto de la carcinogénesis seguía siendo un misterio.

La respuesta que Bishop y Varmus revelaron en 1976 sacudió a la comunidad científica. El oncogén src (sarcoma) que posee el RSV —cuya introducción en una célula induce su transformación cancerosa— también existe en el ADN de los pollos normales. Al principio, el resultado fue tan inesperado que se sospechó que se trataba de un error experimental. Posteriormente, se descubrieron genes similares a src en codornices, patos, vacas, ratones y salmones. El oncogén del virus era originalmente un gen normal de las células animales. El virus lo había "robado" durante un proceso de infección antiguo para incluirlo en su propio genoma.

Las repercusiones de este descubrimiento se dividieron en tres direcciones:

En primer lugar, un nuevo modelo de la carcinogénesis. El cáncer no se debe a genes invasores externos, sino a que nuestros proto-oncogenes se transforman en oncogenes mediante mutaciones. Diversos factores, como la radiación, sustancias químicas, la radiación ultravioleta y errores en la replicación, pueden inducir estas mutaciones.

En segundo lugar, la comprensión de la función normal de los proto-oncogenes. La mayoría de estos genes desempeñan un papel crucial en la regulación del crecimiento, la división y la diferenciación de las células normales. src es una tirosina quinasa, myc es un factor de transcripción y ras es una GTPasa de señalización; todos ellos son componentes esenciales de la regulación del crecimiento celular normal. Cuando estos componentes quedan fijados en un estado "siempre activo" debido a una mutación, la célula se multiplica de forma infinita.

Tercero, el modelo multietapa de la carcinogénesis poligénica. El cáncer no surge por la mutación de un solo oncogén primario; se requiere que múltiples mutaciones se acumulen secuencialmente en varios genes para que una célula normal se convierta en una célula cancerosa. Posteriormente, esta perspectiva se consolidó en el modelo multietapa de Vogelstein para la carcinogénesis del cáncer colorrectal (1988～1990).

En lenguaje de CS, esta imagen es la presencia de un bug en una función normal. El oncogén primario es una función normal de la API de regulación del crecimiento celular. Esta función posee un ciclo de vida normal: se activa al recibir una señal y se desactiva cuando no la hay. Si ocurre una mutación, la función queda permanentemente en estado activo, o se ignora la lógica de terminación normal, o se amplifican las señales en la dirección incorrecta. El resultado: la célula se convierte en un proceso zombie que ignora la señal de kill.

Desde esta perspectiva, la terapia contra el cáncer es una intervención de precisión que busca inhibir la función con errores apuntando exactamente a ella. Aquí residen las raíces conceptuales de la era actual de la terapia dirigida.

Panorama de la época: el año decisivo del fin de la Guerra Fría y el amanecer de Internet

1989 es uno de los años más decisivos de la última parte del siglo XX.

En la historia mundial, el 9 de noviembre: la caída del Muro de Berlín — la imagen del muro de hormigón que separó a Alemania Occidental y Oriental durante 28 años derrumbándose ante los ciudadanos se transmitió a todo el mundo. Una imagen simbólica del fin de la Guerra Fría. El 4 de junio: el incidente de la Plaza de Tiananmén — las demandas de democratización de estudiantes y ciudadanos chinos terminaron con una represión violenta. Ambos eventos muestran dos caminos distintos para el bloque socialista. El 15 de febrero: la retirada completa de la Unión Soviética de Afganistán — el fin de una guerra de diez años y una etapa decisiva en la trayectoria del colapso de la URSS. En junio, las elecciones libres tras la Conferencia de la Mesa Redonda en Polonia — el inicio del colapso real de los regímenes comunistas en Europa del Este.

Eventos decisivos en la historia de la tecnología: El 12 de marzo, Tim Berners-Lee presentó la propuesta de la WWW al CERN — el documento fundacional de la web actual. Posteriormente, en 1990, se puso en marcha el primer servidor web. El 31 de julio, lanzamiento de la Nintendo Game Boy en Japón — el inicio de la era de los videojuegos portátiles. Super Mario y Tetris conquistaron el mundo desde esta caja de bolsillo. El 25 de agosto, sobrevuelo cercano de la Voyager 2 a Neptuno — el momento en que la humanidad completó las observaciones cercanas de los planetas exteriores del sistema solar.

En la historia de Corea, el 25 de marzo: la visita del pastor Moon Ik-hwan al Norte — seguida por la participación de la estudiante Im Su-kyung en el Festival Mundial de Jóvenes de Pyongyang (julio). El debate sobre la unificación se convirtió en el centro de la política interna. La Política del Norte del gobierno de Roh Tae-woo aprovechó la tendencia del fin de la Guerra Fría, logrando el establecimiento de relaciones diplomáticas con Hungría (febrero) y Polonia (noviembre). El presidente Chung Ju-yung visitó la Unión Soviética para discutir el desarrollo de Siberia. A nivel interno, se completó la difusión de la televisión a color y se expandieron los deportes profesionales.

En el año en que terminó la Guerra Fría, el Comité Nobel reconoció a dos personas que descubrieron la causa fundamental de los tumores. En el año en que los viejos muros de la política internacional se derrumbaban, se reconoció el descubrimiento de dos personas que buscaron la causa del cáncer no en el exterior, sino en el interior.

J. Michael Bishop y Harold Varmus — El hijo de un pastor rural y el hijo de una pareja de académicos

J. Michael Bishop (1_Michael_Bishop, 1936~ ) es un molecularbiólogo estadounidense. Obtuvo su doctorado en medicina en la Universidad de Harvard en 1962, fue investigador del NIH entre 1964 y 1967 y se desempeñó como profesor en la UCSF (Universidad de California, San Francisco) desde 1968. Tras ganar el Premio Nobel, ejerció como presidente de la UCSF.

Harold E. Varmus (Harold_E._Varmus, 1939~ ) es un molecularbiólogo estadounidense. Obtuvo su doctorado en medicina en la Universidad de Columbia en 1966 y fue profesor en la UCSF entre 1970 y 1993, periodo en el que realizó su logro Nobel junto a Bishop. Posteriormente, su trayectoria fue singular. Director del NIH entre 1993 y 1999, siendo el máximo responsable del sistema nacional de investigación en ciencias de la vida de los EE. UU. Desde 1999, director del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, liderando una de las instituciones de oncología clínica más importantes del mundo. Una trayectoria poco común en la que, incluso después del Nobel, continuó desempeñando un papel central en la política científica estadounidense.

Sus antecedentes de crianza son marcadamente contrastantes. Bishop casi no había experimentado la vida urbana hasta los 21 años. Pasó una infancia tranquila como hijo de un pastor luterano rural y una ama de casa, y su escuela primaria era una pequeña institución con solo dos aulas. Su escuela secundaria contaba con apenas 80 graduados.

Varmus es todo lo contrario. Nació de un padre profesor en la Universidad de Harvard y una madre profesora en la Universidad de Wesley, y asistió a una prestigiosa escuela secundaria urbana conocida por sus excelentes instalaciones educativas y sus numerosas actividades al aire libre.

Aunque sus orígenes eran opuestos, ambos se conocieron en la UCSF y se convirtieron en amigos muy cercanos, descubriendo que compartían la característica de haber iniciado su carrera académica de forma tardía. Su colaboración se extendió durante más de 15 años.

El experimento decisivo — El descubrimiento del src en células normales mediante hibridación de ADN

La pregunta que plantearon Bishop y Varmus era clara: de dónde provenía el gen src del RSV. ¿Era un gen propio que el virus poseía desde el principio, o lo había adquirido de algún lugar?

La herramienta metodológica fue la hibridación de ADN (hybridization). Si las secuencias de dos fragmentos de ADN son similares, se unen (hibridan). Mediante este principio, es posible comprobar si existe una secuencia similar al gen src del RSV en el ADN de un pollo normal.

Dos investigadores utilizaron la transcriptasa inversa para convertir el ARN del virus (la región que contiene src) en ADN, y marcaron este ADN con una sonda radiactiva. Luego, intentaron hibridar esta sonda con el ADN aislado de pollos normales.

Los resultados fueron sorprendentes. Se encontró una región en el ADN de pollo donde se unía la sonda src. Ya existía un gen muy similar a src en el ADN del pollo normal. Publicado en un artículo en 1976.

Esta observación planteó la siguiente pregunta: ¿ocurre en otros animales? Al continuar los experimentos, se descubrieron genes similares a src en aves como codornices y patos, y posteriormente, en 1978, en diversos vertebrados como vacas, ratones y salmones. Se estableció el concepto de protooncogén.

El RSV originalmente robó el src del pollo para incorporarlo a su propio genoma, y este src robado quedó bajo un fuerte control de expresión, permaneciendo siempre activo y provocando cáncer. Es decir, el oncogén viral era una copia distorsionada de algo propio.

Tras consolidarse este descubrimiento, se identificaron secuencialmente varios protooncogenes más: myc, ras, erbB, sis, jun, fos, entre otros. Hasta la fecha, se han descubierto alrededor de 100 tipos de protooncogenes, y se ha determinado que cada uno regula ejes específicos del crecimiento, la división, la diferenciación y la muerte celular en las células normales.

Marco de CS — La conversión de funciones normales en bugs y procesos zombie

Reconstruyendo el concepto de protooncogén con el lenguaje de la informática, tenemos lo siguiente:

Función normal = Protooncogén: src es una función normal que transmite señales de crecimiento mediante fosforilación de tirosina en células normales. myc es un factor de transcripción que regula la expresión de genes de división celular. ras actúa como un interruptor de unión a GTP, encendiendo/apagando la señalización de crecimiento.

Ciclo de vida normal de la función: Los protooncogenes normales solo se activan cuando hay una señal, se desactivan automáticamente tras la activación y se degradan cuando ya no son necesarios —el ciclo de vida acquire/execute/release de una función normal.

Mutación = Bug de la función:

• Mutación puntual: La firma (signature) de la función cambia sutilmente, causando un mal funcionamiento (mutación ras G12V).
• Amplificación génica: Hay demasiadas instancias de la función, ejecutándose continuamente (amplificación de myc).
• Translocación cromosómica: La función queda bajo otro control regulatorio, permaneciendo siempre activa (BCR-ABL, el cromosoma Filadelfia en la LMC).
• Modificación del promotor: Las condiciones de llamada (call) de la función se activan incorrectamente (translocación de c-myc en el linfoma de Burkitt).

Proceso zombie: Las células normales detienen su crecimiento cuando no hay señales de crecimiento y, si el daño es severo, se suicidan mediante apoptosis (muerte celular programada). Sin embargo, las células con oncogenes activados ignoran esta orden y se dividen infinitamente. En términos de Linux, serían procesos zombie que ignoran la señal SIGKILL.

Carcinogénesis multinivel = Acumulación de múltiples errores: Un solo error en una función no es suficiente para que una célula se convierta en una célula cancerosa completa. Se requiere la acumulación de errores en múltiples ejes (por ejemplo: una función de promoción del crecimiento + una función supresora de tumores + una función de evasión de la muerte celular) para lograr una célula cancerosa completa. Esto representa un patrón de fallo en la "defensa en profundidad" (defense in depth), donde se deben superar secuencialmente varios mecanismos de seguridad del sistema.

Fármacos antitumorales dirigidos = Parches precisos: Los inhibidores que tienen como diana oncogenes específicos son lo que hoy conocemos como fármacos antitumorales dirigidos. El imatinib (Gleevec) inhibe la tirosina quinasa de BCR-ABL; el trastuzumab (Herceptin) bloquea el receptor HER2/neu; y el osimertinib (Tagrisso) tiene como diana la mutación EGFR T790M. Conocer la ubicación exacta del error y aplicar un parche preciso.

Esta analogía no es perfecta. Las células son sistemas robustos donde múltiples vías de señalización funcionan en paralelo y se compensan entre sí. Aunque se dirija con precisión una función, pueden activarse vías alternativas que generan resistencia. Este es el problema de la resistencia que enfrentan los fármacos antitumorales dirigidos en la práctica clínica real.

Impacto académico — El inicio de la era de los fármacos antitumorales dirigidos

Tras este descubrimiento, la oncología se reestructuró radicalmente mediante un enfoque orientado a la molécula.

Reorganización de investigadores e infraestructuras: El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. realizó grandes inversiones en el estudio de protooncogenes y genes supresores de tumores. La Universidad del Sur de California, el MIT, los NIH y la UCSF se convirtieron en los centros neurálgicos de la investigación en genética tumoral. En Corea, durante esta época, se establecieron laboratorios de genética oncológica en la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei y el Hospital Asan de Seúl.

Descubrimiento de genes supresores de tumores: Se consolidó el concepto de genes supresores de tumores (funciones de inhibición del crecimiento), en oposición a los protooncogenes (funciones de promoción del crecimiento). RB (descubierto en 1986) → p53 (detallado en la década de 1990) → BRCA1/BRCA2 (1994, 1995). La p53, conocida como "la guardiana del genoma", presenta mutaciones en más del 50% de los cánceres humanos.

Era de los fármacos antitumorales dirigidos:

• 1997 rituximab — anticuerpo dirigido a CD20
• 1998 trastuzumab (Herceptin) — dirigido a HER2, cambió el panorama del cáncer de mama
• 2001 imatinib (Gleevec) — dirigido a BCR-ABL, aumentó la supervivencia a 5 años de la leucemia mieloide crónica del 30% al 90%
• 2003 gefitinib — dirigido a EGFR, para cáncer de pulmón
• 2011 ipilimumab — primer inhibidor de puntos de control inmunitario (CTLA-4)
• 2014 pembrolizumab y nivolumab — inmunoterapia con inhibidores de PD-1
• 2015 osimertinib — dirigido a la mutación de resistencia EGFR T790M

Tratamiento personalizado del cáncer: El estándar es la oncología de precisión, que consiste en secuenciar los genes tumorales del paciente para seleccionar fármacos específicos según las mutaciones detectadas. Las pruebas del estado de HER2 y de los receptores de estrógeno en el cáncer de mama, el estado de EGFR, ALK, ROS1 y BRAF en el cáncer de pulmón, y el estado de KRAS, NRAS y BRAF en el cáncer colorrectal son el estándar para decidir la prescripción.

Avances en el diagnóstico genético: El desarrollo de la PCR, la secuenciación de ADN, los microarrays y la secuenciación de nueva generación (NGS) ha permitido realizar pruebas clínicas de mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores. Hoy en día, las pruebas genéticas se incluyen en el diagnóstico de la mayoría de los cánceres, como el de pulmón, mama, colorrectal, próstata y leucemia.

Proyectos de genómica del cáncer: Proyectos como TCGA (The Cancer Genome Atlas, 2005～2018) e ICGC (International Cancer Genome Consortium) han secuenciado los genomas tumorales de decenas de miles de pacientes, trazando el mapa genético completo del cáncer. Sobre este mapa se fundamentan las estrategias actuales de terapias dirigidas.

Continuidad y actualidad en Corea

El impacto de esta trayectoria en Corea es amplio. Desde la década de 1990, los laboratorios de oncología genética han operado activamente en la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei y los hospitales Samsung Seoul, Seoul Asan y St. Mary. Tras descubrirse que la frecuencia de mutaciones activadoras de EGFR en el cáncer de pulmón coreano es más alta que en Occidente (30～40%), la prescripción de gefitinib y osimertinib se ha vuelto muy frecuente en Corea.

Orastatin (2015) de Hanmi Pharmaceutical: El primer nuevo fármaco antitumoral desarrollado internamente en Corea. Es un inhibidor de HDAC y representa un caso nacional de enfoque dirigido.

Pruebas genéticas para cáncer de mama y colorrectal en Corea: Las pruebas de los genes BRCA1/2, HER2 y K-RAS/EGFR se han extendido desde los hospitales universitarios hasta los hospitales regionales, estandarizando el tratamiento personalizado del cáncer. Empresas coreanas de diagnóstico (Macrogen, EONE, Seegene, etc.) lideran este mercado de pruebas.

Genes específicos de la población coreana: En instituciones como la Universidad Nacional de Seúl, Samsung Seoul y Asan, se realizan estudios sobre perfiles genéticos específicos de los coreanos, como la mutación K-RAS G12V en el cáncer colorrectal y perfiles específicos de mutaciones de BRCA1 en el cáncer de mama. Es un ejemplo de oncología de precisión étnica.

Por qué es importante

El legado de Bishop y Varmus fue la consolidación de la idea de que "el cáncer surge debido al mal funcionamiento de nuestros propios genes normales".

El concepto mismo de la carcinogénesis cambió. Antes, el cáncer se imaginaba como un agente extraño que invadía desde el exterior; tras este descubrimiento, se entiende como el resultado de mutaciones acumuladas en nuestros propios genes. Este cambio conceptual es la raíz de la era actual de las terapias dirigidas.

El concepto de "oncogenes dentro de nosotros" transformó la psicología humana frente a la enfermedad. La percepción de que la causa no es externa, sino interna, resaltó drásticamente la importancia de la prevención, el cribado y el diagnóstico precoz. Este es el trasfondo conceptual que permitió el establecimiento de los programas nacionales de detección de cáncer actuales.

Orígenes diversos, mismo objetivo — La colaboración entre Bishop, hijo de un pastor rural, y Barmore, hijo de una pareja de académicos, es un ejemplo de cómo el compromiso académico conduce a los mayores logros, independientemente del origen. La trayectoria de ambos, quienes se conocieron en la UCSF y colaboraron durante más de 15 años, constituye en sí misma una narrativa representativa del éxito de la ciencia estadounidense de finales del siglo XX.

Tras este premio, la oncología avanzó hacia lo siguiente:

• Caracterización detallada de p53 en la década de 1990 — El guardián del genoma
• BRCA1 y BRCA2 en 1994 y 1995 — Cáncer de mama y ovario hereditario
• Imatinib (Gleevec) en 2001 — El primer fármaco dirigido contra el cáncer exitoso
• TCGA entre 2005 y 2018 — Mapa del genoma del cáncer humano

Implementación clínica de estos descubrimientos:

• Diana HER2: trastuzumab, pertuzumab, lapatinib (cáncer de mama)
• Diana EGFR: gefitinib, erlotinib, osimertinib (cáncer de pulmón)
• Diana BCR-ABL: imatinib, dasatinib, nilotinib (leucemia)
• Diana BRAF: vemurafenib (melanoma)
• Punto de control inmunitario PD-1: pembrolizumab, nivolumab (varios tipos de cáncer)
• Estandarización de pruebas genéticas: BRCA, K-RAS, EGFR, ALK, entre otros

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