Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1964: Bloch y Lynen, repasando las 36 etapas de la biosíntesis del colesterol
Lo que aprenderá al leer este artículo
Comprenderá cómo el colesterol, una molécula de 27 carbonos sintetizada exclusivamente en células animales, se ensambla a partir de ácido acético de 2 carbonos mediante 36 etapas; cómo Bloch, quien huyó de la persecución nazi de Alemania a Estados Unidos, reconstruyó esta ruta durante 20 años pasando por Columbia, Chicago y Harvard; y cómo esta investigación sentó las bases teóricas para el desarrollo de los actuales fármacos cardiovasculares de la clase de las estatinas.
Una historia que contradice la sabiduría popular: el colesterol es una macromolécula de 27 carbonos
El consejo de "tenga cuidado con el colesterol" es común hoy en día. Sin embargo, qué es realmente esta molécula y cómo se produce en nuestro cuerpo suele ser algo que pasa desapercibido.
Comencemos por la definición precisa. El colesterol es una molécula de la clase esterol sintetizada exclusivamente en células animales y está compuesta por 27 átomos de carbono. La ruta de su biosíntesis consta de nada menos que 36 etapas, pero si se comprime en un flujo general, puede resumirse en cuatro hitos: ácido acético (C2) → ácido mevalónico (C6) → isopreno (C5) → escualeno (C30) → colesterol (C27).
Este resumen es sorprendente. A partir de ácido acético de 2 carbonos se produce colesterol de 27 carbonos. El ácido acético se une varias veces para formar moléculas cada vez más grandes, y del escualeno (30 carbonos) se eliminan 3 átomos de carbono para obtener el colesterol final de 27 carbonos. Revisar paso a paso estas 36 etapas fue la labor de 20 años de Bloch y Lynen.
¿Por qué era importante esclarecer esta ruta? La razón es doble. En primer lugar, el colesterol es un componente esencial de las membranas celulares y la materia prima para varias hormonas esteroideas (cortisol, hormonas sexuales) y ácidos biliares. Es decir, es indispensable. En segundo lugar, el exceso de colesterol es una de las principales causas de enfermedades cardiovasculares. Es decir, tampoco puede haber demasiado. Para regular con precisión la cantidad necesaria, se debía identificar dónde intervenir; la respuesta a esa pregunta debía encontrarse en algún punto de estas 36 etapas.
En lenguaje de CS, este problema es la ingeniería inversa de un largo pipeline de construcción. Consiste en partir del producto final (colesterol) para medir cada intermediario y revelar, uno por uno, las etapas de conversión y sus catalizadores (enzimas). Esta es la razón por la que tomó 20 años.
El panorama de la época: la Guerra Fría en Asia se convierte en una guerra real
1964 fue el año en que la Guerra Fría en Asia se trasladó a una guerra real.
En la historia mundial, en agosto ocurrió el incidente del golfo de Tonkín y la resolución posterior. El Congreso de Estados Unidos aprobó una resolución que otorgaba al presidente la autoridad para la guerra, basándose en la información (que más tarde se demostró que era parcialmente manipulada) de que un destructor estadounidense había sido atacado por embarcaciones de Vietnam del Norte. Tras esto, comenzó la participación plena de Estados Unidos en la guerra de Vietnam. En julio, el presidente Johnson firmó la Ley de Derechos Civiles, desmantelando la base legal de la discriminación racial. En octubre, se celebraron los Juegos Olímpicos de Tokio, un evento simbólico del regreso de Japón al escenario internacional tras la guerra.
En la historia de Corea, el 3 de junio estalló la protesta del 6 de junio en Seúl. Los estudiantes protestaron contra las condiciones humillantes de las negociaciones de reclamaciones entre Corea y Japón, iniciadas con el memorando Kim Jong-pil-Ohira (1962). El régimen de Park Chung-hee impuso la ley marcial y detuvo a gran parte del liderazgo estudiantil de las universidades de Seúl y Korea. Este evento permanece como uno de los más importantes en la historia del movimiento estudiantil coreano, junto con el levantamiento del 19 de abril.
Ese año, el Comité Nobel reconoció la vía de biosíntesis del colesterol. Un año en el que, mientras la política reconfiguraba el panorama mediante intensos conflictos, una vía metabólica dentro del cuerpo se reveló silenciosamente.
Dos galardonados: un inmigrante que huyó del nazismo y un profesional de Múnich
Konrad E. Bloch (1912–2000) fue un bioquímico estadounidense. Sin embargo, no era estadounidense de nacimiento. El periodo en el que estaba terminando su doctorado coincidió con el año en que Hitler llegó al poder. A partir del congreso nazi de Núremberg, se intensificó la política de persecución contra los judíos, y Bloch, que era judío, abandonó su vida en Alemania. Tras permanecer brevemente como investigador en el Instituto Nacional de Suiza, emigró a Estados Unidos en 1936.
En Estados Unidos, obtuvo su doctorado en 1938 en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia, bajo la supervisión de Hans T. Clarke, gracias a una beca de investigación de la Fundación Wallerstein. Posteriormente, tuvo un encuentro decisivo: al unirse al equipo de investigación de Rud𝗼lf Schoenheimer en Columbia, conoció a Schoenheimer y a su colega David Rittenberg. Tras este encuentro, intensificó su investigación y, a partir de 1942, junto con Rittenberg, dedicó más de 20 años al estudio de la biosíntesis del colesterol.
Schoenheimer y Rittenberg fueron pioneros en la técnica de marcaje con isótopos. Introducían acetato marcado con isótopos radiactivos o pesados en las células para rastrear en qué carbono de qué molécula final aparecía dicho marcaje. Esta técnica, que permitió visualizar la trayectoria del viaje de cada molécula, se convirtió en la herramienta decisiva para el trabajo de 20 años de Bloch.
La trayectoria de Bloch continuó de la siguiente manera:
- En 1946, profesor adjunto en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Chicago ascendido a profesor. Durante su estancia allí, también realizó investigaciones sobre la biosíntesis del glutatión, compuesto por tres péptidos, junto con J. Snoke.
- En 1953, trabajó brevemente como becario Guggenheim en el Instituto de Química Orgánica de Zúrich. Regresó a Estados Unidos tras obtener una importante financiación para un proyecto de investigación bioquímica sobre terpenos y esteroles desarrollado en Suiza.
- En 1954, se convirtió en profesor de bioquímica del Departamento de Química de la Universidad de Harvard y fue director del departamento desde 1968.
Feodor F. K. Lynen (1911–1979) fue un bioquímico alemán, doctor por la Universidad de Múnich (1937), profesor en dicha universidad (de 1947–1953) y director del Instituto Max Planck de Bioquímica Celular (1954–1979). Al no ser judío, pudo permanecer en Alemania bajo el régimen nazi y se convirtió en una figura central de la bioquímica con sede en Múnich en la posguerra.
Descubrimiento crucial: del ácido acético al mevalonato
Los descubrimientos cruciales de ambos pueden resumirse así: En 1950, Bloch demostró experimentalmente que la materia prima básica del colesterol es el ácido acético, un compuesto de dos carbonos, e identificó que la primera sustancia básica producida a partir de este ácido es el ácido mevalónico. Posteriormente, en 1951, Lynen investigó la forma activada del ácido acético y su ruta de reacción, esclareciendo el principio de su activación y la naturaleza química de las etapas de unión posteriores.
El peso de este breve resumen es considerable. Aunque teóricamente se había predicho que el ácido acético era la materia prima, fue Bloch quien lo confirmó experimentalmente. El descubrimiento de que el primer intermediario estable formado a partir del ácido acético es el mevalonato fue decisivo. El mevalonato es el punto de compromiso (commit point) de esta ruta: a partir de aquí, el proceso se dirige irreversiblemente hacia la síntesis de colesterol.
Lynen demostró que el ácido acético se activa en realidad como acetil-CoA para entrar en la reacción; es decir, el ácido acético debe unirse a la coenzima CoA para adquirir reactividad. Este descubrimiento se convirtió en un ejemplo representativo del principio de activación común a diversas rutas metabólicas.
El flujo resumido de la ruta es el siguiente:
- Unión de varios acetil-CoA (C2) → mevalonato (C6): este es el primer punto de compromiso, catalizado por la HMG-CoA reductasa (el objetivo actual de las estatinas).
- Mevalonato (C6) → unidades de isopreno (C5): varias unidades de isopreno se unen para formar la base de diversos compuestos.
- Unión de unidades de isopreno → escualeno (C30): precursor directo del colesterol.
- Escualeno (C30) → lanosterol → varios intermediarios → colesterol (C27): las reacciones de oxidación, reducción y desmetilación se repiten varias veces.
La verificación experimental paso a paso de estas 36 etapas constituye la esencia de un trabajo de 20 años.
El marco de CS de la pipeline de construcción
Ahora observemos esta ruta metabólica desde el lenguaje de la informática (CS).
El pipeline de construcción (build pipeline) define las múltiples etapas desde el código fuente hasta los artefactos finales listos para su despliegue. Archivo fuente → compilación → enlazado → optimización → empaquetado → despliegue. En cada etapa intervienen herramientas específicas (compiladores, enlazadores, etc.), y el producto de cada etapa es la entrada de la siguiente.
La biosíntesis del colesterol es exactamente este tipo de pipeline.
- Archivo fuente = Acetil-CoA (forma activada del ácido acético)
- Herramientas de cada etapa = Enzimas específicas (p. ej., HMG-CoA reductasa, escualeno oxidasa, etc.)
- Productos intermedios de cada etapa = mevalonato, isopreno, escualeno, lanosterol, ...
- Producto final = colesterol
- Grafo de dependencias = dependencia secuencial de 36 etapas
Esta ruta ilustra la dificultad de la ingeniería inversa. Si solo se conocieran el archivo fuente y el producto final, pero las etapas intermedias fueran desconocidas, ¿cuánto tiempo se tardaría en capturar y verificar cada intermediario y determinar con precisión cada catalizador? La respuesta es 2 de décadas. Las células mantienen cada intermediario durante un tiempo muy breve antes de transferirlo a la siguiente etapa: una especie de caché instantánea. Para capturar y medir esto, se requieren técnicas sofisticadas, como fármacos que inhiben etapas específicas o el uso de marcadores isotópicos.
La HMG-CoA reductasa es el paso limitante de la velocidad (rate-limiting step) del pipeline. Al igual que en un pipeline de software la etapa más lenta determina el rendimiento (throughput) total, la actividad de esta enzima determina la producción total de colesterol. Por ello, los fármacos de la clase de las estatinas hoy en día actúan inhibiendo específicamente esta enzima. Si encuentras el cuello de botella del pipeline, puedes controlar todo el sistema; esto coincide exactamente con los principios de optimización de rendimiento en CS.
Limitaciones de la analogía: Por supuesto, las rutas metabólicas no son pipelines estáticos, sino sistemas dinámicos con múltiples bucles de retroalimentación. Existen mecanismos de autorregulación, como el propio colesterol inhibiendo la expresión de la HMG-CoA reductasa para reducir su propia producción. Sin embargo, la estructura fundamental de "transformaciones secuenciales en múltiples etapas y la existencia de un paso limitante de la velocidad" es completamente idéntica.
El legado que continúa hoy
La forma en que las investigaciones de Bloch y Lynen siguen vivas en la clínica actual es clara.
Fármacos de la clase de las estatinas: Fármacos que inhiben la HMG-CoA reductasa. Descubierta a finales de la década de 1970 por Akira Endō (遠藤章) en Japón, esta clase de fármacos es hoy uno de los medicamentos cardiovasculares más recetados en el mundo. Son el tratamiento estándar para la prevención del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. El hecho de que pudiéramos identificar el objetivo de estos fármacos (la HMG-CoA reductasa) se debe a que Bloch y Lynen demostraron que esta enzima es el paso limitante de la velocidad en esta ruta.
Establecimiento del significado clínico de los niveles de colesterol: El conocimiento actual de que los niveles de colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) son un indicador de riesgo cardiovascular es una consecuencia de esta investigación. La comprensión de las vías metabólicas permitió un entendimiento detallado sobre qué tipos de colesterol son peligrosos.
Comprensión del metabolismo de las hormonas esteroideas: Al comprender que el colesterol es el precursor común de varios esteroides, como el cortisol, las hormonas sexuales y la vitamina D, se hizo posible abordar la regulación metabólica de estas hormonas.
Aplicación de la química del isopreno: El isopreno, un intermediario en la vía del colesterol, también se utiliza como unidad básica común para varios compuestos naturales (terpenoides). Esto constituye la base industrial para la química de fragancias, saborizantes y agentes antitumorales.
¿Por qué es importante?
Lo que Bloch y Lynen dejaron fue la demostración de que "las vías metabólicas complejas pueden descifrarse por completo en principio".
Muchos científicos de la época pensaban que el complejo metabolismo celular estaba demasiado entrelazado como para esclarecer su secuencia precisa. Estos dos científicos refutaron esa idea: con 20 años de paciencia y herramientas sofisticadas como el marcaje isotópico, es posible identificar paso a paso una vía de 36 etapas.
Este principio es la raíz de la metabolómica actual. Las técnicas analíticas de hoy, que cuantifican simultáneamente miles de metabolitos celulares, son una extensión de este enfoque. Aquí residen las raíces metodológicas de la biología de sistemas y la medicina de precisión.
Otra implicación es que "si se identifica el cuello de botella de la vía, se puede controlar el sistema completo". El éxito de las estatinas es una poderosa demostración de este principio. Veinte años de mediciones experimentales identificaron la importancia de una sola enzima (la HMG-CoA reductasa), y dicha identificación condujo, medio siglo después, a fármacos que reducen el riesgo cardiovascular en cientos de millones de personas.
La historia de un joven científico judío que huyó del nazismo a Estados Unidos y, mediante 20 años de mediciones experimentales, sentó las bases teóricas de los fármacos cardiovasculares actuales — la destrucción política puede empujar a un individuo hacia otro continente, pero es impredecible lo que esa persona dejará como legado en el nuevo continente — es un ejemplo de la condición humana.
Resumen de Bloch y Lynen (1964): Identificación de la vía biosintética de 36 etapas que comienza con el ácido acético (C2) y pasa por el mevalonato, el isopreno y el escualeno hasta llegar al colesterol (C27). Establecimiento del principio de activación del acetil-CoA y del papel limitante de la velocidad (rate-limiting) de la HMG-CoA reductasa. Base teórica de los fármacos cardiovasculares de la clase de las estatinas actuales.
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