Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1996 — Doherty y Zinkernagel: las células T solo reconocen al enemigo sobre el MHC propio

Lo que aprenderá al leer este artículo

Comprenderá cómo se resolvió el misterio de cómo las células T citotóxicas (células Tc) atacan selectivamente las células propias infectadas por virus. Exploraremos la genealogía del descubrimiento de la restricción del MHC —las células T requieren dos señales simultáneas: MHC propio + antígeno extraño para decidir atacar— realizado por el inmunólogo australiano Peter Doherty y el investigador visitante suizo Rolf Zinkernagel, quienes se conocieron en 1973 en el Instituto de Investigación Médica John Curtin de Canberra, mediante experimentos de infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV). Veremos cómo este descubrimiento se convirtió en el principio fundamental de los inhibidores de puntos de control inmunitario (pembrolizumab, nivolumab), la terapia con células CAR-T, el diseño de vacunas y la comprensión de las enfermedades autoinmunes.

Una historia contraria al sentido común: las células T exigen una doble autenticación

El sistema inmunitario posee múltiples capas de defensa. Los anticuerpos (mediados por células B) se unen a los patógenos extracelulares para marcarlos, pero cuando un virus ya ha penetrado en la célula, los anticuerpos no pueden alcanzarlo. En ese momento, se necesita un método para eliminar el patógeno que está dentro de la célula.

La respuesta son las células T citotóxicas (células Tc, células T CD8+). Estas células atacan y destruyen la propia célula infectada para evitar la propagación del virus. Sin embargo, aquí hay un problema: las células Tc deben atacar solo a las células infectadas y no deben atacar a las células sanas. ¿Cómo distinguen entre una célula infectada y una sana?

La respuesta descubierta por Doherty y Zinkernagel en Canberra en 1973 es drástica. Las células Tc verifican dos condiciones simultáneamente:

Primero, la firma de la molécula MHC de clase I propia: confirman si la proteína MHC de clase I en la superficie de la célula infectada es propia (self). Si el MHC pertenece a otro individuo, no reaccionan.

Segundo, la carga útil de antígeno extraño sobre el MHC: verifican si hay un fragmento de antígeno (péptido) derivado del virus infeccioso colocado sobre el MHC propio.

Solo cuando ambas condiciones son verdaderas, las células Tc dictaminan que la célula está infectada y la atacan. Esto se estableció posteriormente bajo el concepto de restricción del MHC.

En lenguaje de CS, esto es similar a un sistema de autenticación de dos factores (2FA). Las células Tc actúan como verificadores y solo confían si la firma (firma del MHC propio) y la carga útil (antígeno extraño) están presentes. Si falta la firma o la carga útil, la autenticación falla. Solo tras confirmar ambos elementos se ejecuta la acción (ataque).

La sofisticación de este sistema es asombrosa. Las células infectadas presentan fragmentos de sus propias proteínas sobre su propio MHC, pero cuando están infectadas, también presentan fragmentos de proteínas virales. Las células Tc solo identifican como objetivo de ataque a esas células si poseen un receptor de células T (TCR) que reconozca los fragmentos de origen viral. Cada célula Tc posee su propio TCR específico, lo que le permite reconocer únicamente una combinación particular de antígeno-MHC (el descubrimiento de la selección de células T por Doneway en 1987).

Paisaje de la época — El golpe decisivo de la ingeniería genética y el cambio de estatus de Corea

1996 fue el año de una transición decisiva en el horizonte biotecnológico y en el estatus nacional de Corea.

En la historia mundial, el 5 de julio nació la oveja Dolly — el primer mamífero clonado mediante la transferencia del núcleo de una célula somática a un ovocito en el Instituto Roslin de Escocia. Aunque el anuncio se realizó al año siguiente (febrero de 1997), el nacimiento ocurrió este año. Una nueva era de clonación, regeneración y aplicaciones médicas. El 5 de noviembre, Clinton fue reelegido. Productos emblemáticos de la informática personal e Internet, como Palm Pilot (marzo) e ICQ Messenger (noviembre). En Stanford, Sergey Brin y Larry Page iniciaron el proyecto Google — el origen de la búsqueda, la publicidad y la IA de finales del siglo XX.

En la historia de Corea, el 12 de diciembre, la adhesión a la OCDE — la entrada al club de los países desarrollados, un salto simbólico en el estatus nacional. El 18 de septiembre, el incidente de la infiltración del submarino en Gangneung — un submarino norcoreano de la clase Shark encalló y su tripulación se infiltró en tierra, desencadenando una operación de limpieza de 55 días. Un símbolo del conflicto intercoreano que persiste incluso tras la Guerra Fría. En enero, el anuncio de retiro de Seo Taiji and Boys, y en septiembre, el debut de H.O.T. — el relevo generacional en la música popular coreana y el origen de la industria del K-pop.

En este año de transición, el Comité Nobel reconoció a dos personas por esclarecer el sistema fundamental de reconocimiento de la inmunidad celular. En un año en que las naciones y las culturas redefinían su estatus, se reconoció el sofisticado sistema mediante el cual el sistema inmunitario distingue entre lo propio y lo ajeno.

Peter Doherty y Rolf Zinkernagel — Un encuentro casual en Canberra

Peter C. Doherty (1940~ ) es un inmunólogo australiano. Nacido en Brisbane, Australia, obtuvo su licenciatura (1962) y maestría (1966) en Medicina Veterinaria en la Universidad de Queensland; se cuenta que, aunque prefería la literatura y la historia antes que las ciencias naturales, ingresó en la facultad de veterinaria para asegurar una profesión estable debido a la situación económica familiar. Durante sus estudios universitarios, se interesó por las enfermedades virales en animales y, en 1967, se trasladó al Reino Unido para estudiar en la Universidad de Edimburgo, donde obtuvo su doctorado en 1970. A partir de 1972, fue investigador en el Departamento de Microbiología del Instituto Médico John Curtin en Canberra, Australia. Jefe del Departamento de Patología Experimental de la Facultad de Medicina John Curtin entre 1982 y 1987, y a partir de 1988, jefe del Departamento de Inmunología del St. Jude Children's Research Hospital en Memphis, EE. UU.

Doherty se describe a sí mismo como un "iconoclasta, al que le encantan las nuevas ideas, que prefiere trabajar a su manera, de forma distinta a los métodos establecidos, y que ni siquiera considera la competencia con otros científicos".

Rolf M. Zinkernagel (1944~ ) es un inmunólogo suizo. Se graduó en la Facultad de Medicina de la Universidad de Basilea entre 1962 y 1968 y obtuvo el doctorado en medicina en medicina experimental y bioquímica en 1975. En 1973 se trasladó a Australia para realizar estudios de posdoctorado en el Instituto Médico John Curtin de Canberra, donde conoció a Doherty y comenzó una investigación conjunta. Fue profesor en la Universidad de Zúrich entre 1979 y 1992 y, a partir de 1992, director del Instituto de Inmunología Experimental de la Universidad de Zúrich.

El encuentro entre ambos fue el factor decisivo para este Premio Nobel. Doherty ya estaba realizando investigaciones sobre el LCMV en Canberra, y la colaboración comenzó cuando se unió el investigador visitante Zinkernagel. Dos jóvenes investigadores de continentes diferentes se encontraron en Oceanía y lograron un descubrimiento que los grandes laboratorios de Europa y Estados Unidos habían pasado por alto.

El experimento decisivo: demostración de la restricción del MHC y el LCMV

El sistema experimental utilizado por ambos era claro.

Se infecta al ratón A con el LCMV (virus de la meningitis linfocítica coriomeningeal). En su organismo se generan células Tc antivirales, que atacan a las células infectadas para inhibir la propagación del virus.

¿Qué ocurre si se aíslan las células Tc y se ponen en contacto con células infectadas de otro ratón B? La expectativa era que las células Tc siguieran reconociendo y atacando a las células infectadas.

Sin embargo, el resultado fue que las células Tc no atacaron a las células infectadas con un genotipo diferente (MHC distinto). Las células Tc solo atacaban a las células infectadas de su propio genotipo (su propio MHC).

Este experimento es decisivo. Para que las células Tc reaccionen, es condición indispensable que el antígeno esté presentado sobre el propio MHC. Es decir, el receptor de las células T no reconoce el antígeno de forma aislada, sino el complejo MHC + antígeno. Se establece así el concepto de restricción del MHC.

Posteriormente, este concepto se amplió para comprender los distintos subconjuntos de las células T citotóxicas (CD8+, que reconocen el MHC de clase I) y las células T colaboradoras (CD4+, que reconocen el MHC de clase II).

Marco de CS: autenticación dual y verificación de certificados

Si reestructuramos el sistema de restricción del MHC utilizando la terminología de CS, obtenemos la siguiente analogía.

Célula = instancia de servicio: cada célula es un servicio que posee su propio certificado (MHC).

MHC de clase I = certificado autofirmado: la célula muestra en su superficie su propio certificado (HLA-A, B, C, etc.). Este certificado es único para cada individuo.

Presentación del antígeno = exhibición de la carga útil (payload): la célula coloca sobre el MHC fragmentos de proteínas generados en su interior (proteínas propias + proteínas virales, en caso de infección) para exhibirlos.

Células Tc = Verificador de autenticación de dos factores: El receptor de células T (TCR) y el correceptor CD8 de las células Tc actúan conjuntamente para la verificación. El TCR reconoce la carga útil (antígeno), mientras que el CD8 reconoce la firma del MHC de clase I.

Restricción del MHC = Política de confianza de firmas: Las células Tc solo confían en certificados que posean una firma de MHC del mismo genotipo. Ignoran los de otros genotipos.

Autenticación simultánea necesaria = Dos condiciones AND: if (self_MHC && foreign_antigen) then attack else ignore. Si solo hay MHC propio y el antígeno es propio, se identifica como célula normal y se ignora. Si hay MHC propio + antígeno extraño, se identifica como célula infectada y se ataca.

Evasión viral = Ataque de elusión del sistema de autenticación:

• Downregulation del MHC de clase I: Algunos virus (VIH, HCMV) inhiben la expresión de MHC de clase I en las células infectadas → evaden el reconocimiento de las células Tc. Sin embargo, esto crea una vulnerabilidad opuesta al exponerlas a las células NK (Natural Killer).
• Variación antigénica: Virus como la influenza mutan continuamente sus proteínas de superficie para evadir el reconocimiento de las células Tc.

Evasión tumoral = Falsificación de certificados: Algunas células tumorales también realizan la downregulation del MHC de clase I para evadir el reconocimiento de las células Tc. Esto, combinado con el checkpoint inmunitario PD-1/PD-L1, constituye el eje fundamental de la evasión inmunitaria tumoral.

Inhibidores de puntos de control inmunitario = Anulación de la elusión de la autenticación: El pembrolizumab (Keytruda) y el nivolumab (Opdivo) bloquean PD-1 para permitir que las células Tc ataquen a las células tumorales. El principio fundamental de este linaje es el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018, otorgado a Allison y Honjo.

CAR-T = Inyección de reglas de autenticación personalizadas: Se insertan receptores artificiales en las células T del paciente que responden a dianas tumorales específicas (como CD19). Se modifican para ser células T que atacan el objetivo independientemente del MHC.

Esta analogía no es perfecta. La respuesta inmunitaria real integra múltiples señales simultáneamente (señales de coestimulación, etc.), y la restricción del MHC se establece durante el desarrollo temprano de las células T (selección positiva y negativa en el timo). Es un sistema mucho más sofisticado que una simple autenticación de dos factores.

Implicaciones académicas — La era de la inmunoterapia tumoral

Tras este descubrimiento, la oncología, la infectología y la trasplantología se reestructuran fundamentalmente.

Era de los inhibidores de puntos de control inmunitario:

• Ipilimumab (Yervoy, 2011) — Primera aprobación de inhibidor de CTLA-4.
• Nivolumab (Opdivo, 2014) y Pembrolizumab (Keytruda, 2014) — Inhibición de PD-1.
• Atezolizumab (2016) y Durvalumab (2017) — Inhibición de PD-L1.
• Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018 (Allison y Honjo) — Por sus contribuciones al desarrollo de los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Terapia celular CAR-T:

• Kymriah (2017) — Primera aprobación de CAR-T por la FDA, para leucemia linfoblástica aguda pediátrica.
• Yescarta (2017) — Para linfoma difuso de células B grandes.
• Tecartus (2020), Breyanzi (2021) y Axicabtagene ciloleucel (2021) — Para diversos cánceres hematológicos.

Diseño de vacunas: El concepto de restricción del MHC es fundamental en el diseño de vacunas. Mediante algoritmos de predicción de epítopos, se seleccionan fragmentos antigénicos que se unen eficazmente a alelos específicos del MHC. Este principio también se aplica en el diseño de vacunas contra la COVID-19.

Comprensión de las enfermedades autoinmunes: La base de las enfermedades autoinmunes es el evento en el que los antígenos propios se presentan sobre el MHC propio y son reconocidos por los linfocitos T. Esto constituye la patogénesis de la esclerosis múltiple, la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide, entre otras.

Rechazo de trasplantes de órganos: El MHC diferente del órgano trasplantado provoca una fuerte respuesta en los linfocitos T del receptor. La compatibilidad de HLA determina la tasa de éxito del trasplante.

Continuidad y presente en Corea

El impacto de este legado es amplio en Corea. Desde finales de la década de 1990, la investigación sobre linfocitos T y MHC ha sido muy activa en laboratorios de inmunología de la Universidad Nacional de Seúl, la Universidad Yonsei, el KAIST, entre otros.

Aplicaciones clínicas: En centros como Asan Medical Center, Samsung Medical Center, Universidad Nacional de Seúl y Yonsei Severance, la prescripción de inhibidores de puntos de control inmunitario (pembrolizumab, nivolumab, etc.) es el estándar para el cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de hígado y cáncer gástrico. También ha comenzado la administración de terapia con células CAR-T (introducida en Corea en 2021, como Kymriah). Las pruebas de histocompatibilidad (HLA) son el estándar previo al trasplante en todos los hospitales universitarios de Corea.

Investigación del polimorfismo HLA en coreanos — En la Universidad Nacional de Seúl y Asan, se desarrollan activamente investigaciones que vinculan alelos HLA específicos de la población coreana con diversas enfermedades autoinmunes y la susceptibilidad a infecciones.

Por qué es importante

Lo que estas dos personas legaron fue la consolidación de la idea de que "la inmunidad celular es un sistema de doble autenticación que verifica la carga útil sobre un certificado de identidad propio".

Un descubrimiento que reconfiguró los fundamentos de la comprensión del sistema inmunitario. Hasta entonces, no se comprendía completamente cómo los linfocitos T reconocían sus dianas; tras el establecimiento del concepto de restricción del MHC, la biología de los linfocitos T pudo desarrollarse con gran precisión.

El poder de un encuentro casual — La colaboración en Canberra entre Doherty y Zinkernagel es un ejemplo representativo de la movilidad académica internacional. Dos jóvenes investigadores de distintos continentes se encontraron en Oceanía y lograron un descubrimiento que los grandes laboratorios de Europa y Estados Unidos habían pasado por alto.

La cima de la ciencia australiana — El hecho de que el Instituto de Investigación Médica John Curtin de la Universidad Nacional Australiana fuera el escenario de este descubrimiento es simbólico. Es un caso que demuestra que el centro de la ciencia mundial no reside únicamente en las grandes potancias occidentales.

Tras este hito, el flujo de la inmunidad celular y la inmunología oncológica continúa con lo siguiente:

• 2011, Butlers, Hoffman y Steinman — Inmunidad innata y células dendríticas
• 2018, Allison y Honjo — Inhibidores de puntos de control inmunitario (CTLA-4, PD-1)

Aplicaciones clínicas de este descubrimiento:

• Inhibidores de puntos de control inmunitario: Pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab, etc.
• Terapia con células CAR-T: Kymriah, Yescarta, etc.
• Diseño de vacunas: Vacunas de precisión basadas en epítopos
• Diagnóstico y tratamiento de enfermedades autoinmunes: Relación con HLA-B27, HLA-DR, etc.

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