2012년 노벨 생리의학상 — 거던·야마나카, 성숙 세포를 되돌리는 방법을 발견하다

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2012년 노벨 생리의학상은 성숙한 세포를 배아 상태로 되돌릴 수 있다는 두 개의 결정적 증명을 이끈 두 사람에게 돌아갔습니다. 영국 케임브리지의 존 거던은 1962년 개구리 실험에서 성체 세포의 핵을 난자에 이식해도 완전한 개체 발생이 가능함을 증명했습니다. 핵 이식(somatic cell nuclear transfer) 실험의 원조였고, 훗날 복제 양 돌리(1996)로 이어지는 이야기의 뿌리였습니다. 44년 뒤인 2006년, 일본 교토대학의 신야 야마나카는 마우스 섬유아세포에 단 4개의 유전자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) 를 도입해 배아줄기세포와 유사한 유도만능줄기세포(iPS cell) 를 만드는 방법을 확립했습니다. 두 발견은 시대가 다르지만 같은 결론을 향합니다: 세포의 정체성은 되돌릴 수 있는 상태이고, 그 상태 전환의 스위치는 소수의 트랜스크립션 팩터에 있다는 것.

상식과 다른 이야기 — 세포 정체성은 잠긴 상태가 아니라 되돌릴 수 있는 상태입니다

"성체 세포는 이미 자기 정체성이 결정되어 있어 다시 되돌릴 수 없다"는 상식은 20세기 대부분의 시기에 사실로 받아들여졌습니다. 개체 발생 초기에 배아세포는 몸의 어느 세포로도 분화할 수 있는 만능성(pluripotency) 을 가지지만, 발생이 진행되면서 각 세포가 특정 조직 정체성으로 로크됩니다. 심근세포는 심근세포로, 뉴런은 뉴런으로, 피부세포는 피부세포로. 이 로크는 되돌릴 수 없는 컴파일이라고 여겨졌습니다.

거던과 야마나카가 밝힌 것은 이 상식의 근본적 뒤집기였습니다. 세포 정체성은 되돌릴 수 있는 상태이고, 그 상태는 소수의 핵심 트랜스크립션 팩터의 조합으로 결정됩니다. 거던은 세포의 핵을 통째로 난자 세포질로 옮기면 세포질의 초기화 인자들이 그 핵을 다시 배아 상태로 리셋시킬 수 있음을 보였습니다. 44년 뒤 야마나카는 이 초기화 인자들의 정체를 4개 유전자로 압축해서, 세포의 세포질을 통째로 바꾸지 않고도 세포 안에 이 4개를 발현시키기만 하면 초기화가 가능함을 보였습니다.

CS 프레임으로 옮기면 이것은 state cleanup 후 hot reboot입니다. 성체 세포는 특정 상태에 로크되어 있지만, 그 로크는 후성유전학적 마크 몇 개의 조합일 뿐이며, 올바른 클리업 서브루틴을 실행하면 상태를 초기화할 수 있습니다. 야마나카 인자 4개는 이 클리업 서브루틴의 최소 구성입니다. Oct4·Sox2·Klf4·c-Myc가 세포 안에서 함께 발현되면 후성유전학적 마크가 리셋되고 세포는 pluripotent 상태로 재부팅됩니다.

시대의 풍경 — K팝의 세계화와 첫 여성 대통령

2012년 한국은 문화적으로 세계 무대의 중심에 나섰습니다. 7월 15일 발매된 싸이의 강남스타일이 유튜브에서 폭발적 조회수를 기록하며 K팝의 세계화 물결을 이끌었습니다. 12월에는 조회수 10억을 돌파해 유튜브 사상 첫 사례가 됐고, 말춤은 세계 여러 도시의 광장에서 재현됐습니다. 이 영상은 20세기 후반 한국 대중문화가 아시아를 넘어 세계로 확장된 상징적 사건으로 기록됩니다.

12월 19일 대선에서 박근혜 후보가 당선됐습니다. 한국 최초 여성 대통령이었고, 보수 정권의 재집권이었습니다. 문재인 후보와의 접전 끝에 51.6% 득표율로 이겼고, 이명박 정부 임기 마지막을 지나 박근혜 정부의 첫해를 준비하는 시기가 됐습니다.

세계에서는 11월 6일 오바마 대통령이 재선되며 밋 롬니 공화당 후보를 이겼습니다. 시리아 내전이 격화되어 반군과 아사드 정부의 대립이 국제화됐고, 이집트에서는 무슬림형제단의 무르시가 첫 민주 선출 대통령이 됐지만 이듬해 쿠데타로 실각합니다. 8월 6일 NASA의 큐리오시티 로버가 화성 게일 크레이터에 성공적으로 착륙하며 화성 탐사의 새 단계가 열렸습니다.

기술 세계에서 삼성과 애플의 특허 전쟁이 대법정에서 결론에 이르렀습니다. 8월 24일 미국 배심원단이 삼성의 애플 특허 침해를 인정하고 10억 달러 배상금 판결을 내렸습니다. 이후 판결은 여러 번 조정됐지만, 스마트폰 시장의 두 거인의 정면 대결이 상징적으로 정리된 시점이었습니다.

과학계에서는 다른 주요 사건이 있었습니다. 6월 다우드나와 샤르팡티에의 CRISPR 논문이 사이언스에 발표되며 유전자 편집의 새 시대를 열었습니다. 이 논문의 임팩트가 8년 뒤인 2020년 화학상으로 이어집니다. 이 해의 노벨 생리의학상은 iPS 세포로 재생의학의 문을 열었고, CRISPR가 유전자 편집의 문을 열었습니다. 두 흐름이 만나 21세기 생명공학의 큰 그림이 만들어지고 있는 순간이었습니다.

인물 서사 — 44년 시차의 두 발견, 개구리와 마우스

존 거던(1933~ ) 은 영국 도어킹 태생. 이튼 학교에서 생물학 성적이 최하위였다는 유명한 일화가 있습니다. 15세 무렵 교사가 "이 학생이 생물학자가 되겠다는 꿈은 전혀 현실적이지 않다. 실험실 활동을 이해할 수 있는 능력이 부족하다"라고 쓴 성적 평가서를 그가 평생 자기 사무실에 걸어두었다는 이야기가 노벨상 시상식에서도 인용됐습니다. 그럼에도 그는 옥스퍼드 대학에 진학해 발생학을 전공했고, 케임브리지에서 자기 실험실을 세웠습니다.

거던의 실험은 놀랍도록 간단했습니다. 그는 아프리카 발톱개구리(Xenopus laevis) 를 사용했습니다. 이 개구리의 미수정 난자에서 자기 핵을 제거한 뒤, 성체 올챙이의 창자 세포에서 뽑은 핵을 그 자리에 이식했습니다. 놀랍게도 이 재조립된 난자 중 일부가 정상 발생을 시작해 완전한 올챙이로 자랐습니다. 1962년 논문은 이 결과를 통해 성체 세포의 핵에 발생 초기부터 필요한 모든 유전자 정보가 여전히 존재하며, 세포 분화가 유전자 정보의 손실 때문이 아니라 유전자 발현 조절의 변화 때문임을 증명했습니다.

당시 이 결과는 크게 주목받지 못했습니다. 대부분의 학계는 이것이 예외적 관찰일 것이라 생각했고, 진지한 발생 이론으로 자리 잡는 데 시간이 걸렸습니다. 그러나 1996년 스코틀랜드에서 태어난 복제 양 돌리 — 성체 양의 유선 세포 핵을 난자에 이식해 만든 첫 포유류 클론 — 가 거던의 원리가 포유류에서도 작동함을 보였고, 21세기 초에 원숭이·개·소·쥐 등 여러 종에서 복제가 성공했습니다. 거던의 발견은 40년의 시차를 두고 그 진정한 의미가 확인된 셈입니다.

신야 야마나카(1962~ ) 는 일본 오사카 태생. 고베 대학에서 M.D., 오사카 시립대학에서 박사학위를 받고, 미국 UCSF에서 박사후 연구를 마친 뒤 일본으로 돌아옵니다. 나라 첨단과학기술대학원대학교와 교토대학에서 자기 실험실을 세웠습니다.

그의 문제 설정은 대담했습니다. "세포질의 초기화 인자들이 있다면, 그 인자들 중 실제로 초기화에 필수적인 것은 몇 개일까? 그 인자들만 세포에 넣으면 세포질 이식 없이도 초기화가 가능하지 않을까?"

그의 접근법은 유전학의 정공법이었습니다. 배아줄기세포에서 특별히 강하게 발현되는 유전자 24개를 후보로 골랐습니다. 이 유전자들을 마우스 섬유아세포에 도입해보며 초기화가 일어나는지 관찰했습니다. 24개를 한꺼번에 넣으면 초기화 유사 세포가 나타났지만, 하나씩 빼면서 그 세포가 여전히 나타나는지 검토하는 방식으로 필수 인자를 좁혀갔습니다.

2006년 Cell 논문이 결과를 발표했습니다. 필수 인자는 단 4개 — Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc. 이 4개만 마우스 섬유아세포에 도입하면 세포가 배아줄기세포와 유사한 상태로 재프로그래밍되어, 다능성(pluripotency) 마커를 발현하고 여러 조직으로 분화할 수 있는 능력을 획득했습니다. 야마나카는 이 세포를 iPS(induced pluripotent stem cell, 유도만능줄기세포) 라 명명했습니다. 이듬해인 2007년에는 인간 섬유아세포에서도 같은 4개 인자로 인간 iPS 세포를 만드는 데 성공했습니다. 개인의 피부 세포로 그 개인의 배아줄기세포에 상응하는 세포를 만들 수 있게 된 순간이었습니다.

야마나카 인자의 발견 속도는 놀라웠습니다. 거던의 원리 발견에서 44년, 복제 양 돌리로부터 10년 — 그 사이 야마나카는 대담한 가설과 체계적 스크리닝으로 4개 인자를 특정했습니다. 노벨상은 이 발견에서 단 6년 만에 그에게 도착했고, 거던과 그를 함께 인정함으로써 세포 재프로그래밍이라는 흐름 전체에 이름을 붙였습니다.

핵심 업적 — CS 프레임으로 본 상태 초기화 서브루틴

세포 재프로그래밍을 파이프라인으로 그리면 다음과 같습니다.

• 초기 상태: 성체 세포(예: 피부 섬유아세포)는 특정 정체성 상태에 로크되어 있습니다. 유전자 발현 프로파일은 그 정체성에 맞춰져 있고, 후성유전학적 마크가 이 상태를 유지합니다.
• 초기화 인자 도입: 4개의 야마나카 인자 유전자를 세포에 도입합니다. 원래는 레트로바이러스로 게놈에 삽입했지만, 이후 이 방법이 안전성 문제로 개선되어 오늘은 여러 대안이 있습니다.
• 상태 변환: 인자들이 발현되면서 세포 안의 여러 유전자 발현 프로그램이 재편됩니다. 원래 발현되던 정체성 유전자들이 억제되고, 배아줄기세포에서 발현되는 다능성 유전자들이 켜집니다. 이 과정에서 후성유전학적 마크도 재편됩니다. 이 상태 전환은 며칠에서 몇 주가 걸립니다.
• iPS 상태 안정화: 특정 조건에서 배양하면 이 재프로그래밍된 세포들이 자기 유지 능력을 확립하고 무한 증식이 가능한 iPS 세포주로 성장합니다. 배아줄기세포와 매우 유사한 상태입니다.
• 재분화: 필요에 따라 iPS 세포를 특정 조직 세포로 분화시킵니다. 심근세포·뉴런·간세포·췌장 β세포·혈액세포 등 여러 조직으로의 분화 프로토콜이 확립되어 있습니다.

이 시스템의 정체는 핵심 트랜스크립션 팩터 조합에 의한 세포 정체성 재정의입니다. 세포 정체성은 몇 개의 마스터 조절 인자에 의해 결정되며, 이 인자들을 바꾸면 정체성 자체가 바뀝니다. 이는 직접 재프로그래밍(direct reprogramming) — iPS 상태를 거치지 않고 한 성체 세포에서 다른 성체 세포로 직접 전환 — 의 가능성도 열었고, 실제 마우스에서 섬유아세포를 뉴런·심근세포·간세포로 직접 변환하는 방법이 확립됐습니다.

c-Myc는 원래 종양유전자입니다. 야마나카 인자 4개 중 하나가 종양유전자라는 사실이 초기 iPS 기술의 안전성 문제였고, 이후 c-Myc 없이 3개 인자만으로 재프로그래밍을 유도하는 방법, 다른 인자로 대체하는 방법 등이 개발됐습니다. 상태 전환의 강력함이 곧 조절 실패 시의 위험이라는 점이 여기서 명확히 드러납니다.

이 비유의 한계도 짚어야 합니다. iPS 세포가 배아줄기세포와 완전히 동일하지는 않습니다. 후성유전학적 기억(epigenetic memory) — 원래 세포의 정체성 마크가 완전히 지워지지 않고 일부 남는 현상 — 이 있고, 이는 iPS 세포의 분화 능력에 미묘한 편향을 만듭니다. 원래 심근세포에서 만든 iPS 세포는 심근세포로 분화가 더 쉽고, 원래 간세포에서 만든 iPS 세포는 간세포로 분화가 더 쉽습니다. 완전한 초기화가 아니라 부분적 초기화라는 관찰이 이후 연구의 큰 주제가 됐습니다.

왜 중요한가 — 재생의학, 질병 모델, 그리고 개인화 의학

첫째, 재생의학의 세포 자원 문제 해결입니다. 배아줄기세포는 잠재적 재생의학 원료이지만, 배아를 사용해야 한다는 윤리적 문제와 이식 시 면역 거부 반응이라는 실용적 문제가 있었습니다. iPS 세포는 두 문제를 동시에 해결합니다. 배아를 사용하지 않고 환자 자신의 세포에서 만들므로 면역 거부도 이론적으로 없습니다. 지난 15년간 iPS 세포로 만든 심근세포·망막 세포·췌장 세포 등이 여러 임상시험에 진입했습니다. 특히 일본에서는 iPS 유래 망막색소상피(RPE) 세포를 노인성 황반변성 환자에게 이식하는 임상연구가 2014년 시작됐고, 야마나카 자신이 이끄는 교토대 iPS 세포연구소가 이 흐름의 중심입니다.

둘째, 개인화 질병 모델의 등장입니다. 특정 유전병 환자의 피부 세포로 iPS 세포를 만들고, 이 iPS 세포를 병이 발현되는 조직으로 분화시키면, 환자 자신의 유전 배경 위에서 병리 과정을 시험관에서 관찰할 수 있습니다. 파킨슨병 환자의 뉴런, 알츠하이머 환자의 뉴런, 심장 유전 질환 환자의 심근세포 등이 이 방법으로 만들어져 질병 기전 연구와 신약 개발에 사용됩니다. 환자별 맞춤 시험관 실험이라는 새 축이 열렸습니다.

셋째, 유전자 편집과의 결합입니다. iPS 세포에 CRISPR로 유전자를 편집한 뒤 원래 세포로 분화시켜 환자에게 되돌리는 파이프라인이 개발되고 있습니다. 겸상 적혈구 빈혈, 특정 면역결핍증, 유전성 실명 등에서 이 접근법이 임상시험에 진입해 있습니다. 21세기 유전자 세포 치료의 큰 흐름이 iPS 위에서 만들어지고 있습니다.

넷째, 세포 정체성이라는 개념 자체의 재정의입니다. 성체 조직의 세포가 얼마나 유연한 상태에 있는가에 대한 이해가 크게 바뀌었습니다. 심장 재생, 간 재생, 신경 재생 같은 성체 조직 재생 연구의 이론적 배경이 여기서 변합니다. 몸 자체에도 특정 조건에서 재프로그래밍이 부분적으로 일어날 수 있다는 관찰이 나오고 있고, 이는 노화 연구와 조직 재생 의학의 새 지평을 열고 있습니다.

다섯째, 노화 역행의 가능성입니다. 최근 몇 년간의 실험들은 야마나카 인자를 단기간·부분적으로 발현시키면 세포와 조직이 젊은 상태로 부분 회복될 수 있음을 보이고 있습니다. 완전한 iPS 상태로 가는 것이 아니라, 도중에 멈추는 "부분 재프로그래밍"이 노화 세포의 여러 지표를 회복시키는 것으로 관찰됐고, 마우스에서 조기 노화 표현형 개선이 보고됐습니다. 인간에서의 적용은 아직 실험 단계이지만, 노화 자체를 조절 가능한 상태 변화로 보는 관점이 이 흐름 위에서 형성되고 있습니다.

한 이튼 학생의 최하위 성적표와 한 일본 정형외과 의사의 대담한 스크리닝 이 만나서 세포 정체성의 되돌림이라는 새 개념이 확립됐습니다. 44년의 시차를 넘어 두 사람에게 함께 이 상이 돌아간 것은, 과학의 큰 그림이 시대의 리듬보다 훨씬 긴 호흡으로 형성된다는 사실을 다시 한번 확인시킨 순간이었습니다.

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