๊ฒ์์ฒด์ธ์ (Breakthrough)
๊ฒ์์ฒด์ธ์ ๊ธ ๋ฐ์ด์ค ์ฐ๊ตฌ โ ๋ถ์ผ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๊ฐ์ ธ์ฌ ๋ฐ๊ฒฌ.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๋๊ท๋ชจ ์ข ๋จ ์์กด ๋ณดํ์๋ฆฌ ์ ์ ์ฒด ํ๋ซํผ: ํ๋ฅ ์๋ช -์ฒด์ง๋ ๊ธธํญ ๊ฒฝ๋ก ๋ฐ ์ฑ๋ณ ์ดํ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด ๋์ ์ฌ๋ง๋ฅ ์ ์ ํจ๊ณผ ๋๋์ค์ผ์ดํ ๋งคํ ์ํคํ ์ฒ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ ์ ๋จ์ผ ์์ GWAS์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋งน์ ๊ณผ ๋ ธํ-์๋ช R&D์ ์๋ณ ์ ์ ํจ๊ณผ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ๊ธฐ์กด ์๋ช ์ ์ ํ์ ์ง๋ฐฐ์ ๋ถ์ ํจ๋ฌ๋ค์์ ๋จ์ผ ์์ ์ข ๋ง์ (endpoint) ๊ธฐ๋ฐ Cox ๋น๋ก์ํ ๋ชจ๋ธ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์์กดํด์์ผ๋, ์ด ์ ์ ๊ฐ์ ์ ์ ์ ๋ณ์ด์ ํจ๊ณผ ํฌ๊ธฐ๊ฐ ์ฐ๋ น์ถ์ ๋ฐ๋ผ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ํฝ์ฐฝยท์๋ฉธยท์ญ์ ํ๋ ํ์ค์ ๊ตฌ์กฐ์ ์ผ๋ก ํฌ์ฐฉ ๋ถ๊ฐํ๋ค๋ ์น๋ช ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ๋ดํฌํ๋ค. Williams(1957)๊ฐ ์ ์ํ ๊ธธํญ์ ๋ค๋ฉด๋ฐํ(Antagonistic Pleiotropy) ๊ฐ์คโ์ด๊ธฐ ์์กด์ ์ ๋ฆฌํ ๋๋ฆฝ์ ์ ์๊ฐ ํ๊ธฐ ์์ ์์ ๋น์ฉ์ ๋ถ๊ณผํ๋ค๋ ์งํ์ ์์ธกโ์ ๋ฐ์ธ๊ธฐ ์ด์ ์ด๋ก ์ ํ๋ ์์ํฌ๋ก ์กด์ํ์ผ๋, ํฌ์ ๋ฅ ์์ค์์ ๋์ผ ์ข์์ ์๋ณ ํจ๊ณผ ์ญ์ ์ ์ ๋์ ์ผ๋ก ์ค์ฆํ ๊ฒฝํ์ ๋ฐ์ดํฐ์ธํธ๋ ์ฌ์ค์ ๋ถ์ฌํ๋ค. ์ธ๊ฐ GWAS ์ฝํธํธ(UK Biobank, FinnGen ๋ฑ)๋ ํ๊ฒฝ ๊ต๋ ๋ณ์์ ๋ค์ธต์ ์ค์ฒฉ, ๋ถ์์ ์ฌ๋ง ๋ ์ฝ๋, ์ธ๋ ๊ฐ ์ ์ ์ ์ด์ง์ฑ์ผ๋ก ์ธํด ์ฐ๋ น-์์กด์ ์ ์ ํจ๊ณผ์ ๋ฏธ์ธ ์๊ฐ ํด์๋ ๋ถ๋ฆฌ๊ฐ ์์ฒ ๋ด์๋๋ค. ํนํ ์ฑ๋ณร์ฐ๋ นร์ ์ ์ํ 3์ ๊ตํธ์์ฉ(GรSรAge interaction)์ ์์ํ์ ๋ถํด๋ ๊ธฐ์กด ๋จ์ ์ GWAS ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํต๊ณ์ ๊ฒ์ ๋ ฅ ํ๊ณ๋ฅผ ์์ ํ ์ด๊ณผํ๋ฉฐ, ๋ฐฐ์น ํจ๊ณผ(site effect)๊ฐ ์์ปท ์ฌ๋ง ๋ถ์ฐ์ ์ต๋ 43%๋ฅผ ์ ์ ํ๋ ํ์ค์์ ์คํ ๋ถ์ง ๊ฐ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ์ฐ์ ์ผ๋ก ์๊ฑฐํ์ง ๋ชปํ๋ฉด ์ ํจ ์ ์ ์ ํธ ์์ฒด๊ฐ ๋ ธ์ด์ฆ ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ๋งค๋ชฐ๋๋ค. ์ด๋ฌํ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ ๋ ธํ ๊ฐ์ ํ์ ๋ฐ๊ตด R&D์์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์์ธก ๋ชจ๋ธ์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ ๋ฐ๋๋ฅผ ์ฒด๊ณ์ ์ผ๋ก ํผ์ํ๊ณ , IND(Investigational New Drug) ๋จ๊ณ์์ ์ฐ๋ น-์ฑ๋ณ ์ธต๋ณํ ์๋ ๋จ์ผ ํฌ์ฌ ์ ๋ต์ด ์์ 3์ ์คํจ์จ์ ๊ตฌ์กฐ์ ์ผ๋ก ์ฆํญ์ํค๋ ๊ทผ๋ณธ ์์ธ์ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํด์๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ๋ณดํ์๋ฆฌ ์์กด ๋ถ์ ์์ง ๊ฐ๋ ๋ฐ 72-๊ณ์ธต ์ค์ฒฉ ์์กด์ ์ฝํธํธ ํ ์ ๋๊ธฐํ ์ค์ฆ Arends ๋ฑ(Nature, 2026)์ University of Michigan Heterogeneous Cohort 3(UM-HET3)โBALB/cByJรC57BL/6J ๋ชจ๊ณ์ C3H/HeJรDBA/2J ๋ถ๊ณ์ 4์ ๊ต์ฐจ ์ ๋ 6,438๋ง๋ฆฌ(์์ปท 3,401 / ์์ปท 3,037)โ๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ์ฝ 1,060๋ง ๊ฐ ๋ถ๋ฆฌ ์์ด ๋ณ์ด๋ฅผ 891๊ฐ ๋ง์ปค๋ก ์ ์ ์ํ ํ์ ํ๊ณ , T42(์ํ 42์ผ)๋ถํฐ T1,100(1,100์ผ ์ด์)๊น์ง 72๊ฐ ์ค์ฒฉ ์์กด์ ์ฝํธํธ(nested survivorship)๋ฅผ ๋ณดํ์๋ฆฌ์ (actuarial) ํ๋ ์์ํฌ๋ก ์ง๋ ฌ ํด๋ถํ๋ ์ ๋ก ์๋ ์๋ณ ์ ์ ์ฒด ๋งคํ ์ํคํ ์ฒ๋ฅผ ๊ฐ๋ํ๋ค. ์ด ์ ๊ทผ์ ๊ธฐ์กด ๋จ์ผ ์ข ๋ง์ ์ ์ GWAS๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ค. ํต์ฌ ์ฐ์ถ๋ฌผ๋ก **29๊ฐ Vita ์ข์**(์๋ช ์ง์ ์กฐ์ )์ **30๊ฐ Soma ์ข์**(์ฒด์ง๋-์๋ช ํธ๋ ์ด๋์คํ ๋งค๊ฐ)๊ฐ ๊ท๋ช ๋์์ผ๋ฉฐ, Vita ์ข์์ ํ๊ท ๊ธฐ๋์๋ช ํจ๊ณผ๋ 36ยฑ12์ผ, ํผํฌ ์ค๋ช ๋ถ์ฐ์ 2.5~3.2%, LOD ์ค์ฝ์ด ๋ฒ์ 4.1~9.0์ผ๋ก ๋ถ์์ ์ ํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ด ์ค์ฆ๋์๋ค. ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก Vita ์ข์๋ 5๊ฐ์ง ์๋ณ ๋์ญํ ๋ฒ์ฃผโ์ง์ํ(durable, 5์ข์), ์ ๊ฐํ(diminishing, 7์ข์), ์ฐ๋ น ์ ํํ(age-restricted, 9์ข์: ์ด๊ธฐยท์ค๊ธฐยทํ๊ธฐ ์ธ๋ถ), **ํจ๊ณผ ์ญ์ ํ(reversal, 12์ข์)**โ๋ก ๋ถํด๋๋ฉฐ, ์ญ์ ํ ์ข์์์ ๋์ผ ์ ์ ์ํ์ด ์ด๊ธฐ ์์กด ์ด์ ์ ๋ถ์ฌํ๋ค๊ฐ ํ๊ธฐ์ ์ฌ๋ง ์ํ์ ์ฆํญ์ํค๋ ๊ธธํญ์ ๋ค๋ฉด๋ฐํ์ ์ต์ด ํฌ์ ๋ฅ ์์ค ์ ๋์ ๊ฒฝํ ์ฆ๊ฑฐ๊ฐ ํ๋ฆฝ๋์๋ค. ์ฑ๋ณ ๊ตํธ์์ฉ ์ฐจ์์์ 14๊ฐ Vita ์ข์๊ฐ ๊ฐ๋ ฅํ GรS ์ํธ์์ฉ(LOD ์ต๋ 8.6)์ ๋ํ๋ด๋ฉฐ, ์์ปท ํธํฅ ์ข์ 13๊ฐ ๋ ์์ปท ํธํฅ 4๊ฐ์ ๋น๋์นญ ๊ตฌ์กฐ๊ฐ ๊ด์ธก๋์๋ค. Vita-Vita, Soma-Soma, Vita-Soma ์ํผ์คํ์์ค(epistasis) ์ํธ์์ฉ์ ์ด 295์(์์ปท 192 / ์์ปท 138)์ด ํ์ง๋์์ผ๋ ์ฑ๋ณ ๊ฐ ๊ณต์ ์ํผ์คํ์์ค ์์ T42์์ ๋จ 0๊ฑดโ์ ์๊ฐ "์ ์ ์ ์ธ๊ต(genetic diplomacy)"๋ก ๋ช ๋ช ํ ์๊ฒฉํ ์ฑ๋ณ ๋ถ๋ฆฌ ์ํผ์คํ์์ค ์์์ด ์ค์ฆ๋์๋ค. ์คํ ๋ถ์ง ํจ๊ณผ(์์ปท ์ต๋ 43%, ์์ปท 24%)์ ์ฝ๋ฌผ ํจ๊ณผ(์์ปท +40.2ยฑ8.3์ผ, ์์ปท +37ยฑ6.7์ผ)์ ์ ์ฐ ๋ณด์ ์ด ๋์ ์ํ๋์ด ๋ฐฐ์น ๊ฐ ๋ ธ์ด์ฆ๊ฐ ๋งคํธ๋ฆญ์ค ์์ค์์ ์๊ฑฐ๋์๋ค. ## Vita-Soma ๊ธธํญ ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์ฑ๋ณ-์ฐ๋ น ์ฌ๋ง๋ฅ ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๊ธฐ๋ฐ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision Stratification)๋ ์ธ ์ถโ์ฐ๋ น, ์ฑ๋ณ, ์ฒด์ง๋โ์ ํ ์ ์ง๊ต ๋ถํด๋ฅผ ํตํด ์ ๋ก ์๋ ํด์๋์ ๋๋ฌํ๋ค. ์ฒด์ง๋-์ฌ๋ง ์๊ด์ ์์ปท T185(์ต๋ ๋ฒ์ ์ฐ๋ น)์์ โ0.28(๊ทธ๋จ๋น 14.3์ผ ์๋ช ์์ค), ์์ปท ๋์์ โ0.11(๊ทธ๋จ๋น 3.7์ผ)์ผ๋ก ์์ปท์์ 3.9๋ฐฐ ๊ฐํ๋ ์ฒด์ฑ ๋น์ฉ(somatic cost)์ด ๊ด์ธก๋๋ฉฐ, ์ด ์ฑ์ฐจ๋ T800๊น์ง ํต๊ณ์ ์ผ๋ก ์ ์ํ๋ค. 30๊ฐ Soma ์ข์ ์ค 19๊ฐ๊ฐ ์ ์ ๋ํ ๊ฐ์ฒด์ ๋์ ์ฌ๋ง๋ฅ ์, 11๊ฐ๊ฐ ๋ ธ๋ น ๋ํ ๊ฐ์ฒด์ ๋ฎ์ ์ฌ๋ง๋ฅ ์ ๋งค๊ฐํ์ฌ "์ผํ์ฉ ์ฒด์ฑ(Disposable Soma)" ์ด๋ก ๊ณผ "์ฅ์ ๋ณด์ฆ(Longevity Assurance)" ์ด๋ก ์ ์ ์ ์ ๊ธฐ์ง์ ๋์ ์ ์ฆํ๋ค. ์ ์ ๋ถ์ฐ์ ์๋ณ ๊ตฌ์กฐ์์ ์์ปท ์ ์ ์จ(heritability)์ T42์ 40%์์ T500์ 30%๋ก ํ๊ฐ ํ ์ต๊ณ ๋ น ์ฝํธํธ์์ 50%๋ก ์ฌ๋ฑ๊ทํ๋ U์ํ ๊ถค์ ์, ์์ปท์ T620๊น์ง ์์ ์ ~27% ํ T890์์ 20%๋ก ํ๊ฐํ๋ ๋จ์กฐ ๊ฐ์ ๊ถค์ ์ ๋ณด์ฌ ์ฑ๋ณ ๊ฐ ์ ์ ๋ถ์ฐ ์ํคํ ์ฒ๊ฐ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ๋น๋์นญ์์ ํ์ ํ๋ค. ์ํผ์คํ์์ค ๋ถ์ฐ(Vgรg)์ ๋ฒ์ ์๋ช ์ ๋ฐ์ ๊ฑธ์ณ ์์ปท(12%)์ด ์์ปท(6%)์ 2๋ฐฐ๋ก, ์์ปท์ ์๋ช ์กฐ์ ์ด ๋น๊ฐ์ฐ์ ์ ์ ์ ๊ฐ ๋คํธ์ํฌ์ ๋ ๊ฐํ๊ฒ ์์กดํจ์ ์์ฌํ๋ค. Vita1a ์ข์์ ์จ์ ํ๋ณด ์ ์ ์ Atp6v1h(๋ฆฌ์์ข ์ฐ์ฑํ), Mrpl15(๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๋ฆฌ๋ณด์ ๊ธฐ๋ฅ), Rb1cc1(์๊ฐํฌ์/์์์ ๊ฐ์ง)์ mTOR-์คํ ํ์ง-๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์ถ์ ํต์ฌ ๋ ธ๋์ ์๋ ดํ๋ฉฐ, Vita9b์ ์ธ๊ฐ ์ค์๋ก๊ทธ APEH๋ ๋ถ๋ชจ ์ฅ์์์ ๋ฉ๋ธ๋ฆฌ์ ๋ฌด์์ํ(MR)์์ Benjamini-Hochberg ๋ณด์ โlog P = 3.7์ ์ ์ํ ์ฐ๊ด์ ๋ณด์ฌ ์ข ๊ฐ ์ ์ด ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ๋ถ์ ๋ฐฑ๋ณธ์ ํ๋ณดํ๋ค. ์์๊ผฌ๋ง์ ์ถฉ(C. elegans) RNAi ๊ฒ์ฆ์์ Acds-10/Acad11 ๋ น๋ค์ด์ด 14~30์ผ๋ น ๋ ธํ ๊ฐ์ฒด์ ์ด๋์ฑ์ ์ ์ํ๊ฒ ํฅ์์ํจ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ์ง๋ฐฉ์ฐ ๋ฒ ํ์ฐํ ๊ฒฝ๋ก์ ์ฅ์ ์ด์ง ๊ธฐ์ ์ ๋ ๋ฆฝ์ ์ผ๋ก ์ค์ฆํ๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๋ณ ์ ์ ์ฒด ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ํญ๋ ธํ IND ๋์งํธ ์ธํ๊ฐ ํ์ดํ๋ผ์ธ ๊ฐ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์๋ช ์ ์ ํ R&D ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ๋จ์ผ ์์ ์ฌํ ๋์ฆ ์ฒด๊ณ์์ 72-๊ณ์ธต ์๋ณ ํ ์ ๊ธฐ๋ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์ธํ๋ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๋ ์ ์ธ์ ์ ํ์ ์ด๋ค. ๊ธ๋ก๋ฒ ํญ๋ ธํ ์ ์ฝ ์์ฅ(Grand View Research ์ถ์ฐ 2030๋ 930์ต ๋ฌ๋ฌ ๊ท๋ชจ)์์ Calico(Alphabet), Altos Labs, Unity Biotechnology ๋ฑ ๋ค๊ตญ์ ์ฅ์ ๋ฐ์ด์คํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํ์ฌ ๋จ์ผ ํ์ (senolytics: dasatinib+quercetin, UBX1325) ์ค์ฌ์ Phase 2 ์์์ ์ง์คํ๊ณ ์์ผ๋, ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์ ์ฆํ ์ฐ๋ น-์ฑ๋ณ ์์กด์ ํจ๊ณผ ์ญ์ ํ์์ ๋์ผ ํํฉ๋ฌผ์ด 50๋ ์์ปท์์ ์ ํจํ๋ 70๋ ์์ปท์์ ์ ํดํ ์ ์์์ ๊ฒฝ๊ณ ํ๋ฉฐ ์ฐ๋ น-์ฑ๋ณ ์ธต๋ณํ ํฌ์ฌ ์ ๋ต์ IND ์์ค ์๋ฌดํ๋ฅผ ๊ฐ์ ํ๋ค. Interventions Testing Program(ITP) ๋ฐ์ดํฐ์์ ๊ฒ์ฆ๋ 62์ข ์ฝ๋ฌผ ์ค ์ ํจ ์ฝ๋ฌผ์ 25%๋ง์ด ์์ฑ ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋ณด์๊ณ ๋ผํ๋ง์ด์ ์ ์ ์ธํ๋ฉด ์์ปท ํธํฅ์ด ์ง๋ฐฐ์ ์ด๋ผ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ FDA/EMA ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์์ฑ ์ ์ฑ๋ณร์ฐ๋ น ๋ณด์ ๊ณ์๋ฅผ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ํธ์ฐจ ์ ๋กํ ํ๋ผ๋ฏธํฐ๋ก ์๋ฌด ์ฐ๋ํด์ผ ํจ์ ์์ฌํ๋ค. ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋(HTS) ๋จ๊ณ์์ Vita/Soma ์ข์ ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ๊ตฌ๋ฐฐ ๋ณด์ ๊ณ์๋ฅผ ํํฉ๋ฌผ ๋ผ์ด๋ธ๋ฌ๋ฆฌ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ์ง์ ํ์ฌํ๋ฉด, ์์์ฑ ํํธ(false-positive hit)์ ์ฐ๋ น-๊ต๋ ๋ณ์ ์ค์ผ์ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ์ผ๋ก ์ ์ ์๊ฑฐํ ์ ์๋ค. ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ์ธก๋ฉด์์ APEH ์ ์ ์ํ ๊ธฐ๋ฐ ์ฅ์ ์์ธก ํจ๋์ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ๊ท๊ฒฉ ์ถฉ์กฑ์ด ๊ฐ๋ฅํ๋ฉฐ, Vita-Soma ์ํผ์คํ์์ค ๋คํธ์ํฌ์ ์ฑ๋ณ ๋ถ๋ฆฌ ๊ตฌ์กฐ๋ ๋จ์ฑยท์ฌ์ฑ ๋ ๋ฆฝ CDx ์ธํฐํ์ด์ค ์ค๊ณ๋ฅผ ์ ๋นํํ๋ค. ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก ๋ณธ ํ๋ซํผ์ ์ธ๊ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ฑ ํฌ(UK Biobank 50๋ง ๋ช , All of Us 100๋ง ๋ช )๋ก์ ์ญ์ ์ฌ ๋งคํ(back-translation mapping)์ ํตํด ์๋ช GWAS์ ์๋ณ ์ฌ๋ถ์์ ์ด๋ฐํ๊ณ , ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ํญ๋ ธํ ์์์ํ๊ณํ์ ์ฌ์ฌ ๋ฐ cGMP ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถํ๋ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํ ๊ฒ์ด๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ 72-๊ณ์ธต ์๋ณ ์ฌ๋ง๋ฅ ์ ์ ํจ๊ณผ ์ญ์ ๊ท๋ช ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธธํญ์ ๋ค๋ฉด๋ฐํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํญ๋ ธํ ์์ ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์ฅ์ ๋ฐ์ด์ค ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ Vita ์ข์์ ์ฐ๋ น-์ฑ๋ณ ์์กด์ ์ฌ๋ง ์ํ๋ ์ญ์ ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ๊ธฐ๋ฐ ์๋ณ ์์กด ๋ถ์ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๋จ์ผ ํฌ์ฌ ์ ๋ต์ ์ฑ๋ณ-์ฐ๋ น ๊ต๋ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ํ์ ๋ง์ถคํ ํฌ์ฌ ์์ ์ต์ ํ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ UM-HET3 6,438๋ง๋ฆฌ ์ข ๋จ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ITP 62์ข ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค GeneNetwork ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ฐ๋ น-์ฒด์ง๋ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ APEH ๋ฐ Atp6v1h ํ์ ์ ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ senolyticยทmTOR ์ต์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ Vita-Soma ์ํผ์คํ์์ค ๋คํธ์ํฌ์ ์ฑ๋ณ ๋ถ๋ฆฌ ๋ณด์ ๊ณ์(์์ปท ๊ทธ๋จ๋น 14.3์ผ ๋ ์์ปท 3.7์ผ)๋ฅผ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ํฌ์ฌ ๋ณํ ํ๋ผ๋ฏธํฐ๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ์ฑ๋ณ-์ฐ๋ น ๋ฐ์ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Virulence๐ค AI ์์ฝ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ์ด ํญ์์ ๋ด์ฑ์ ๊ฐํํ๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ๊ณผ ์๋ก์ด ์น๋ฃ ์ ๋ต
## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ์ ์ธ๊ท ์ด ์๋ก ์ฝํ๋ฉฐ ๋ง๋ ์ ์ก ๊ฐ์ ๋ณดํธ๋ง์ผ๋ก, ์ธ๋ถ ์คํธ๋ ์ค์ ๋ํ ๋ฐฉํจ ์ญํ ์ ํด์. ํนํ ์ธ๋ถ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ตฌ์ฑํ๋ ๋ค๋น๋ฅ์ ๋จ๋ฐฑ์ง์ด cโdiโGMP ์ ํธ์ ์ํด ์กฐ์ ๋ผ์, ์ธํฌ๋ค์ด ์ ์ง ์ํ์ธ persister(ํผ์์คํฐ) ํํ๋ก ์ ํํ๋ฉด์ ํญ์์ ์ ๋ํ ๋ด์ฑ์ ๊ทน๋ํํฉ๋๋ค. ์ด๋ฐ ๊ตฌ์กฐ๋ ์ธ๊ณต๊ด, ์นดํ ํฐ, ์ํ๋ํธ ๋ฑ ์๋ฃ๊ธฐ๊ธฐ ํ๋ฉด์ ํ์ฑ๋ผ์ ์ฐ๊ฐ 70% ์ด์์ ๋ณ์๋ด ๊ฐ์ผ์ ์ฐจ์งํ๊ณ , ์ฌ๋ง๋ฅ ๊ณผ ์น๋ฃ ๋น์ฉ์ ํฌ๊ฒ ์ฆ๊ฐ์ํต๋๋ค. ๊ธฐ์กด ํญ์์ ๋ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ฅ๋ฒฝ๊ณผ ๋์ฌ์ ์ ์ ๋๋ฌธ์ ์ถฉ๋ถํ ์นจํฌํ์ง ๋ชปํ๊ณ , ๊ฒฐ๊ตญ ์น๋ฃ ์คํจ์ ๋ด์ฑ ํ์ฐ์ด๋ผ๋ ์ ์ํ์ ๋ง๋ค์ด์. ๋ฐ๋ผ์ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ์ ๋๋ฌ์ผ โ๊ตฌ์กฐโ๊ธฐ๋ฅโ ๋ฃจํ๋ฅผ ๋์ด์ผ ํ๋ค๋ ๊ธด๊ธํ ๊ณผ์ ๊ฐ ์กด์ฌํฉ๋๋ค. ## ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ ๋ฐ๊ฒฌ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์ฌ์ฒดยท๋จ๋ฐฑ์ง์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ํตํฉํด QS์ cโdiโGMP ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ ๋จ๊ณ๋ง๋ค ์ด๋ป๊ฒ ์ฌ๋ฐฐ์ ๋๋์ง ์ถ์ ํ์ด์. ํนํ LasRยทRhlR ๊ฐ์ QS ์กฐ์ ์์ DGC(๋๊ตฌ์๋๋ ์ดํธ ์ฌ์ดํด๋ ์ด์ค) ํจ์์ ํ์ฑ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๋ค๋น๋ฅ์ธ Psl๊ณผ Pel ์์ฐ์ ์ด์งํ๋ค๋ ๊ฒ์ ๋ฐํ๋์ด์. ์ด์ ๋์์ ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๋ถํด ํจ์ ๋์คํผ์ B์ ํ์ง(Phage) ์ ๋ ๋ํด๋ฆฌ๋จธ๋ผ์์ ์ ๊ฒฐํฉ์ด EPS๋ฅผ 80% ์ด์ ํ๊ดดํ๊ณ ํญ์์ ์นจํฌ๋ฅผ ํฌ๊ฒ ๋์๋ค๋ ์คํ ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ ๋์์ด์. ๋๋ ธ์ ์ ๊ธฐ๋ฐ ํญ์์ ์ ๋ฌ ์์คํ ์ CRISPRโCas9์ ํ์ฌํด psl ์ ์ ์๋ฅผ ์ง์ ํธ์งํ๋ฉด ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ ํ์ฑ์ด 90% ๊ฐ์ํ๋ค๋ ์ ๋ ํ์ธํ์ด์. ์ด๋ฌํ ๋ค์ค ์ ๊ทผ๋ฒ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ๋ชจ๋ธ์ ์ ์ฉํ์ ๋, ์ ํต์ ์ธ ๋ฒ ํโ๋ฝํ ํญ์์ ๋ง ์ฌ์ฉํ ๋๋ณด๋ค ์ธ๊ท ์ฌ๋ฉธ๋ฅ ์ด 7๋ฐฐ ์ด์ ์์นํ์ด์. ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ฅ๋ฒฝ, ๋์ฌ์ ์ ์, ์ ์ ์ ํก๊ตํ์ด ์ฝํ โ๊ตฌ์กฐโ๊ธฐ๋ฅโ ๋ฃจํ๋ฅผ ๋์์ ์ฐจ๋จํ ์ ์๋ค๋ ์๋ก์ด ๊ฐ๋ ์ ์ ์ํ์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ์ ํด์ฒดํ๊ฑฐ๋ ์ ํธ ์ ๋ฌ์ ๋ฐฉํดํ๋ ์ ๋ต์ด ์ค์ ์์ ํ์ฅ์ ์ ์ฉ๋๋ฉด ์นดํ ํฐยท์ธ๊ณต๊ด ์ฝ์ ํ์์ ๊ฐ์ผ๋ฅ ์ ํ์ฌ 70% ์์ค์์ 20% ์ดํ๋ก ๋ฎ์ถ ์ ์์ ๊ฑฐ์์. ์ ์ฝ ๊ธฐ์ ๋ค์ ์ด๋ฏธ ๋์คํผ์ B์ ํ์ง ๋ํด๋ฆฌ๋จธ๋ผ์์ ๋ฅผ ๊ฒฐํฉํ ๋ณตํฉ์ ๊ฐ๋ฐ์ ์ฐฉ์ํ์ผ๋ฉฐ, 2025๋ ๊น์ง 1๋จ๊ณ ์์์ํ์ ๋ง์น ๊ณํ์ด๋ผ๊ณ ๋ฐํํ์ด์. ๋ํ ๋๋ ธ์ ์ยทCRISPR ๊ธฐ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์น๋ฃ๋ ๊ธฐ์กด ํญ์์ ์ ๋ณ์ฉํ๋ฉด ๋ด์ฑ๊ท ์ ์ฑ์ฅ ์ต์ ํจ๊ณผ๊ฐ 95% ์ด์์ผ๋ก ๋ณด๊ณ ๋ผ, ์์ฅ ๊ท๋ชจ๊ฐ 2028๋ ๊น์ง 30์ต ๋ฌ๋ฌ์ ์ด๋ฅผ ๊ฒ์ผ๋ก ์์๋ผ์. ์ด๋ฌํ ์ ์ฝ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ์ผ ๊ด๋ฆฌ ์ง์นจ์ ์๋ก์ด โ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ ์ฐจ๋จโ ํญ๋ชฉ์ ์ถ๊ฐํ๊ฒ ๋ง๋ค๊ณ , ๋ณ์ ๊ฐ์ผ ์๋ฐฉ ๋น์ฉ์ ์ฐ๊ฐ ์์ต ๋ฌ๋ฌ ์ ๊ฐํ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ์ปค์. ์์ผ๋ก๋ ํ์๋ณ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ ํ๋กํ์ผ๋ง์ ํตํด ์ต์ ํ๋ ์กฐํฉ ์น๋ฃ๋ฅผ ์ค๊ณํ๊ณ , ์ธ๊ณต์ง๋ฅ์ด ์์ธกํ ์น๋ฃ ๋ฐ์์ ์ค์๊ฐ์ผ๋ก ๋ชจ๋ํฐ๋งํ๋ ์์คํ ์ด ๋ณดํธํ๋ ๊ฑฐ์์. ๊ฒฐ๊ตญ ์ฐ๋ฆฌ๋ ์ค๋๋ ํญ์์ ์์กด๋๋ฅผ ๋ฎ์ถ๊ณ , ์ง์ ๊ฐ๋ฅํ ๊ฐ์ผ ๊ด๋ฆฌ ํจ๋ฌ๋ค์์ ๊ตฌ์ถํ๋ ๋ฐ ํ ๊ฑธ์ ๋ ๋ค๊ฐ์๊ฒ ๋ ๊ฒ๋๋ค.
๐ก ๋ง์ฑ ์์ฒ, ์ธ๊ณต ์ฌ์ฅ ํ๋ง, ์๋ ์นดํ ํฐ ๋ฑ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ์ ์ํด ๋ฐ์ํ๋ ์๋ฃ๊ธฐ๊ธฐ ๊ฐ์ผ์ ์ ์ธ๊ณ์ ์ผ๋ก ์ฐ๊ฐ 7์ฒ๋ง ๊ฑด ์ด์ ๋ณด๊ณ ๋๋ฉฐ, ์ด๋ก ์ธํ ์น๋ฃ ๋น์ฉ์ ์ฝ 120์ต ๋ฌ๋ฌ์ ๋ฌํด์. ๊ธฐ์กด ํญ์์ ๋ ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ฐจ๋จ๊ณผ ์ ํ๋ ๋๋ฅ ์ํ ๋๋ฌธ์ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ ๋ด๋ถ์ 90% ์ด์ ์นจํฌํ์ง ๋ชปํด, ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ด 40% ์ดํ๋ก ์ ์ฒด๋ผ ์์ด์. ์ด๋ฒ ๋ฆฌ๋ทฐ๋ QS์ cโdiโGMP ์ ํธ๋ง์ ๋์์ ์ต์ ํ๊ณ , ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๋ถํด ํจ์์ ํ์งโ๋๋ ธ ๋ณตํฉ์ฒด๋ฅผ ์ด์ฉํด ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ฌด๋๋จ๋ฆฌ๋ ๋ค์คโ๋ชจ๋ ์ ๊ทผ๋ฒ์ ํตํด ๊ธฐ์กด ํ๊ณ๋ฅผ ๋ฐ์ด๋๋ ์ ๋ต์ ๋ณด์ฌ์ฃผ์์ด์. ์ด ์ ๋ต์ด ์์์ ์ ์ฉ๋๋ฉด ์นดํ ํฐ ๊ด๋ จ ํ๋ฅ ๊ฐ์ผ์ด ํ์ฌ 5% ์์ค์์ 1% ์ดํ๋ก ๊ฐ์ํ๊ณ , ์ ์ฝ์ฌ๋ ์ฐ๊ฐ 15์ต ๋ฌ๋ฌ ๊ท๋ชจ์ ์ ์ฝ ๋ผ์ธ์ ์ ์ถ๊ฐ ํ๋ณดํ ์ ์๊ฒ ๋ผ์. ํฅํ 2027๋ ๊น์ง 3์ ์์์ํ์ ์งํ ์ค์ธ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ ์ฐจ๋จ์ ์ AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ผ ์์ธก ํ๋ซํผ์ด ์์ฉํ๋๋ฉด, ์ ์ธ๊ณ ๊ฐ์ผ ๊ด๋ฆฌ ์์ฅ์ด 2029๋ ๊น์ง 45์ต ๋ฌ๋ฌ๊น์ง ์ฑ์ฅํ ์ ๋ง์ด์์.
Journal of virology๐ค AI ์์ฝ์ฐ๋ฆฌ๋ ๋ผ์ง์ด๋ณ์ ์์ ํ ๋ง์ ์ ์๋ ์๋ก์ด mRNA ๋ฐฑ์ ์ ๋ง๋ค์์ต๋๋ค
## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ ์ ํต์ ์ธ ๋ผ์ง์ด๋ณ(CSF) ๋ฐฑ์ ์ E2 ๋น๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ด์ฉํ์ง๋ง, ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ณ์ด๊ฐ ๋น ๋ฅด๊ฒ ์ผ์ด๋๋ฉด์ ๊ธฐ์กด ๋ฐฑ์ ์ ๋ณดํธ ํจ๊ณผ๊ฐ ๊ธ๊ฒฉํ ๋จ์ด์ง๊ณ ์ธํฌ ๋งค๊ฐ ๋ฉด์ญ์ด ์ถฉ๋ถํ ์ ๋๋์ง ์์์. ํนํ CSFV์ ์ธํผ ๋จ๋ฐฑ์ง E2๋ ์์ฃผ ์ธํฌ ํ๋ฉด ์์ฉ์ฒด์ ๊ฒฐํฉํด ๊ฐ์ผ์ ์์ํ๋ ํต์ฌ ์ญํ ์ ํ๋๋ฐ, ์ด ๋ถ์๋ฅผ ๋ณํ์ํค์ง ์์ผ๋ฉด ์๋ก์ด ๋ณ์ด์ ๋์ํ๊ธฐ๊ฐ ์ด๋ ค์์. ํ์ฌ ์์ ์ฉ E2 ๊ธฐ๋ฐ ์๋ธ์ ๋ ๋ฐฑ์ ์ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ ์ผ์ผํค๋ ์๋๊ฐ ๋๋ฆฌ๊ณ , ๋๊ท๋ชจ ์์์ฅ์์ ๊ธ์ฆํ๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ํ์ฐ์ ๋ง๊ธฐ์ ํ๊ณ๊ฐ ์์ฃ . ์ด๋ฌํ ์ํฉ์์ ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ณํ๋ CSFV 2.1c์ ๊ฐ์ ์์ข ์ด ์ค๊ตญ์์ ๋ณด๊ณ ๋ ๋ฐ, ์ ์ธ๊ณ ๋ผ์ง ์ฐ์ ์ ์์ญ์ต ๋ฌ๋ฌ ๊ท๋ชจ์ ์์ค ์ํ์ด ์ปค์ง๊ณ ์์ด์. ๋ฐ๋ผ์ ๋ ๋น ๋ฅด๊ณ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ฉด์ญ์ ์ ๋ํ ์ ์๋ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐฑ์ ํ๋ซํผ์ด ์ ์คํ ํ์ํด์. ## ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ ํต์ฌ ๋ฐ๊ฒฌ ์ฐ๋ฆฌ๋ ํต์ฐ ๊ธฐ๋ฐ ๋ฐฑ์ ์ ์ฅ์ ์ ์ด๋ ค, ๋ณํ๋ E2 ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ํธํํ mRNA๋ฅผ ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(LNP) ์์ ๋ด์ ์ธ ๊ฐ์ง ํํ๋ฅผ ์ค๊ณํ์ด์. ์ฒซ ๋ฒ์งธ๋ ๊ทธ๋๋ก E2๋ฅผ ๋ฐํํ๋ mRNA-LNP, ๋ ๋ฒ์งธ๋ XCL1(์ผ๋ชจ์นด์ธ ๋ฆฌ๊ฐ๋ 1)์ E2 ์์ ๋ถ์ฌ XCR1 ์์ฉ์ฒด๋ฅผ ๊ฐ์ง ์์ง์ ์ธํฌ(DC)๋ฅผ ์ง์ ํ์ ์ผ๋ก ์ผ๋ XCL1โE2โmRNAโLNP, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ธ ๋ฒ์งธ๋ ์ ๋นํดํด(Ub) ํ๊ทธ๋ฅผ E2์ ๊ฒฐํฉ์์ผ ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ํ๋กํ ์์ข์ ์ํด ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ถํด๋๋ฉด์ MHC I ๊ฒฝ๋ก๋ก ์ ์๋๋ UbโE2โmRNAโLNP์์. ๋ชจ๋ mRNA๋ N1โ๋ฉํธโpseudouridine ๊ฐ์ ๋ณํ ๋ดํด๋ ์คํฐ๋๋ก ์์ ํ์์ผ ์ ์ฒ ๋ฉด์ญ ์ธ์์ ์ต์ํํ์ผ๋ฉฐ, LNP๋ PEGโ์ง์ง๊ณผ ์ด์จ์ฑ ์ง์ง์ ํผํฉํด ์ธํฌ ๋ด ์ ๋ฌ ํจ์จ์ ๋์์ด์. ์คํ๋๋ฌผ์ธ ํ ๋ผ์ ๋ผ์ง ์๋ผ์๊ฒ ๊ฐ๊ฐ ์ ์ข ํ ๊ฒฐ๊ณผ, UbโE2โmRNAโLNP๋ ํญ์ ํน์ด์ CD8โบ T ์ธํฌ์ IFNโฮณ ๋ถ๋น๋ฅผ ํฌ๊ฒ ์ฆ๊ฐ์์ผฐ๊ณ , ์คํ ํญ์ฒด ์ญ๊ฐ๋ ๊ธฐ์กด ์๋ธ์ ๋ ๋ฐฑ์ ๋๋น 3๋ฐฐ ์ด์ ์์นํ์ด์. ํนํ, ์ด ๋ฐฑ์ ์ ๊ณ ๋ณ์์ฑ CSFV Shimen ๊ท ์ฃผ์ ๋ํ ๋์ ์คํ์์ 100% ์์กด์จ์ ๊ธฐ๋กํ๋ฉฐ ์์ ๋ณดํธ๋ฅผ ์ ์ฆํ์ด์. ## ๋ฉด์ญ ํจ๊ณผ์ ๋ณดํธ ๊ฒฐ๊ณผ UbโE2โmRNAโLNP๊ฐ ์ ๊ณตํ๋ ๋ณดํธ๋ ๋จ์ํ ํญ์ฒด๋ง์ผ๋ก ์ค๋ช ๋์ง ์์์; ์ ๋นํดํด ํ๊ทธ๊ฐ ๋ถ์ E2 ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ธํฌ ๋ด ํ๋กํ ์์ข์ ์ํด ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ถํด๋ผ ํฉํ์ด๋๊ฐ MHC I ๋ถ์์ ๊ฒฐํฉํด CD8โบ T ์ธํฌ์๊ฒ ์ ์๋ผ์. ์ด ๊ณผ์ ์ ๊ต์ฐจ ์ ์(crossโpresentation)๋ผ๊ณ ๋ถ๋ฆฌ๋ฉฐ, ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๊ฐ์ผ ์ด๊ธฐ ๋จ๊ณ์์ ํจ๊ณผ์ ์ธ ์ธํฌ ๋งค๊ฐ ๋ฉด์ญ์ ์ผ์ผ์ผ ๊ฐ์ผ ์ธํฌ๋ฅผ ์ง์ ์ ๊ฑฐํ ์ ์๊ฒ ํด์. ๋ํ, ์์ง์ ์ธํฌ ํ์ ํ XCL1โE2โmRNAโLNP์ ๋น๊ตํ์ ๋, UbโE2โmRNAโLNP๋ CD4โบ T ์ธํฌ์ Th1 ํธํฅ ๋ฐ์์ ๋์ฑ ๊ฐํํด ILโ2์ TNFโฮฑ ๋ถ๋น๋ฅผ ์ด์งํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ์ฅ๊ธฐ ๊ธฐ์ต B ์ธํฌ ํ์ฑ์๋ ๊ธฐ์ฌํ์ด์. ํ ๋ผ ์คํ์์๋ ๋ฐฑ์ ์ ์ข ํ ๋น์ฅ์ CSFV RNA๊ฐ ์ ํ ๊ฒ์ถ๋์ง ์์๊ณ , ๋ผ์ง์์๋ ์ฒด์จ ์์น๊ณผ ์์ ์ฆ์์ด ์ ํ ๋ํ๋์ง ์์ ์ค์ ํ์ฅ ์ ์ฉ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ๋ณด์ฌ์คฌ์ด์. ์ด๋ฌํ ๋ค์ค ๋ฉด์ญ ๊ฒฝ๋ก ํ์ฑํ๊ฐ ๋ฐ๋ก ์์ ๋ณดํธ๋ฅผ ๊ฐ๋ฅํ๊ฒ ๋ง๋ ํต์ฌ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ด๋ผ๊ณ ํ ์ ์์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ mRNAโLNP ํ๋ซํผ์ ์ ๋นํดํด ํ๊ทธ๋ฅผ ๊ฒฐํฉํด ํญ์์ ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ถํดยท์ ์ํจ์ผ๋ก์จ, ์ ํต์ ์ธ ์๋ธ์ ๋ ๋ฐฑ์ ๋ณด๋ค ๋ฐ์ด๋ ์ธํฌ ๋งค๊ฐ ๋ฉด์ญ์ ์ ๋ํ ์ ์์์ ์ฆ๋ช ํ์ด์. ์์ผ๋ก๋ ์ด ๊ธฐ์ ์ ์ด์ฉํด ์ํ๋ฆฌ์นด ๋ผ์ง์ด๋ณ(ASF)์ด๋ ์ ์ข ์กฐ๋ฅ ์ธํ๋ฃจ์์์ ๊ฐ์ ๋ค๋ฅธ ๊ฐ์ถ ์ง๋ณ์๋ ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ง์ถคํ ๋ฐฑ์ ์ ์ค๊ณํ ์ ์์ ๊ฒ์ผ๋ก ๊ธฐ๋๋ผ์. ๋ํ, ์ ๋นํดํด ๊ธฐ๋ฐ ํญ์ ์ค๊ณ๋ ์ธ๊ฐ์ฉ ์ ํญ์ ๋ฐฑ์ ์ด๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ฑ ์งํ ๋ฐฑ์ ๊ฐ๋ฐ์๋ ์ ์ฉ ๊ฐ๋ฅํด, ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐฑ์ ๊ฐ๋ฐ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํฌ๊ฒ ๋จ์ถ์ํฌ ์ ์ฌ๋ ฅ์ด ์์ฃ . ํ์ฌ ๊ตญ๋ด์ธ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด๊ณผ ํ๋ ฅํด ์์ ์ฑ ๋ฐ ๋๋ ์์ฐ ๊ณต์ ์ ๊ฒ์ฆ ์ค์ด๋ฉฐ, ์์ ํ๊ฐ ์ด๋ฃจ์ด์ง๋ฉด ์ ์ธ๊ณ ๋ผ์ง ์ฐ์ ์ ์ฐ๊ฐ ์์ค์ ์์ญ์ต ๋ฌ๋ฌ ์์ค์ผ๋ก ๊ฐ์์ํฌ ์ ์์ ๊ฑฐ์์. ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก๋ mRNA์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ถํด ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๊ฒฐํฉํ ์ด ํ์ ์ ์ธ ์ ๊ทผ๋ฒ์ด ๋ฐฑ์ ๊ณผํ์ ์๋ก์ด ํ์ค์ด ๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ๋์์.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ํด๊ฒฐํ๋ ค๋ ์ง์ง ๋ฌธ์ ๋ ๋ผ์ง์ด๋ณ(CSF)์ผ๋ก ์ธํ ์ ์ธ๊ณ ๋ผ์ง ์ฌ์ก ์ฐ์ ์ ์ฐ๊ฐ 20์ต ๋ฌ๋ฌ ์ด์ ์์ค๊ณผ ๊ธ๊ฒฉํ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ณ์ด๋ก ๊ธฐ์กด ๋ฐฑ์ ์ด ๋ณดํธ ํจ๊ณผ๋ฅผ ์์คํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ์ง๊ธ๊น์ง๋ E2 ๋จ๋ฐฑ์ง ๊ธฐ๋ฐ ์๋ธ์ ๋ ๋ฐฑ์ ์ด ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ ์ถฉ๋ถํ ์ ๋ํ์ง ๋ชปํ๊ณ , ๋ณ์ด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ๋ํ ์ ์ํ ๋์์ด ์ด๋ ค์์ ํ์ฅ์ ์ ์ฉํ๊ธฐ์ ํ๊ณ๊ฐ ์์์ด์. ์ฐ๋ฆฌ๋ mRNA-LNP์ ์ ๋นํดํด ํ๊ทธ๋ฅผ ๊ฒฐํฉํด ํญ์์ ํ๋กํ ์์ข ๋ถํด์ MHC I ๊ต์ฐจ ์ ์๋ฅผ ์ด์งํจ์ผ๋ก์จ, ๊ธฐ์กด ํ๊ณ๋ฅผ ๋ฐ์ด๋๋ ๊ฐ๋ ฅํ ์ธํฌ ๋งค๊ฐ ๋ฉด์ญ์ ์ป๋ ๋ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋ง๋ จํ์ด์. ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋ผ์ง ์ฌ์ก์ ์ฒด๊ฐ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฐ์ ์ ์ ์ผ๋ณ ํ์ฐ์ ๋ง์ ์ฐ๊ฐ ์์ญ์ต ๋ฌ๋ฌ ์์ค์ ๋ฐฉ์งํ๊ณ , ๋ฐฑ์ ๊ฐ๋ฐ ๊ธฐ๊ฐ์ ๋ช ์ฃผ์์ ๋ช ๋ฌ๋ก ๋จ์ถ์์ผ ๋น ๋ฅธ ๋์์ด ๊ฐ๋ฅํ๊ฒ ๋ง๋ค ๊ฑฐ๋ ์. ์์ผ๋ก๋ ์ด ํ๋ซํผ์ ๋ค๋ฅธ ๊ฐ์ถ ์ง๋ณ์ด๋ ์ธ๊ฐ์ฉ mRNA ๋ฐฑ์ ์๋ ์ ์ฉํด, ์ ์ธ๊ณ์ ์ธ ๋ฐฑ์ ๊ฐ๋ฐ ํจ๋ฌ๋ค์์ ํ์ ํ ์ ์์ ๊ฑฐ์์.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์บก์, ์ธํฌ ์๋์ง ์๊ธฐ๋ฅผ ๋ง๋๋ค
## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ ์ฐ๋ฆฌ ๋ชธ์ ์๋์ง ๊ณต์ฅ์ธ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์๊ฐ ์์๋๋ฉด ์ธํฌ ์ ์ฒด๊ฐ ํผ๋ก์ ์ฌ๋ง ์ํ์ ๋น ์ง๋ฉฐ, ํนํ ์ ๊ฒฝ์ธํฌ์ ๊ทผ์ก์ธํฌ๋ ์๋์ง ๋ถ์กฑ์ ๋งค์ฐ ๋ฏผ๊ฐํฉ๋๋ค. ๊ธฐ์กด ์ฐ๊ตฌ์์๋ ์์๋ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์๋ฅผ ์ง์ ๋ณต๊ตฌํ๊ฑฐ๋ ์ ๊ฑฐํ๋ ๋ฐฉ๋ฒ์ด ์ ํ์ ์ด์๊ณ , ROS(ํ์ฑ์ฐ์)์ ATP ๊ฐ์๊ฐ ์ ์ํ์ ์ผ์ผํค๋ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํ์ง ๋ชปํ์ต๋๋ค. ํนํ PINK1โPARKIN ์ ํธ๊ฐ ํ์ฑํ๋ ๋ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์๊ฐํฌ์์ด ์ด์ง๋์ง๋ง, ๊ณผ๋ํ ์๊ฐํฌ์์ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ์ ๊ฐ์ํํ๋ ์ญ์ค์ ์ธ ์ํฉ์ด ๊ด์ฐฐ๋์์ต๋๋ค. ์ด์ ์ฐ๊ตฌ์ง์ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์์ฒด๋ฅผ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋ณดํธํ๊ณ ๊ธฐ๋ฅ์ ํ๋ณต์ํฌ ์ ์๋ ์๋ก์ด ๊ตฌ์กฐ, ์ฆ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์บก์์ ์ค๊ณํ๋ค๋ฉด ์๋์ง ์๊ธฐ๋ฅผ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ์ํํ ์ ์์ง ์์๊น ํ๋ ๊ฐ์ค์ ์ธ์ ์ต๋๋ค. ## ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ ํต์ฌ ๋ฐ๊ฒฌ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธ๊ณต ๋ฆฌํฌ์ข๊ณผ VDAC1(์ ์ ์์กด์ฑ ์์ด์จ ์ฑ๋) ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ฒฐํฉํด ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์ธ๋ง์ ์์ ๋จ๋ฐฑ์งโ์ง์ง ๋ณตํฉ์ฒด๋ฅผ ํ์ฑํ๊ณ , ์ด๋ฅผ '๋ฏธํ ์บก์'์ด๋ผ ๋ช ๋ช ํ์ต๋๋ค. ๋ฏธํ ์บก์์ ํํจ์จ๋ณ ๋ชจ๋ธ ๋ง์ฐ์ค ์ ๊ฒฝ์ธํฌ์ ์ ๋ฌํ์ ๋, ์บก์์ด ์ธ๋ง์ ๋ถ์ฐฉ๋์ด OPA1๊ณผ ์ํธ์์ฉํ๋ฉด์ ๋ง ์ ์ ์ ์ง์ ATP ํฉ์ฑ์ ํฌ๊ฒ ๊ฐ์ ํ๋ค๋ ๊ฒ์ด ํ๊ด ์ธก์ ์ผ๋ก ํ์ธ๋์์ต๋๋ค. ์บก์ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์ธํฌ์์๋ ROS ์์ฑ์ด 45% ๊ฐ์ํ๊ณ , PINK1โPARKIN ๋งค๊ฐ ์๊ฐํฌ์ ์ ํธ๊ฐ ์ต์ ๋ผ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ์ฌ๊ตฌ์ฑ๋๋ฉฐ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ๋ฅ ์ด ์ ๋ฐ ์ดํ๋ก ๋จ์ด์ก์ต๋๋ค. ๋ํ ์ธ๊ฐ iPSCโ์ ๋ ์ฌ๊ทผ์ธํฌ์ ๋์ผํ ์บก์์ ์ ์ฉํ์ ๋, ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๋ง ์ ์๊ฐ 30% ์์นํ๊ณ ์์ถ ๊ฐ๋๊ฐ 20% ํฅ์๋๋ ๋ฑ ๊ธฐ๋ฅ ํ๋ณต ํจ๊ณผ๊ฐ ์ฌํ๋์์ต๋๋ค. ์ด๋ฌํ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๋ณดํธ๋ง์ด ์ ์์ ๋ฌ๊ณ(ETC)๋ฅผ ์์ ํ์์ผ ATP synthase์ ๋ณตํฉ์ฒด IยทIIIยทIV๋ฅผ ๋ณดํธํจ์ผ๋ก์จ ์๋์ง ์์ฐ์ ํ๋ณต์ํค๋ ์๋ก์ด ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ์ํ๋ค๋ ์ ์์ ํฐ ์๋ฏธ๋ฅผ ๊ฐ์ง๋๋ค. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ๋ฏธํ ์บก์ ๊ธฐ์ ์ด ์์ฉํ๋๋ค๋ฉด, ํ์ฌ 2์ฒ์ต ๋ฌ๋ฌ ๊ท๋ชจ์ ์ ๊ฒฝํดํ์ฑ ์งํ ์น๋ฃ ์์ฅ์์ ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผ ๋๋น ๋ถ์์ฉ์ด ์ ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์น๋ฃ ์ต์ ์ผ๋ก ํฐ ํ์ฅ์ ์ผ์ผํฌ ์ ์์ต๋๋ค. ์ ์ฝ์ฌ๋ค์ด ์งํ ์ค์ธ ํํจ์จ๋ณ 1์ ์์์ํ๊ณผ ALS 2์ ์ํ์ ์บก์์ ๋ณ์ฉํ๋ค๋ฉด, ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ด 15~20% ์์นํ๊ณ ์น๋ฃ ๊ธฐ๊ฐ์ด ํ๊ท 6๊ฐ์ ๋จ์ถ๋ ๊ฒ์ผ๋ก ์์ธก๋ฉ๋๋ค. ์บก์ ์ ์กฐ ๊ณต์ ์ด ๋ฆฌํฌ์ข ๊ธฐ๋ฐ์ด๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ ์์ฐ์ด ๋น๊ต์ ์ฉ์ดํ๊ณ , FDA๊ฐ ์น์ธํ LNP ํ๋ซํผ๊ณผ ์ ์ฌํ ๊ท์ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ํ์ฉํด ๋น ๋ฅธ ์ํ ํ๊ฐ๋ฅผ ๊ธฐ๋ํ ์ ์์ต๋๋ค. ํฅํ ์บก์ ๋ด๋ถ์ ํญ์ฐํ ํจ์ SOD2๋ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ DNA ๋ณต๊ตฌ ํจ์ POLG๋ฅผ ํ์ฌํด ๋ง์ถคํ ๋ณตํฉ ์น๋ฃ๋ฅผ ๊ตฌํํ๋ค๋ฉด, ๊ฐ์ธ๋ณ ์ ์ ์ ๋ณ์ด์ ๋ง์ถ ์ ๋ฐ ์ํ ์๋๋ฅผ ์๋น๊ธธ ์ ์์ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๊ธฐ๋ฅ์ด ๋จ์ด์ง๋ฉด ํํจ์จ๋ณ, ์์ธ ํ์ด๋จธ ๋ฑ ์ ๊ฒฝํดํ์ฑ ์งํ์ด ๊ธ๊ฒฉํ ์งํ๋ผ ํ์์ ๊ฐ์กฑ์๊ฒ ํฐ ๊ณ ํต์ ์๊ฒจ์ฃผ๊ณ , ํ์ฌ ์น๋ฃ๋ฒ์ ์ฆ์ ์ํ์ ๋จธ๋ฌผ๋ฌ ๊ทผ๋ณธ์ ์ธ ์์ธ์ ํด๊ฒฐํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์์ด์. ๊ทธ๋์ ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ํญ์ฐํ์ ํฌ์ฌ๋ ์ ์ ์ ํธ์ง ๊ฐ์ ์ ๊ทผ๋ฒ์ ์๋ํ์ง๋ง, ROS๋ฅผ ์์ ํ ์ต์ ํ๊ฑฐ๋ ์์๋ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ๋ฐ๋ ํ๊ณ๊ฐ ์์๊ณ , ์์ ๋จ๊ณ์์ ๋ถ์์ฉ์ด๋ ์ ๋ฌ ํจ์จ ๋ฌธ์ ๋ก ์ข์ ๋ ์ฌ๋ก๊ฐ ๋ค์ ๋ณด๊ณ ๋์์ด์. ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์ธ๋ง์ ์์ ๋จ๋ฐฑ์งโ์ง์ง ์บก์์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋ถ์ํด ์ ์์ ๋ฌ๊ณ๋ฅผ ์ง์ ๋ณดํธํ๋ ์๋ก์ด ์ ๋ต์ ์ ์ํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ๊ธฐ์กด ํํ์ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ๋ ๋ฌ๋ฆฌ ์ธํฌ ๋ด ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ํ์ง ์๊ณ ์๋์ง ์์ฐ์ ํ๋ณต์ํค๋ ํ๊ธฐ์ ์ธ ๋ํ๊ตฌ๊ฐ ๋ผ์. ์ด ๊ธฐ์ ์ด
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝAPOL1 ๋ณ์ด์ ์ ์ฅ ์งํ, ๋จ๋ฐฑ์ง ์งํ๋ก ๋ฏธ๋ฆฌ ์ก๋๋ค
## APOL1 ๋ณ์ด๊ฐ ์ด๋ํ๋ ์ ์ฅ ์งํ์ ์จ์ ์ํ APOL1(G1ยทG2) ๋ณ์ด๊ฐ ์ํ๋ฆฌ์นด๊ณ ๋ฏธ๊ตญ์ธ์๊ฒ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์์ถ์ ์ผ์ผํค๋ ์ฃผ์ ์์ธ์ด๋ผ๋ ์ฌ์ค์ ์๋ ค์ก์ง๋ง, ์ธ์ ๋ณ์ด ์งํ๋๋์ง๋ฅผ ์ ํํ ์์ธกํ๊ธฐ๋ ์ด๋ ค์ ์ด์. ํนํ ๊ธฐ์กด์ ์ ์ ํ ๊ฒ์ฌ๋ง์ผ๋ก๋ ๋จ๋ฐฑ๋จ ๋ฐ์ ์์ ์ด๋ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์ฌ์ ํ ์๋๋ฅผ ๊ตฌ๋ถํ์ง ๋ชปํด ํ์ ๋ง์ถค ๊ด๋ฆฌ์ ํฐ ๊ณต๋ฐฑ์ด ์์์ด์. ์ด๋ฌํ ์ํฉ์์ ์ ์ฅ ์กฐ์ง์ ๋ฏธ์ธ ํ๊ฒฝ์ ๋ฐ์ํ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐํ ํจํด์ ํฌ์ฐฉํ๋ ๊ฒ์ด ์๋ก์ด ๋์ ๊ณผ์ ๋ก ๋ ์ฌ๋์ด์. ํ์ง๋ง ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์์ฒ ์ข ์ด ๋์์ ๋ณ๋ํ๋ฏ๋ก, ๊ณ ๊ฐ๋ ์ง๋ ๋ถ์๊ธฐ์ ๋๊ท๋ชจ ์ฝํธํธ๊ฐ ์์ผ๋ฉด ์๋ฏธ ์๋ ์ ํธ๋ฅผ ์ฐพ์๋ด๊ธฐ ํ๋ค์์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ด๋ฌํ ๊ธฐ์ ์ ยทํต๊ณ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ๊ทน๋ณตํ๊ณ , APOL1 ๋ณ์ด์ ์ฐ๊ณ๋ ๋ณ๋ฆฌ์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๋ถ์ ์์ค์์ ํด์ํ๊ณ ์ ํ์ด์. ## ๋จ๋ฐฑ์ง๊ตฐ ๊ธฐ๋ฐ ์์ธก ๋ชจ๋ธ ๊ตฌ์ถ๊ณผ ํต์ฌ ์ ํธ๋ง ์ฐ๊ตฌ์ง์ 1,200๋ช ์ APOL1 ๋ณด์ ์๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ํ์ฒญ ๋จ๋ฐฑ์ง์ LCโMS/MS ๊ธฐ๋ฐ ์ ๋ ํ๋กํ์ผ๋งํ๊ณ , 3,500๊ฐ ์ด์์ ํฉํ์ด๋ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ ์ ํ์ด์. ์ดํ LASSOยทElastic Net ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ํ์ฉํด ๋จ๋ฐฑ์ง๊ตฐ ์ค์์ ์ ์ฅ ์์๊ณผ ๊ฐ์ฅ ๊ฐํ๊ฒ ์๊ด๋ 27๊ฐ ํ๋ณด๋ฅผ ์ ๋ณํ๊ณ , ์ด๋ค ์ค APOL1โ์ฐ๊ด ์๊ทธ๋์ธ NFโฮบB(p65) ํ์ฑํ์ ๋ณด์ฒด C3 ์ ๊ตฌ์ฒด๊ฐ ๋์ ๋์์ด์. ํนํ, APOL1 ๋ณ์ด ์ธํฌ์ฃผ์์ ๊ด์ฐฐ๋ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ์คํธ๋ ์ค ๋ง์ปค์ธ PGCโ1ฮฑ ๊ฐ์์ ์ฐ๊ฒฐ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ์์ธก ์ ํ๋๋ฅผ 15% ๋์ด์ฌ๋ ธ์ด์. ์ ๋ณ๋ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๋ค์ ์กฐํฉํ ์ ์ ๋ชจ๋ธ์ ROC AUC 0.92๋ฅผ ๊ธฐ๋กํ์ผ๋ฉฐ, ๊ธฐ์กด ์ ์ ํ ๊ธฐ๋ฐ ์ํ๋์ ๋น๊ตํด 3๋ ์ด๋ด ์ ์ฅ ๊ธฐ๋ฅ ์ ํ๋ฅผ 2๋ฐฐ ์ด์ ์กฐ๊ธฐ์ ํ์งํ์ด์. ์ด ๊ณผ์ ์์ ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ๋ฐฑ์งโ๋จ๋ฐฑ์ง ์ํธ์์ฉ ์ง๋์ KEGG ๊ฒฝ๋ก ๋ถ์์ ํตํด APOL1 ๋ณ์ด๊ฐ JAKโSTAT์ MAPK ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๊ต์ฐจ ํ์ฑํํ๋ค๋ ์๋ก์ด ์ฐ๊ฒฐ ๊ณ ๋ฆฌ๋ฅผ ๋ฐ๊ฒฌํ์ด์. ## ์๋ก์ด ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค์ ์ธํฌ ์์ค ๋ณ๋ฆฌ ์ฐ๊ฒฐ ๋ชจ๋ธ์ ๋ ๋ฆฝ ์ฝํธํธ์ธ 500๋ช ๊ฒ์ฆ๊ตฐ์ ์ ์ฉํ์ ๋, ์ ์ฅ ์กฐ์ง์์ CD68โบ ๋์์ธํฌ์ ํ์ฑํ์ ์ฐ๊ด๋ CCL2ยทCXCL10์ด ๋์ ํ์์์ ์์ธก ์ ์๊ฐ ๊ฐ์ฅ ํฌ๊ฒ ์์นํ์ด์. ์ด๋ฌํ ํํ์ฃผ์ฑ๋ถ์ APOL1 ๋ณ์ด ํฌ๋์ธํฌ(podocyte)์์ TRPC6 ์ฑ๋ ๊ณผ๋ค ๋ฐํ์ ์ด์งํด ์ธํฌ๊ณจ๊ฒฉ ์ฌ๋ฐฐ์ด์ ์ผ๊ธฐํ๊ณ , ๊ฒฐ๊ตญ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์ฌ๊ณผ ์ฅ๋ฒฝ์ด ํ์ด๋๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๋ท๋ฐ์นจํ์ด์. ๋ํ, ํ์ฒญ์์ ๊ฒ์ถ๋ ์๊ทธ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง์ธ TIMPโ1ยทMMPโ9 ๋น์จ์ด ์์นํ๋ฉด ECM(์ธํฌ์ธ๊ธฐ์ง) ์ฌ๊ตฌ์ฑ์ด ๊ฐ์ํ๋ผ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ๊ฒฝํ๊ฐ ์งํ๋๋ค๋ ์ฌ์ค์ด ์ถ๊ฐ๋ก ๋ฐํ์ก์ด์. ์ด๋ฌํ ๋ถ์ ์๋ช ์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ๋ง๋ ์ํ ์ ์๋ ๊ธฐ์กด eGFR ๊ธฐ๋ฐ ์ถ์ ์น๋ณด๋ค 30% ๋์ ๋ฏผ๊ฐ๋๋ฅผ ๋ณด์์ผ๋ฉฐ, ์กฐ๊ธฐ ์น๋ฃ ๊ฐ์ ์ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์ฌ๊ตฌ์ฒด ๊ณ ํ์ ๊ฐ์ ํจ๊ณผ๊ฐ ํต๊ณ์ ์ผ๋ก ์ ์ํ์ด์. ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก ์ฐ๊ตฌํ์ APOL1 ๋ณ์ด์ ์ฐ๊ณ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ๋ฉด์ญยท๋์ฌยท์ธํฌ ๊ณจ๊ฒฉ ์ ํธ๋ฅผ ๋์์ ์กฐ์ ํ๋ค๋ ๋ณตํฉ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ์ํ๊ณ , ์ด๋ ์ฐจ์ธ๋ ์น๋ฃ ํ์ ๋ฐ๊ตด์ ์ค์ํ ๋จ์๋ฅผ ์ ๊ณตํ์ด์. ## ์์ ์ ์ฉ๊ณผ ๋ฏธ๋ ์น๋ฃ ์ ๋ต์ ์ ๋ง ์ด์ ์ด ํ๋กํ ์ค๋ฏน์ค ๊ธฐ๋ฐ ์ ์๋ ์์ ํ์ฅ์์ ํ์ก ๊ฒ์ฌ ํ ๋ฒ์ผ๋ก APOL1 ๋ณ์ด ํ์์ ์ ์ฅ ์ํ์ ์ ๋ฐํ๊ฒ stratifyํ ์ ์๊ฒ ํด์ค ์ ๋ง์ด์์. ํนํ, ํ์ฌ ์งํ ์ค์ธ PhaseโฏII ์์์ํ์์ ์ ์์ ๋ฐ๋ผ ACE ์ต์ ์ ์ SGLT2 ์ต์ ์ ๋ณตํฉ ์๋ฒ์ ๋ง์ถค ์ ์ฉํ๋ฉด 5๋ ๋ด ํฌ์ ํ์ ํ์ ๋น์จ์ 40% ์ด์ ๊ฐ์์ํฌ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ์ ์๋๊ณ ์์ด์. ์ด์ ๋์์, ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ํจ๋์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ํ ์ ์ฝ ๊ฐ๋ฐ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ด ์ ์ฝ์ฌ์ ํ์ ์ ํตํด 2028๋ ๊น์ง ์ฒซ ๋ฒ์งธ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ IND ์ ์ฒญ์ ๋ชฉํ๋ก ์งํ ์ค์ด์์. ์์ฅ ์กฐ์ฌ์ ๋ฐ๋ฅด๋ฉด APOL1 ๊ด๋ จ ๋ง์ฑ ์ ์ฅ ์งํ ์น๋ฃ์ ์์ฅ ๊ท๋ชจ๊ฐ 2025๋ ๊น์ง 8์ต ๋ฌ๋ฌ๋ฅผ ๋์ด์ค ๊ฒ์ผ๋ก ์์๋๋ฉฐ, ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ ๊ธฐ์ ์ด ๊ทธ ์ฑ์ฅ์ ํต์ฌ ๋๋ ฅ์ด ๋ ๊ฑฐ์์. ๋ฐ๋ผ์ ํฅํ ๋ค๊ธฐ๊ด ๋๊ท๋ชจ ์ฝํธํธ์ ์ ์ ์ฒดยท์ ์ฌ์ฒดยท๋์ฌ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ํตํฉํ ๋ฉํฐ์ค๋ฏน์ค ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์ด ๋ชจ๋ธ์ ๋์ฑ ์ ๊ตํํ๊ณ , ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์ ์ฅ ๋ณดํธ ์ ๋ต์ ์คํํ๋ ๋ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ธ ์ญํ ์ ํ ์ ๋ง์ด์์.
๐ก APOL1 ๋ณ์ด๋ฅผ ๊ฐ์ง ์ฝ 1,300๋ง ๋ช ์ ์ํ๋ฆฌ์นด๊ณ ๋ฏธ๊ตญ์ธ๋ค์ ํ์ฌ ์ ์ฅ ๊ธฐ๋ฅ์ด ๊ธ๊ฒฉํ ์ ํ๋ ์ํ์ ๋ ธ์ถ๋ผ ์์ง๋ง, ๊ธฐ์กด ๊ฒ์ฌ๋ง์ผ๋ก๋ ์ธ์ ์น๋ฃ ์์ ์ ์ก์์ผ ํ๋์ง ์ ํํ ์ ์ ์์ด์. ๊ทธ๋์ ํ์ก ๋ด ํฌ๋ ์ํฐ๋ ๋๋๋ ์ ์ ํ ๊ฒ์ฌ๋ง ์ฌ์ฉํ์ ๋๋ ์กฐ๊ธฐ ๋จ๊ณ์ ๋ฏธ์ธ ์์์ ํฌ์ฐฉํ์ง ๋ชปํด, ์์์์๋ ์ด๋ฏธ ์งํ๋ ์ ์ฆํ๊ตฐ์ ์น๋ฃํ๊ฒ ๋๋ ๊ฒฝ์ฐ๊ฐ ๋๋ถ๋ถ์ด์์ด์. ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ 3,500๊ฐ ํฉํ์ด๋๋ฅผ ์ ๋ฐ ๋ถ์ํ๊ณ ๋จธ์ ๋ฌ๋์ผ๋ก 27๊ฐ์ ํต์ฌ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์กฐํฉํด ์์ธก ๋ชจ๋ธ์ ๋ง๋ค์์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ๊ธฐ์กด ๋ฐฉ๋ฒ๋ณด๋ค 2๋ฐฐ ์ด์ ๋น ๋ฅด๊ฒ ์ํ๊ตฐ์ ์๋ณํ ์ ์๊ฒ ํด์คฌ์ด์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ, ์กฐ๊ธฐ ๋จ๊ณ์์ ๊ณ ์ํ ํ์๋ฅผ ์ ๋ณํ๋ฉด ACE ์ต์ ์ ์ SGLT2 ์ต์ ์ ๊ฐ์ ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผ์ ๋ง์ถคํ์ผ๋ก ํฌ์ฌํด 5๋ ๋ด ํฌ์ ํ์ ๋น์จ์ 30% ์ด์ ๋ฎ์ถ ์ ์๊ฒ ๋๋ฉด์ ์๋ฃ ๋น์ฉ๋ ์ฐ๊ฐ ์์ญ์ต ๋ฌ๋ฌ ์ ๊ฐ ํจ๊ณผ๊ฐ ๊ธฐ๋๋ผ์. ์์ผ๋ก๋ ์ด ํ๋กํ ์ค๋ฏน์ค ์ ์๋ฅผ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์์ํ์ ์ ์ฉํ๊ณ , ์ ์ฝ ๊ธฐ์ ๊ณผ ํ๋ ฅํด ์๋ก์ด ์ ์ฅ ๋ณดํธ์ ๊ฐ๋ฐ์ ํ์ฉํจ์ผ๋ก์จ, 2030๋ ๊น์ง APOL1 ๊ด๋ จ ์ ๋ถ์ ํ์๋ฅผ 50% ์ด์ ๊ฐ์์ํค๋ ๋ชฉํ๋ฅผ ์คํํ ์ ์์ ๊ฑฐ์์.
Lancet๐ค AI ์์ฝ์ ์ ์ฒด ํ๋ช ์ ์ ๊ตฌ์, ์ ์ด ํฌ๋ ์ด๊ทธ ๋ฒคํฐ์ ์ถ๊ณผ ์ ์ฐ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ : ์ธ๊ฐ ๊ฒ๋ ํ๋ก์ ํธ์ ํ๊ณ์ ์๋ก์ด ๊ฐ๋ฅ์ฑ 1970๋ ๋ ์ด๋ฐ, ์ ์ ์ฒดํ์ ์ ํ๋ Sanger(์น๊ฑฐ) ์ผ๊ธฐ์์ด ๊ธฐ์ ๊ณผ ๋์ ๋น์ฉ ๋๋ฌธ์ ์ธ๊ฐ ๊ฒ๋์ ์์ ํ๊ฒ ํด๋ ํ๋ ๊ฒ์ด ๊ฑฐ์ ๋ถ๊ฐ๋ฅ์ ๊ฐ๊น์ ์ด์. ๊ทธ๋ ๊ณผํ์๋ค์ DNA ์คํฉํจ์(DNA polymerase)์ ์ ํํ ๋ณต์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ด์ฉํด ์์ ๋ฏธ์๋ฌผ์ ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ๋จผ์ ํ์ด๋ณด์๋ ์ ๋ต์ ์ธ์ ์ด์. ํ์ง๋ง ๋ฏธ์๋ฌผ์ ํฌ๊ธฐ๊ฐ ์์๋ ์๋ฐฑ๋ง ๊ฐ์ ์ผ๊ธฐ์์ ์ ํํ ์ฝ์ด๋ด์ผ ํ๊ณ , ๊ธฐ์กด์ ํด๋ก ๊ธฐ๋ฐ ๋ฐฉ๋ฒ์ ์๊ฐ๊ณผ ๋ ธ๋์ด ๋ง์ด ์์๋ผ ํฐ ๋์ ๊ณผ์ ๋ก ๋จ์์ด์. ์ ์ด ํฌ๋ ์ด๊ทธ ๋ฒคํฐ๋ ์ด๋ฌํ ํ๊ณ๋ฅผ ๊ทน๋ณตํ๊ธฐ ์ํด ์ ์ฐํ์ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ๊ณผ ๊ณ ์ ์๋ํ ์ฅ๋น๋ฅผ ๊ฒฐํฉํ ์๋ก์ด ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ตฌ์ํ์ด์. ๊ทธ์ ๋ชฉํ๋ ์ธ๊ฐ ๊ฒ๋ ํ๋ก์ ํธ์ ๊ฒฝ์ํ ์ ์๋ ์์ ์ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๋ ๊ฒ์ด์์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ฅผ ์ํด์๋ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ ์ ์ฒด์ ์์ ํ ์์ด ํ๋ณด๊ฐ ํ์์ ์ด์์ด์. ## ํ์ ์ ๋ฐฉ๋ฒ: ์ท๊ฑด ์ํ์ฑ๊ณผ ํฉ์ฑ ์๋ฌผํ์ ๊ฒฐํฉ ๋ฒคํฐ๋ 1995๋ ์ Mycoplasma genitalium(๋ง์ด์ฝํ๋ผ์ค๋ง ์ ๋คํฐ์)์ ์ ์ฒด ์ ์ ์ฒด๋ฅผ โ์ท๊ฑด ์ํ์ฑ(shotgun sequencing)โ์ด๋ผ๋ ๋ฌด์์ ํํธํ์ ์ฌ์กฐํฉ ์ ๋ต์ผ๋ก ๋ถ์ํ์ด์. ์ด ๋ฐฉ๋ฒ์ DNA๋ฅผ ๋ฌด์์๋ก ์๋ผ๋ธ ๋ค, ๊ฐ ์กฐ๊ฐ์ ์คํฉํจ์ ์ฐ์๋ฐ์(PCR)์ผ๋ก ์ฆํญํ๊ณ , ๊ณ ์ฑ๋ฅ ์ปดํจํฐ๊ฐ ๊ฒน์น๋ ์์ด์ ๋ง์ถฐ ์ ์ฒด ์ง๋๋ฅผ ์ฌ๊ตฌ์ฑํ๋ ๋ฐฉ์์ด์์. ํนํ ๋ฒคํฐ๋ BAC(๋ฐํ ๋ฆฌ์ ์ธ๊ณต์ผ์์ฒด) ํด๋ก ์ ์ด์ฉํด ํฐ DNA ์กฐ๊ฐ์ ์์ ์ ์ผ๋ก ๋ณด๊ดํ๊ณ , Taq polymerase์ ์ด์์ ์ฑ์ ํ์ฉํด ๋น ๋ฅธ ์ฌ์ดํด๋ง์ ๊ฐ๋ฅํ๊ฒ ํ์ด์. ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก 1995๋ ๋ฐํ๋ ์ฒซ ๋ฒ์งธ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ ์ ์ฒด๋ 580kb์ ๋ฌํ๋ ์ผ๊ธฐ์์ด์ 12๊ฐ์ ๋ง์ ์์ฑํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ์ธ๊ฐ ๊ฒ๋ ํ๋ก์ ํธ๋ณด๋ค 10๋ฐฐ ๋น ๋ฅธ ์๋์์ด์. ์ด ์ฑ๊ณผ๋ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ์์ ์ ๊ฐ์น๊ฐ ์์์ ์ ์ฆํ๊ณ , ์ดํ ๋ฒคํฐ๋ Celera Genomics(์ ๋ ๋ผ) ํ์ฌ๋ฅผ ์ค๋ฆฝํด ์ธ๊ฐ ๊ฒ๋์ ๊ฒฝ์์ ์ผ๋ก ํด๋ ํ๋ ค ํ์ด์. ## ํ๊ธ ํจ๊ณผ: ์์ ์ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ์ ํฉ์ฑ ์๋ฌผํ์ ์๋ ๋ฒคํฐ๊ฐ ๋ง๋ ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์ฝ๋ฌผ ๊ฐ๋ฐ์ ํ์ํ ์ ์ ๋ณ์ด์ ๊ธฐ๋ฅ์ ์์๋ฅผ ๋น ๋ฅด๊ฒ ํ์ํ ์ ์๊ฒ ํด์คฌ์ด์. ๋ํ ๊ทธ๋ ํฉ์ฑ ์๋ฌผํ(synthetic biology) ๋ถ์ผ์ ๋ฐ์ด๋ค์ด, ์ ์ฒด ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ํํ์ ์ผ๋ก ํฉ์ฑํ๋ โํฉ์ฑ ๊ฒ๋(synthetic genome)โ ํ๋ก์ ํธ๋ฅผ ์ถ์งํ์ด์. ์ด ํ๋ก์ ํธ์์๋ ๋ฆฌ๋ณด์(Ribosome)๊ณผ ์ ์ฌ์ธ์(transcription factor)๋ฅผ ์ฌ์ค๊ณํด ๋นํ์ค ์ฝ๋์ ์ฝ์ ํ๊ณ , RecA ๋จ๋ฐฑ์ง ๋งค๊ฐ ์ฌ์กฐํฉ์ ํตํด ์๋ก์ด ์ข ์ ๋ง๋ค์์ด์. 2010๋ ๋ฐํ๋ Mycoplasma mycoides JCVIโsyn1.0์ 1.08Mb์ ์ธ๊ณต ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ฑ๊ณต์ ์ผ๋ก ์ฝ์ ํด ์ด์์๋ ์ธํฌ๋ฅผ ๋ณต์ ํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ์ต์ด์ ์ธ๊ณต ์๋ช ์ฒด๋ผ ํ ์ ์์์ด์. ์ด๋ฌํ ํ์ ์ ๋ฐ์ด์ค์ ์ฝ, ํ๊ฒฝ ์ ํ, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๋์ฒด ์ฐ๋ฃ ์์ฐ ๋ฑ ๋ค์ํ ์ฐ์ ์ ์๋ก์ด ๋น์ฆ๋์ค ๋ชจ๋ธ์ ์ ์ํ๋ฉฐ, ์ ์ ์ฒด ๊ธฐ๋ฐ ๊ฒฝ์ ๋ฅผ ์ด์งํ์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ง: ๋ง์ถคํ ์น๋ฃ์ ์ง์ ๊ฐ๋ฅํ ๋ฐ์ด์ค๊ฒฝ์ ์ค๋๋ CRISPRโCas9(ํฌ๋ฆฌ์คํผ-์นด์ค9)๊ณผ ๊ฐ์ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ ํธ์ง ๊ธฐ์ ์ ๋ฒคํฐ๊ฐ ๋ง๋ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ์ ํฉ์ฑ ๊ฒ๋ ํ๋ซํผ์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ฐ์ ํ๊ณ ์์ด์. ์ด ๊ธฐ์ ์ ํ์ฉํ๋ฉด ํน์ ์งํ์ ์ผ์ผํค๋ ๋ณ์ด๋ฅผ ์ ํํ ๊ต์ ํ๊ฑฐ๋, ๋๊ท๋ชจ ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ณต์ฅ์ ์ค๊ณํด ํ๋ผ์คํฑ ๋์ฒด ๋ฌผ์ง์ ์ ๋น์ฉ์ผ๋ก ์์ฐํ ์ ์๊ฒ ๋ผ์. ์์ฅ ์กฐ์ฌ์ ๋ฐ๋ฅด๋ฉด 2025๋ ๊น์ง ํฉ์ฑ ๋ฐ์ด์ค ์์ฅ ๊ท๋ชจ๋ 150์ต ๋ฌ๋ฌ์ ์ด๋ฅผ ๊ฒ์ผ๋ก ์์๋๋ฉฐ, ๋ฒคํฐ์ ์ด๊ธฐ ์ฌ์ ๋ชจ๋ธ์ด ํ์ฌ ํฌ์์ ์ ์ฑ ์ ํต์ฌ์ด ๋๊ณ ์์ด์. ๋ฐ๋ผ์ ์์ผ๋ก์ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ธ๊ณต ์ ์ ์ฒด์ ์์ ์ฑ ๊ฒ์ฆ๊ณผ ์ค๋ฆฌ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ๋ง๋ จ์ ์ง์คํ๋ฉด์, ์ธ๊ฐ ๋ง์ถคํ ์น๋ฃ์ ์ ์ง์ ๊ฐ๋ฅํ ๋ฐ์ด์ค๊ฒฝ์ ๋ฅผ ๋์์ ๊ตฌํํ ์ ๋ง์ด์์. ๋ฒคํฐ๊ฐ ๋จ๊ธด ์ ์ ์ฒด ํ๋ช ์ ์ ์ฐ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณผํ์๋ค์๊ฒ ๋ฌดํํ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์ด์ด์ฃผ๋ฉฐ, ์ฐ๋ฆฌ ๋ชจ๋๊ฐ ์ ์ ์์ ์ธ์ด๋ฅผ ์ฝ๊ณ ์ฐ๋ ์๋ก์ด ์๋๋ฅผ ๋ง์ดํ๊ฒ ํ ๊ฑฐ์์.
๐ก ์ค๋๋ ์ฐ๋ฆฌ๊ฐ ๊ฒช๊ณ ์๋ ์ง๋ณ ์ง๋จ๊ณผ ๋ง์ถคํ ์น๋ฃ ๊ฐ๋ฐ์ ๋น ๋ฅด๊ณ ์ ๋ ดํ ์ ์ ์ฒด ํด๋ ์์ด๋ ์คํ๋๊ธฐ ์ด๋ ค์ด ๋ฌธ์ ์์, ํนํ ์์ด๋ ํฌ๊ท์งํ ๊ฐ์ ๊ฒฝ์ฐ ์ ํํ ๋ณ์ด ์ ๋ณด๋ฅผ ์ป๋ ๊ฒ์ด ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ ํฌ๊ฒ ์ข์ฐํ๊ฑฐ๋ ์. ๊ธฐ์กด์๋ Sanger(์น๊ฑฐ) ๋ฐฉ์๊ณผ ์ ํ๋ ํด๋ก ๋ผ์ด๋ธ๋ฌ๋ฆฌ ๋๋ฌธ์ ์ ์ฒด ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ํด๋ ํ๋ ๋ฐ ์๋ ์ด ๊ฑธ๋ฆฌ๊ณ ๋น์ฉ์ด ์์ต ์์ ๋ฌํ์ด์, ๊ทธ๋์ ๋ง์ ์ฐ๊ตฌ๊ธฐ๊ด์ด ํฌ๊ธฐํ๊ฑฐ๋ ๋ถ๋ถ์ ์ธ ๋ฐ์ดํฐ๋ง ํ๋ณดํ์์ด์. ์ ์ด ํฌ๋ ์ด๊ทธ ๋ฒคํฐ๋ ์ท๊ฑด ์ํ์ฑ๊ณผ ๊ณ ์ ์ปดํจํ ์ ๊ฒฐํฉํด 1995๋ ์ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ ์ ์ฒด๋ฅผ 1๋ ๋ง์ ์์ฑํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ์ธ๊ฐ ๊ฒ๋ ํ๋ก์ ํธ๋ณด๋ค 10๋ฐฐ ๋น ๋ฅธ ์๋์๊ณ , ์ดํ ํฉ์ฑ ๊ฒ๋ ๊ธฐ์ ๊น์ง ํ์ฅ๋ผ ์๋ก์ด ์๋ฌผ์ฒด๋ฅผ ์ค๊ณํ ์ ์๋ ๊ธฐ๋ฐ์ ๋ง๋ จํ์ด์. ์ด ํ์ ๋๋ถ์ ํ์ฌ ๋ฐ์ด์ค์ ์ฝ ๊ธฐ์ ๋ค์ ํ์ ๋ง์ถคํ ์ฝ๋ฌผ ํ๋ณด๋ฅผ ์๊ฐ์ ์์ ์ ๋ณํ๊ณ , ํฉ์ฑ ๋ฐ์ด์ค ์์ฅ์ ์ฐํ๊ท 20% ์ฑ์ฅํด 2025๋ ์๋ 150์ต ๋ฌ๋ฌ ๊ท๋ชจ์ ์ด๋ฅผ ์ ๋ง์ด์์. ์์ผ๋ก๋ CRISPR์ ์ธ๊ณต ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ํ์ฉํด ์ง๋ณ ์น๋ฃ์ ์นํ๊ฒฝ ๋ฐ์ด์ค ์ฐ๋ฃ ์์ฐ์ด ์ผ์ํ๋ ๊ฒ์ด๋ฉฐ, ์ด๋ฌํ ํ๋ฆ์ ์๋ก์ด ์ฐ์ ์ํ๊ณ์ ๊ท์ ์ฒด๊ณ์ ์ฌ์ ๋น๋ฅผ ์ด๋ฐํ ๊ฑฐ์์.
- PNAS๐ค AI ์์ฝ
๋๊ท๋ชจ ์ํผํธ๋์คํฌ๋ฆฝํฐ ๋ถ์ ํ๋ซํผ: ์นด๋ฐํ๋ด ๋ด์ฑ ํด๋ ๋ธ์์๋ผ ํ๋ ด๊ท ์ TadA ๋งค๊ฐ A-to-I ์ ์ฌ์ฒด ํธ์ง ๋ฐ ์ฐํํ์ ๋์ฌ ์ฌ๋ฐฐ์ ์ ์ด ๋๋์ค์ผ์ดํ ๋งคํ ์ํคํ ์ฒ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ ์ ์ ์ ์ฒด ๋ถ์์ ์น๋ช ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋์ ์นด๋ฐํ๋ด ๋ด์ฑ๊ท R&D์ ๋์ฌ ๊ฐ์์ฑ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ - ๊ธฐ์กด์ ๋จ์ ์ ์ด๊ณ ์ ์ ์ธ ์ ์ ์ฒด ๋ณ์ด ๋ถ์ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ ์ฌ ํ ์กฐ์ ๋จ๊ณ์์ ์ผ์ด๋๋ ๊ฐ์ญ์ RNA ํธ์ง์ ๋ณ๋์ฑ์ ๋ชจ๋ธ๋งํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๋๋ค. ํนํ ์นด๋ฐํ๋ด ๋ด์ฑ ํด๋ ๋ธ์์๋ผ ํ๋ ด๊ท (CRKP)์ ์์ฃผ ๋ด ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ์ ์ ๋ฐ ์ฝ๋ฌผ ์์ฐฉ ๋ฐ์์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์ํ์์ ์์ธกํ ์ ์์ด R&D ๋จ๊ณ์์ ์ ํจ ์์ฐฉ ๋๋ ์ฌ์์ ์ง์์ ์ผ๋ก ์คํจํ๋ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด ์กด์ฌํด ์์ต๋๋ค. ๋ด์ฑ๊ท ์ ์์ฃผ ๋ฉด์ญ๊ณ์ ์ฐํ ์คํธ๋ ์ค ํ์์ tRNA ํ์๋ฏธ๋ ธํ ํจ์์ธ TadA์ ๋น์ ์์ ํ์ฑํ๋ฅผ ์ ๋ํ๊ณ , ์ ์ฌ ์ธ์์ธ PncR ๋ฐ ๋ฐ์ ์กฐ์ ๊ธฐ์ธ DcuR ๋ฑ ํต์ฌ ์ ์ฌ์ฒด์ ํน์ ์๋ฐ๋ ธ์ ์๋ฆฌ๋ฅผ ์ด๋ ธ์ ์ผ๋ก ํธ์ง(A-to-I editing)ํ์ฌ ๋์ฌ ๊ฐ์์ฑ์ ํ๋ํฉ๋๋ค. ๊ณ ์ ์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ๋ฐฉ์์ ์ด๋ฌํ ์ผ์์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ๊ณผ ์ฐํํ์ ๋ด์ฑ ํผ๋๋ฐฑ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ๋ฐฐ์ ํ์ฌ ์์์ฑ ํ์ ์ ์์ฐํ๋ ํ๊ณ๋ฅผ ๋ ธ์ถํ์ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: TadA-RNA ๋ณตํฉ์ฒด ํ์๋ฏธ๋ ธํ ์์ ์๋์ง ๋ฏธ๋ถ ์ค์บ ๋ฐ ๋จ์ผ ์ธํฌ ํด์๋ ์ ์ฌ์ฒด ํ ์ ๋๊ธฐํ ์ค์ฆ - ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์์๋ 3์ฐจ์ RNA ๊ตฌ์กฐ ์์ธก ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ๊ณผ ๋ถ์ๅๅํ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ์ ํตํด TadA ๋จ๋ฐฑ์ง์ด PncR ๋ฐ DcuR ํ์ ๋ฃจํ์ ๊ฒฐํฉํ๋ ํ์ฑํ ์์ ์๋์ง ์ํ ๋ณํ๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ ๋ฐฐ์น ํจ๊ณผ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ต๋๋ค. ๋ํ ์ ์ฌ์ฒด ํธ์ง์จ ๋ณํ๋ฅผ ์๊ณ์ด ๋ ๋ฆฝ ๋ณ์๋ก ํ๋ ๊ณ ์ฐจ์ ํ ์ ๋๊ธฐํ๋ฅผ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. ์ด ํ๋ซํผ์ ๊ธฐ์ฑ์ ๋จ์ ๋ฐํ๋ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ์ฌ, TadA ๊ณผ๋ฐํ์ ๋ฐ๋ฅธ A-to-I ํธ์ง๋ฅ ์ฆ๊ฐ๊ฐ ํญ์ฐํ ๋์ฌ ์ฐ๋ฌผ์ธ NADPH์ ์์ฑ ๋ฐ TCA ํ๋ก ๋ด ๋ฐ์ ์๋ ์์์ ๊ฐ์ญ์ ๋ณ๋์ ์ ๋ํ๋ ํ๋ฅ ์ ์ฌ์ฒด ๋คํธ์ํฌ์ ์์ํ์ ๋ณ๋ ๊ณก์ ์ ๋ช ํํ ๊ท๋ช ํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ์ฐํ ์คํธ๋ ์ค ์กฐ๊ฑด ํ์์ ์นด๋ฐํ๋ด ๋ด์ฑ๊ท ์ ์ง๋ฐฐ์ ํด๋ก ๋ค์ด ์ฐ์ ์ข ์ผ๋ก ์์กดํ๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ ์ฐ ์ค๋ฏน์ค ์ํคํ ์ฒ๋ก ์ ์ฆํ ์ฑ๊ณผ์ ๋๋ค. ## TadA ๋งค๊ฐ ๋์ฌ ์ฐํํ์ ๊ฒฝ๋ก ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์์ฒด ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ - ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ์ถ์ ๋ ์์ ๋ถ๋ฆฌ์ฃผ๋ค์ TadA ํธ์ง ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ์นด๋ฐํ๋ด ๋ด์ฑ๊ท ์ ๋์ฌ ํญ์์ฑ ์กฐ์จ ๋ฅ๋ ฅ์ ์ ๋ ํ๊ฐํ๋ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝํ์ต๋๋ค. ๋ณธ ๋ชจ๋ธ์ ํญ์์ ๋ฐ ํ์ฑ์ฐ์์ข ๋ ธ์ถ ์กฐ๊ฑด์์ PncR๊ณผ DcuR์ ํธ์ง ์ ๋ํ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ํ ๋จ๋ฐฑ์ง(Isoform) ์์ฑ ์๋๋ฅผ ๋งค๊ฐ ๋ณ์๋ก ์ทจ๊ธํฉ๋๋ค. ์ด๋ฅผ ํตํด ํญ์ฐํ ๋์ฌ์ ์จ์ ๋จ๊ณ ์์๋ฅผ ์ธ์์ ์ผ๋ก ์ ํด๋จํ ํน์ ๋ค์ดํด๋จํํจ์ผ๋ก์จ ์ธ๊ท ์ด ๋ณ์น์ ์ธ ํ๊ฒฝ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจํ ์์ฒด ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์ ์งํ๋ ์๊ณ์น๋ฅผ ๋งคํํ ์ ์๊ฒ ๋์์ต๋๋ค. ์ด๋ฌํ ์ ์ ์ ยท์ ์ฌ์ ์ธต๋ณํ ์ฒด๊ณ๋ ํน์ ์์ ๋ถ๋ฆฌ์ฃผ์ ๊ฐ์ผ ๊ฑฐ๋์ ํ์ ๊ฐ๊ณ ๋ฐ ์ ์ ์ํ์ ๋ง์ถฐ ์ ๋ ฌํ ์ ์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ ๊ณตํ๋ฉฐ, ์ฝ๋ฌผ ๋ด์ฑ ๊ทน๋ณต์ ์ํ ์ฐจ์ธ๋ ๋ณตํฉ ์ฒ๋ฐฉ์ ํ์ ํ ํจ์จ์ ํ ๋จ๊ณ ๋์ด์ฌ๋ ธ์ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ํผํธ๋์คํฌ๋ฆฝํ ๋ฏน์ค ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ IND ๋์งํธ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๊ฐ๋ - ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ํญ์์ ๋ด์ฑ ์ ์ด R&D ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ๋์ฆ ์ฒด๊ณ์์ ๋ค์ฐจ์ ํ ์ ๋ชจ๋ธ ๊ธฐ๋ฐ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ํผํธ๋์คํฌ๋ฆฝํ ๋ฏน์ค ์ค๊ณ ์ธํ๋ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํฉ๋๋ค. ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ ์ฝ ํ์ดํ๋ผ์ธ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์, TadA ๋งค๊ฐ ๋ณ๋ ๊ตฌ๋ฐฐ ๋ณด์ ๊ณ์๋ฅผ ์ง์ ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ํธ์ฐจ๊ฐ ์ ๋กํ๋ ์ ํจ ๋ฌผ์ง ์ ๋ณ์ ์๋ํํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ์ ์ฐ ์ฅ๋ฒฝ์ ๊ตฌ์ถํฉ๋๋ค. ์ด ๊ธฐ์ ์ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ๊ท๊ฒฉ์ ์ถฉ์กฑํด ์ค์ ์์ ์ ์ฉ์ ๊ฐ์ํํฉ๋๋ค. ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก ๋ฏธ๊ตญ FDA ๋ฑ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์ ์ฒญ ๋ฐ cGMP ๊ฐ๋ ์น์ธ์ ํ์ํ ๋ถ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฆ ๋ฐ์ดํฐ ์์ฑ์ ์๋ํํ์ฌ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถํ๊ณ ์์ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ง์คํฐ ๋์งํธ ์์ฐ์ด ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ TadA ๋งค๊ฐ A-to-I RNA ํธ์ง์ ์ํ ์ธ๊ท ์ฐํํ์ ๋์ฌ ์ฌ๋ฐฐ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํ์ฑ์ ์ฌ์ฒด ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ์์ฝํ ์์ฅ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ TadA ํจ์์ PncR/DcuR ํ์ ์ ์ฌ์ฒด ๊ฐ์ ํ์๋ฏธ๋ ธ ๋ฐ์ ์๋๋ก ์ AI ์ค์บ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ์นด๋ฐํ๋ด ๋ด์ฑ๊ท ์ฐ์ ๊ฐ์ผ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ํ์ ์์กด์จ ํ๋ณด ๋ฐ ์น๋ฃ ์ ํจ ๋๋ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๊ฐ ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค NCBI GenBank ๋ฐ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ์ ์ฒด๋ด ROS ๊ตฌ๋ฐฐ ๋ฐ ์์ฃผ ๋์ฌ ํ๊ฒฝ์ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ํญ์ฐํ ์ฌ๋ฐฐ์ ์จ์ ํจ์์ ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋ค์ ๋ด์ฑ๊ท ์ํผํธ๋์คํฌ๋ฆฝํฐ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ TadA์ A-to-I ํธ์ง๋ฅ ๋ฐ ๊ธฐ์ง ํ์๋ฏธ๋ ธ ์๋ ์์๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ์ ํจ ๋ฌผ์ง ์ ํด ํจ๋ฅ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๋์๋ง์ข ๊ณต๊ฐ-๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ์ํคํ ์ฒ: 7๋ฐฑ๋ง ์ธํฌ ํด์๋ ๊ธฐ๋ฐ ์ข ์ ๋ด์ฌ์ ์ด์ง์ฑ ๋ฐ ๊ธฐ์ง ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ์ฌ๊ตฌ์ฑ ํ๋ซํผ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์กฐ์งํ์ ํํํ์ ํ๊ณ์ ์ ์ฑ ์ ํ ์์ธก์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ๋์๋ง์ข (Meningioma) ์ง๋จ ๋ฐ ์ํ ๊ด๋ฆฌ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ๋๋ถ๋ถ ์์ฑ ์ข ์์ ์ธํ์ ๋ ๊ณ ์์ผ๋ฉด์๋ ํน์ ๊ฐ๊ณ ๋ด๋ถ์์ ๋๋ฐ์ ์ผ๋ก ์ด๋ฐ๋๋ ์ ์ฑ ์ ํ(Malignant transformation) ๋ฐ ์ ๋ฐฉ์์ ์ฌ๋ฐ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ๋ถ๋ฆฌ ๋งคํํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ๋จ์ ๋ฒํฌ(Bulk) ์กฐ์ง ์๊ฒ์ด๋ ์ ํด์๋ ๋ฉด์ญ ์กฐ์ง ํํ ์ผ์ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ข ์ ์ธํฌ์ง๊ณผ ๊ธฐ์ง ๋ถํ(Stromal compartment) ๋ด๋ถ์ ์ ๋ณตํด ์๋ ๋ฏธ์ธํ ์ธํฌ ์ํ(Cellular states)์ ์ด์ง์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ฒ ํฌ์ฐฉํ์ง ๋ชปํด, ๋จ์ ์๊ฐ๋น ์ข ์ ์ฑ์ฅ ์๋๊ฐ ๊ธ๊ฒฉํ ์คํ์ดํฌํ๋ ์ ์ฌ์ ๊ณ ์ํ๊ตฐ ํ์์๊ฒ ์ ํจ ์น๋ฃ ๋๋๋ฅผ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์กฐ์งํ์ ๊ณต๊ฐ ๊ตฌ์กฐ ์ ์ค์ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ๋จํธ์ ์ธ ๋ณ๋ฆฌ ๋ฑ๊ธ ๋ถ๋ฅ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ์ํ ์์ธก ์คํจ ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ์ญ์ ์ ๊ฒฝ๊ณ ํญ์์ฑ ๋ณดํธ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํ๊ณ ๋ง์ถคํ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ํจ๋์ ๊ตฌ์ถํ๋ ๋ฐ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: 7๋ฐฑ๋ง ์ธํฌ ์ค์ผ์ผ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ์ธ์ ๋ฐ ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด ํตํฉ ์ง๋ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 9์ผ Nature Genetics์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ ์ ํ์ ๋จ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒด ๋ถ์(Single-cell transcriptomics)๊ณผ ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด ๋ถ์(Spatial transcriptomics)์ ๊ฒฐํฉํ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค(Multi-omic) ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ฌ, 7๋ฐฑ๋ง ๊ฐ ์ด์์ ์ธํฌ๋ฅผ ์ ์ ์ด ์์ฐ๋ฅด๋ ๊ณ ํด์๋ ๋์๋ง์ข ๊ณต๊ฐ ์ธํฌ ์ง๋๋ฅผ ์ต์ด๋ก ๋์ ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ํฝ์ ํด์๋ ํ์์ ์ข ์ ๋ด์ฌ์ ์ ์ ํ๊ณผ ๊ธฐ์ง ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๊ฐ์ ๋ค์ฐจ์ ๊ณต๋ถ์ฐ ํ ์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์กฐ์ง ๋ฐฐ์น ๊ฐ ๋ณ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ์๊ท๋ชจ ๋จ์ผ์ธํฌ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, ์ข ์ ๋ด๋ถ ๋ฐ ์ฃผ๋ณ ์ธ์ ์กฐ์ง ํ์ ๊ตฌ์กฐ ํ์์ ์ ํ ์๋ก์ด ์ธํฌ ์ํ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ์กด์ฌํจ์ ๊ท๋ช ํ์ผ๋ฉฐ, ๋ฉด์ญ์ธํฌ ์ด๋ ์ด์ ๋ ธํ ์ฌ์ ์์ธํฌ๊ฐ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ํธ ๊ต์ฐฉ๋๋ฉด์ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(TME)์ ์นจ์ค์ฑ ์ํ๊ณ๋ก ์ฌ๊ตฌ์ฑํ๋ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ์ธ๊ณผ ๊ด๊ณ๋ฅผ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ๊ธฐ์ง ๊ตฌํ ์ธํฌ ์นจ์ค ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ๋๊ฐ๋ด ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ 7๋ฐฑ๋ง ์ค์ผ์ผ ๊ณต๊ฐ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์ ์ฆ์ ์ํ ๋ชจ๋ธ์ ์ ์ด ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ์ํํ๋ ์ข ์ ๊ณํต๋ณ ์ํ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ํต์ฐ ๊ฐ์ญ ํ๋ก ๋ฐ ํ์ ์์๋ฅผ ํตํด ์ข ์ ์ฑ์ฅ์ ์ด์งํ๋ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ฑ ๋ฆฌ๊ฐ๋-์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํจ์ผ๋ก์จ, ๋ณ์น์ ํ๊ด ์ ์ ์๋ฐ ํ์์ ๊ฐ์ํ๋ ์ฃผ๋ณ ์ ๊ฒฝ ์กฐ์ง ๋ณดํธ ์๋ ์์๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ด์์ผ๋ก ์ํฅ ์กฐ์จ(Up-clamping)์์ผฐ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ์์ ์์ ์ ์ ์กฐ์ง ๋จ๋ฉด ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ํฅํ ์ฌ๋ฐ ์ํ ์ญ์น ์์น ํ๋กํ์ผ์ ์์ฒ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ ์ฐ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๋ณต์กํ ๋๊ฐ๋ด ์ข ์ ์ ๊ธฐ์ฒด ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ๋์ฌ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจ ์์ฒด ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ๊ฒฝ์ข ์ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ์ค๋ฏน์ค ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์๋ฌผํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๋์๋ง์ข ์น๋ฃ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ์ถ์ ์ฒด๊ณ์์ 'ํ์ ๊ณ ์ ์ 7๋ฐฑ๋ง ๊ณต๊ฐ ์ ์ ์ ๋๋์ค์ผ์ดํ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ํ์ ์ธํฌ๊ตฐ ๊ฐ์์ฑ ํ ์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ๊ฒฝ์ข ์ํ(Programmable Neuro-oncology) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๊ธ๋ก๋ฒ ํํฐ์ด ๋ณ์ ์ฝํธํธ์์ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ์ธํฐํ์ด์ค ์ฐ๋ ๋ฐ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์ฝ๋ฌผ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋จ๊ณ์์ ์ธํฌ ์ํ๋ณ ๋ฐํ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์์ฉํ ์ ํจ์ฑ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ๋์๋ง์ข ๋ด์ฌ์ ์ด์ง์ฑ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ๋ฉด์ญ ๊ด๋ฌธ ์ต์ ์ ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ฝ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋๊ท๋ชจ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ์์ ์ ํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ๊ณ ํ์ ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ๋์๋ง์ข ์ ๊ธฐ์ฒด์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ณ์น์ฑ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ฑ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ข ์ ์นจ์ค ๊ธ์ฆ ๋ฐ ์ฌ๋ฐ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ค์ง ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ 7๋ฐฑ๋ง ๊ฐ ์ด์์ ๋ํ ์ ์ ์ฒด ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท์ฐ๋ น๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ตํฉ ์ ํ์ ํ์ ์กฐ์ง ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณต๊ฐ ํ์ ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
- Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ
์ฐ์ธ์ฆ ์ํ ์ ์ ์ฒด ์ ์ฐ ์ ๊ฒฝ๋ง ์ํคํ ์ฒ: In vivo AAV-Perturb-seq ์ต์ ํ ๊ธฐ๋ฐ GWAS ์ฐ๋ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒด ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๋ฐ ์ ์ฌ ์ ์ด ํ๋ก ์ค์ฆ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ ๊ฒฝ ํ๋ก ํด๋ฆฌ ๋ ธ์ด์ฆ์ GWAS ๋ค์ธ์์ฑ ์ํ ๋ถ์์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ฃผ์ ์ฐ์ธ ์ฅ์ (Major Depressive Disorder, MDD) ํ์์ ๋ณ์ธ ๊ท๋ช ๋ฐ ํ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ์ ์ฅ์ ์ ์ฒด์ฐ๊ด๋ถ์(GWAS)์ ํตํด ๋ฐ๊ตด๋ ์๋ง์ ์ํ ์ ์ ์ ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ(Variant)๋ค์ด ์ค์ ๋ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ์ ๋ณต์กํ 3์ฐจ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๊ตฌ์กฐ ์์์ ์ด๋ค ์ธํฌ ์ ํ๋ณ(Cell-type specific) ์ ์ฌ์ฒด ๋ณ๋ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ ๋ํ๋์ง ์ ํํ ์ฐ๊ฒฐํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ์ฒด์ธ(In vitro) ์ธํฌ์ฃผ ๋ชจ๋ธ์ด๋ ํด๋ฆฌํ ์ ์ ์ํ์ฑ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ ๊ธฐ์ ์ธ ๋๋ ํผ์ง ๋ฐ ํด๋ง ๋คํธ์ํฌ์ ๊ฐ์์ฑ ์ ํธ ์ ๋ฌ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๋ณด์กดํ์ง ๋ชปํด, ๋จ์ ์๊ฐ๋น ์ ์ฌ์ฒด ๋ฒ์คํธ ์นด์ด๋คํฑ์ค๊ฐ ์๊ณก๋๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์ ๊ฒฝ๊ณ์ ๊ณ ๋ ์ด์ง์ฑ ํ๋กํ์ผ์ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ๋จํธ์ ์ธ ๋ฐํ๋ ๋น๊ต์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ๊ธฐ๋ฅ์ ํ๊น ์ถ์ ์คํจ ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ ํญ์์ฑ ๋ณดํธ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํ๊ณ ๋ง์ถคํ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ(CNS) ์ฝ๋ฌผ ์ค๊ณ ์์ง์ ๊ตฌ์ถํ๋ ๋ฐ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: In vivo AAV-Perturb-seq ๊ฐ๋ ๋ฐ 20๊ฐ ์ด์ GWAS ์ ์ ์ ์ ์ฌ ํ ์ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 10์ผ Nature Genetics์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ ์ ํ์ ๋จ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(AAV) ๊ธฐ๋ฐ ์์ฒด ๋ด ์ญ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ์ธ in vivo Perturb-seq ๊ธฐ์ ์ ์ด๊ณ ํด์๋๋ก ์ต์ ํํ์ฌ, ๋ง์ฐ์ค ๋ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ์์ 20๊ฐ ์ด์์ MDD gWAS ์ํ ์ ์ ์๋ฅผ ๋์ ๊ต์ ํ๊ณ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒด(Single-cell transcriptome) ๋ณ๋ ๊ณก์ ์ ์ค์๊ฐ ๋๊ธฐํ ๋งคํํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ๋ด๋ฐ ํด์๋ ํ์์ ๊ฐ์ด๋RNA(gRNA) ์ธ์ ์ ๋ฐ๋ฅธ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ๋ณ๋ ํ๋ญ์ค์ ๋ค์ฐจ์ ๊ณต๋ถ์ฐ ํ ์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์กฐ์ง ๋ฐฐ์น ๊ฐ ๋ณ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ๋จ์ ์ ์ ์ฒด ์ฃผ์ ์ ๋ ฌ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, ํน์ ์ฐ์ธ์ฆ ์ํ ์ ์ ์ ์๊ทน ํ์์ ๋๋ ํน์ ์ต์ ์ฑยทํฅ๋ถ์ฑ ์ ๊ฒฝ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ์ ์ ์ฌ ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ฌํธ๋จ์ ๊ท๋ช ํ์ผ๋ฉฐ, ๊ธฐ์กด ์คํฌ๋ฆฌ๋์์๋ ์์ ํ ํ๋ฝํด ์๋ ๋ฏธ์ง์ ์ ๊ฒฝ ๊ธฐ๋ฅ ์ต์ ์ ํธ ๊ฒฝ๋ก(Inhibitory pathways)๋ฅผ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ์ ๊ฒฝ ๋คํธ์ํฌ ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ ์๋ฆฌ ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ ์์ฒด ๋ด ์ญ๋ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์์ ํ๋ํ์ ํํํ ๋งค์นญ์ ํด์๋ ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ํ์ ๋ ์กฐ์ง ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. AAV-Perturb-seq ๋ฐ์ดํฐ์ธ์ ์ ํจ ๋๋ ํ์์ ์๋ ์ค ๊ฐ์์ฑ ์ ์ด ์ ์ฌ ๊ฐ์ ์๋ ์์๋ฅผ ์ ํด๋จํ(Up-clamping)ํ๊ณ ํน์ ์์ฉ์ฒด ์ฑ๋ ๊ฐ์ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ, ์ ์ ์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ์ด๋ฐ๋๋ ์ ๊ฒฝ๋ง ํ์ฐ ์ ๋์ฑ ์ ๊ฒฝ์ผ์ฆ ๊ฐ์๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ๋ง์ฐ์ค ๋์ ํน์ ํด๋ง ๊ตฌ์ญ ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ํน์ ์ ์ ์ ๋ ธํฌ์์(KO) ํ์์์ ์ ์ฌ์ฒด ํ๋ฝ ์๊ณ๊ฐ ๊ณก์ ์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๋ณต์กํ ์ ์ ์งํ ์ ๊ธฐ์ฒด ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ํ๊ฒฝ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจ ์์ฒด ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๊ฒฝ ์ค๋ฏน์ค ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์ ๊ฒฝํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ํญ์ฐ์ธ์ ๋ฐ๊ตด ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ์ฆ์ ์ํ ์ฒด๊ณ์์ '๊ฐ์ธ์ ๊ณ ์ ์ ๊ฒฝ ๊ฒ๋ ๋๋์ค์ผ์ดํ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ํ์ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ฑ ํ ์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ํ(Programmable Psychiatry) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ธ๋ก๋ฒ ํํฐ์ด ๋ฐ์ด์คํ ๋ฐ CNS ์ ๋ฌธ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ R&D ๋ผ์ธ์์ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์์ฒด ๋ด ์ญ๋ ์ค๋ฏน์ค ํ๋กํ ์ฝ๊ณผ ํ๊น ํ๋ณด ๋ฌผ์ง ๋ฐ๊ตด ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์์ ์ ํจ์ฑ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ์ธ๊ฐ ๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋์ GWAS-์ญ๋ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ ์ ์งํ ์น๋ฃ์ ์ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ๊ฒฝ ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ์ํํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ์ ์ ์งํ ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ์ฐ์ธ์ฆ ์ ๊ธฐ์ฒด์ ํ๋ก ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ๋์ฌ์ ยท์ ์ฌ์ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ ๊ฒฝ ํดํ ๋ฐ ๊ธ์ฑ ์ธ์ง ์ ํ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ค์ง ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ 20๊ฐ ์ด์์ ๋ํ ์ ์ ์ฒด ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท๋ ์์ญ๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ญ๋ ์นด์ธํธ์ ํ์ ๊ตฌ์ญ ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Biotechnology๐ค AI ์์ฝ๋๊ท๋ชจ ๊ณต๊ฐ์ CRISPR ์ญ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ: ์กฐ์ง ๊ฐ์์ฑ ๋ฐ ๋ณตํฉ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด ์ฝ๋ฉยท๋น์ฝ๋ฉ RNA ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด ์ ์ง๋ ๋งคํ ์ํคํ ์ฒ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์กฐ์ง ์ธํฌ ํด๋ฆฌ์ฑ ํ๋ฝ๊ณผ ์์ฒด ๋ด ์ ์ ์ ๊ธฐ๋ฅ ๊ณต๊ฐ ์ ์ด์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ๊ณ ํ์ ์ข ์์๋ฌผํ, ๋ฉด์ญํ ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ R&D ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ์์ฒด ๋ด(In vivo) ๋๋ ๊ณ ์ ์กฐ์ง ์ฌ๋ผ์ด์ค ๋ด๋ถ์์ ํน์ ์ ์ ์ ์ญ๋(Genetic perturbation)์ ๊ฐํ์ ๋ ์ ๋๋๋ coding ๋ฐ non-coding RNA ์ ์ฌ์ฒด ํ๋ญ์ค์ ๊ณต๊ฐ์ ๋ณ๋ ๊ตฌ๋ฐฐ๋ฅผ ์์ฒ ๋งคํํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ์ ํต์ ์ธ ํ๋ CRISPR ์คํฌ๋ฆฌ๋(Pooled screening) ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋ณต์กํ ์ ๊ธฐ์ฒด ์กฐ์ง์ ๋จ์ผ์ธํฌ ๋จ์๋ก ์์ ํ ํด๋ฆฌ(Dissociation)ํ ํ ์ํ์ฑ์ ์งํํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ์ธ์ ์ธํฌ ๊ฐ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๋ํ(Cell-cell communication) ์ ํธ๋ง๊ณผ ์กฐ์งํ์ ํ์ ๊ตฌ์กฐ ๋งฅ๋ฝ(Native tissue context)์ด ์์ ํ ํ๋ฝํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ๊ณต๊ฐ์ ์ํธ์์ฉ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(Tumor microenvironment, TME) ๋ด ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ฑ ์ ํธ ์ ๋ ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ๋ณ ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ ์ด๋ช ์ ์ ๋ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๊ณ ๋ง์ถคํ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์๋ฆฝํ๋ ๋ฐ ์ค๋ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ๊ณต๊ฐ CRISPR ์ญ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๊ฐ๋ ๋ฐ ์กฐ์ง ์ฝํ ์คํธ ๋ด ์ ์ฌ์ฒด ์ ์ง๋ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 11์ผ Nature Biotechnology์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๊ณต๊ฐ์ ์ ๋ณด ์์ค ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์กฐ์ง ์ฌ๋ผ์ด์ค์์ ํฌ๋ฆฌ์คํผ(CRISPR) ์์์ ๊ณต๊ฐ ๋ฐ์ฝ๋ ๊ฐ์ด๋ RNA๋ฅผ ์ง์ ์ฃผ์ ํ๊ณ , ์๊ณต๊ฐ์ ํ๋ฏธ๊ฒฝ ์ถ์ ์ค์บ๊ณผ ์ ์ฒด RNA ์ํ์ฑ์ ๊ฒฐํฉํ ๊ณต๊ฐ์ CRISPR ์ญ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ํฝ์ ํด์๋ ํ์์ ์ ์ ์ ๋ณํ์ด ์ฃผ๋ณ ์ฝ๋ฉ/๋น์ฝ๋ฉ RNA ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ๊ฐ๊ธฐ์ ๋ฏธ์น๋ ๋ค์ฐจ์ ๊ณต๋ถ์ฐ ํ ์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์กฐ์ง ๋ฐฐ์น ๊ฐ ๋ณ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ๋จ์ ์ธํฌ ํด๋ฆฌํ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, ๋์ผ ์กฐ์ง ์กฐ๊ฐ ๋ด๋ถ์์ ์ ์ ์ ๊ต์ ์ฌํ์ ํ๋ฅ ์ ์ฌ์ฒด ๋คํธ์ํฌ์ ์์ํ์ ๋ณ๋ ๊ณก์ ์ ๋์ ์ธก์ ํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ผ๋ฉฐ, ์ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด๋ถ์์ ํน์ ์ ์ ์ ๋ณํ์ด ์ฃผ๋ณ ๋ฉด์ญ์ธํฌ๋ฅผ ์ ์ธยท์ต์ ํ๋ ์ ์ฐ ๋งค์ปค๋์ฆ์ ํต๊ณํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ์ ํธ๋ง ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ๊ณต๊ฐ ๋ฐํ ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ ๋๊ท๋ชจ ๊ณต๊ฐ CRISPR ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์์ ๋ฉด์ญ ์กฐ์ง ํํ ์ผ์์ ์ค์บ ํด์๋ ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ํ์ ๊ณ ํ์ ์กฐ์ง ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ๊ณต๊ฐ ์ญ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ธ์ ์ ํจ ๋๋ ํ์์ ๋ฉด์ญ ๊ด๋ฌธ ์ธ์์ ์ ์ฌ ๊ฐ์ ์๋ ์์๋ฅผ ๋ค์ดํด๋จํํ๊ณ , ์ธ์ ๊ธฐ์ง ์ธํฌ ๊ฐ์ ๋ฆฌ๊ฐ๋-์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ, ์ ์ ์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ์ด๋ฐ๋๋ ์กฐ์ง ํ์ฐ ์ ๋์ฑ ๋ง์ฑ ์ต์ ๊ฐ์๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ์กฐ์ง ๋จ๋ฉด์ 2์ฐจ์ ํฝ์ ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ํน์ ์ ์ ์ ๋ ธํฌ์์(KO) ํ์์์ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ ๋ฐ ๊ธฐ๋ฅ ๋ถ๊ดด ์๊ณ๊ฐ ๊ณก์ ์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๋ณต์กํ ์ข ์ ์ ๊ธฐ์ฒด ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ํ๊ฒฝ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจ ์์ฒด ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๊ณต๊ฐ ์ ์ ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ์ค๋ฏน์ค ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์๋ฌผํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ ์ ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ํ๋ธ ๋ด ์ธํฌ ์ค์บ ์ฒด๊ณ์์ '๊ฐ์ธ์ ๊ณ ์ ์ฅ๊ธฐ ์กฐ์ง ๋๋์ค์ผ์ดํ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ๊ณต๊ฐ์ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ฑ ํ ์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๊ณต๊ฐ ์ ์ ํ(Spatial Genetics) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๊ธ๋ก๋ฒ ํํฐ์ด ๋ฐ์ด์คํ ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ๊ธฐ์ ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ R&D ๋ผ์ธ์์ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ๊ณต๊ฐ ์ค๋ฏน์ค ํ๋กํ ์ฝ๊ณผ ํ๊น ํ๋ณด ๋ฌผ์ง ๋ฐ๊ตด ์๊ณ ๋ฆฌ์ ์ ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์์ ์ ํจ์ฑ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ๊ณต๊ฐ ๊ตฌ์กฐ-CRISPR ๋ฐ์์ฑ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ฝ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์ธ๊ฐ ์ฅ๊ธฐ ์นฉ(Organ-on-a-chip) ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๊ณต๊ฐ ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ์ ์ ์ ํธ์ง ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ๊ณ ํ์ ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ์์ธํฌ์ ๊ณต๊ฐ์ ๋ํผ ๋ฐ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ณ์น์ฑ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ฑ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ข ์ ์นจ์ค ๊ธ์ฆ ๋ฐ ๊ตญ์ ์ ์ด ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ค์ง ์กฐ์ง ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋๊ท๋ชจ ๋ํ ์ ์ ์ฒด ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท์กฐ์ง ์ํคํ ์ฒ๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ CRISPR ๊ฐ์ด๋ ์นด์ธํธ์ ํ์ ๊ตฌ์ญ ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณต๊ฐ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Theranostics๐ค AI ์์ฝ์ ์ด์ฑ ๊ฑฐ์ธ ์ ํญ์ฑ ์ ๋ฆฝ์ ์(CRPC) ์ ๋์ฑ Ecotype 4 ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ: AR ์์ค ๋งค๊ฐ ๋น์ ํ NF-ฮบB2/p52 ๊ฒฝ๋ก ํ์ฑํ ๋ฐ ๋ ธํ ์ฌ์ ์์ธํฌ ํ์ ํ์ ํญ ํ๋ซํผ
1. ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์น๋ฃ ์๋ฐ ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฆฌ๋ชจ๋ธ๋ง๊ณผ ๊ฑฐ์ธ ์ ํญ์ฑ ์งํ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ ๋ฆฝ์ ์ ํ์์ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ผ๋ก ๊ฐ๋๋๋ ์๋๋ก๊ฒ ์ฐจ๋จ ์๋ฒ(ADT)์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ํ๊ณ๋, ์ง์์ ์ธ ์ฝ๋ฌผํ์ ๊ฑฐ์ธ ์๋ฐ ํ์์ ์ธํฌ๊ฐ ์๋๋ก๊ฒ ์ข ์์ฑ์ ํํผํ์ฌ ์น๋ช ์ ์ธ ์ ์ด์ฑ ๊ฑฐ์ธ ์ ํญ์ฑ ์ ๋ฆฝ์ ์(CRPC) ๋จ๊ณ๋ก ๋น์ ํ์ ์งํ๋ฅผ ์ด๋ฃฉํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ์ข ์ ์ธํฌ ๋ณธ์ง์ (Tumor-intrinsic) ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ ๋ถ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์์ธํฌ ์ฃผ์์ ๊ฑฐ์์ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(TME)์ด ์น๋ฃ ์๋ฐ์ ์ํด ์ด๋ค ๋์ฌ์ ยท๊ตฌ์กฐ์ ์ํํ์ ์ํ๋ก ์ฌํธ๋๋์ง ์ ๋ ๋งคํํ์ง ๋ชปํ๋ ์ฌ๊ฐํ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์ข ์ ๊ธฐ์ง ์ธํฌ์ ๊ธฐ์ ์ ๊ฐ์์ฑ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ๋จ์ผ ํด๋ก ์ ์์ด ๋ณํ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ๋ถ์์ฑ ํ์(Refractory niche) ๋ ธ์ด์ฆ๋, ํ์์ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ ์น๋ฃ์ ์ ํญ์ฑ ํํํ ์ด๋ช ์ ์ ๋ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ฐจ์ธ๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์๋ฆฝ์ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋ฐ๊ฒฌ: 40๋ง ์์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ํ๋ผ์ค ๊ตฌ์ถ ๋ฐ Ecotype 4 ๋ฉด์ญ ๋ฐฐ์ ์ฅ๋ฒฝ ์ค์ฆ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ํํ์ ๋ถ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด 133๊ฐ์ ์์ ์ํ๋ก๋ถํฐ ๋์ถ๋ 399,276๊ฐ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ์ (Single-cell atlas)๊ณผ 1,259๋ช ๊ท๋ชจ์ ๋ฉํ ๋ถ์ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ณ ์ ๋ณ๋ ฌ ์ธํฐํ์ด์ค๋ก ๊ฒฐํฉํ์ฌ ์น๋ฃ ๋ถ์์ฑ ์์คํ ์๋ ด ์ํ์ธ 'Ecotype 4' ์ํ๊ณ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๋์ ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ํด์๋ ํ์์ ๊ธฐ์ง ๊ฐ๊ณ ๋ด๋ถ์ ๋ฐฐ์น ํจ๊ณผ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ๊ณ , ํธ๋ฅด๋ชฌ ๊ฒฐํ์ด ์ ๋ํ๋ ์ธํฌ ๊ฐ ์ํธ์์ฉ ํ ์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ค์๊ฐ ์ฐ์ฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ TGF-ฮฒ ์ ํธ ์ ๋ฌ ํ๋ญ์ค๊ฐ ์ ๋ํ๋ ๊ฒฌ๊ณ ํ ํ๊ด-์ฌ์ ์ฑ ์ฅ๋ฒฝ(Vascular-stromal barrier)์ด ํ์ฑ๋์ด ๋ฉด์ญ์ธํฌ ์นจ์ค์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ฐจ๋จ(Immune exclusion)ํ๊ณ ์์์ ๊ท๋ช ํ์ผ๋ฉฐ, ์๋๋ก๊ฒ ์์ฉ์ฒด(AR)๊ฐ ์๊ฑฐ๋ ๋ ธํ ์ฌ์ ์์ธํฌ(Senescent fibroblast) ์ง๋จ์ด ์ด ์ ์ฑ ํ์๋ฅผ ์ฃผ๋์ ์ผ๋ก ๊ตฌ์ถํ๊ณ ์์์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ๋น์ ํ NF-ฮบB2 ๋ธ๋ ์ดํฌ ํด์ ๊ธฐ์ ๊ท๋ช ๋ฐ SN52 ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ญ์ ๊ฐ์์ฑ ๋ณต์ ์ค๋ฏน์ค ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ธํฌ ๋ด ์ํํ์ ์จ์ ๋จ๊ณ๋ฅผ ๊ฒ์ฆํ๊ธฐ ์ํด CRISPR-Cas9 ๊ฒ๋ ํธ์ง, ChIP-qPCR ๋ฐ ์ด์ค-๋ฃจ์ํผ๋ ์ด์ค ๋ฆฌํฌํฐ ์ด์ธ์ด๋ฅผ ๊ฐ๋ํ์ฌ AR ์์ค ํ๋ฅ์ ์ธ๊ณผ ํ๋ ฌ์ ์ ๋ ๋์ถํ์ด์. - ๋น์ ํ ์ ์ฌ ๊ฒฝ๋ก ํญ์ฃผ: ์ ์ ์ํ์์ AR์ด ๋น์ ํ NF-ฮบB2/p52 ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๋๋ฅด๊ณ ์๋ ์๋ฆฌ์ ๋ธ๋ ์ดํฌ ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ํ ์ ๊ณ์ฐํ์ผ๋ฉฐ, ADT ์ฒ๋ฐฉ์ผ๋ก AR์ด ์์ค๋ ์ p52 ์ ์ ์ฒด ๊ฒฐํฉ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๊ฐ ๊ธ์ฆํ์ฌ ์ฌ์ ์์ธํฌ๋ฅผ ์ ์ด์ง์ฑ ๋ ธํ ํํํ(SASP ๋ฐ์ฐ)์ผ๋ก ๊ฐ์ ์ ํ์ํค๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๊ท๋ช ํ์ง์. - SN52 ๋ถ์ ํ์ ์ฐจ๋จ: ์๋ฆฝ๋ ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก p52 ํน์ด์ ์ต์ ์ ์ธ SN52 ์๋ถ์ ์ ํ์ ๊ฐ๋ํ์ฌ ๋ ธํ ๊ธฐ์ง ํ์์ ์กฐ๋ฆฝ ์๋ ์์๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๋ค์ดํด๋จํ(Down-clamping) ์์ผฐ์ผ๋ฉฐ, ๊ธฐ์ฑ ํญ์๋๋ก๊ฒ ์น๋ฃ์ ์ ๋ํ ์ฝ๋ฌผํ์ ๊ฐ์์ฑ์ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ฆํญยท์ฌ๋ณต์ํด๋ด๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ๋ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ข ์ ์ํํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋๋ฐ์ง๋จ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ ๋ฐ ์ ์ฐ ์์คํ ์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ํญ์ R&D ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ๋จ์ ์ข ์ ์ฌ๋ฉธ ์ฒด๊ณ์์ '์น๋ฃ ์ ๋์ฑ TME ์ํ๊ณ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ์ฌ ๊ธฐ์ง ์ธํฌ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ ธํ ๊ธฐ์ต์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๊ธฐ์ง ์ ์ด ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์์ ๊ธฐ์ ํ๋ ฅ ๋ฐ ๋๊ท๋ชจ ์์ 2/3์ ํ์ถฉ ๋จ๊ณ์์ ํ์๋ณ Ecotype ์ค์ฝ์ด๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ NF-ฮบB2/p52 ์ต์ ๋ณตํฉ์ฒด์ ๊ฒฐํฉ ํํ ์์๋ ํฅํ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ๊ท๊ฒฉ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ธํฌ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋ฐ ๋ณ์ฉ ํฌ์ฌ ์ ํ์ ์์์ํ๊ณํ์ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ข ์ ์ํํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํญ์ ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ฌ์ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ์๋๋ก๊ฒ ์ ํญ ๋ฐ ๊ธฐ์ง ์ฌ์ ๋ฒฝ ์ฅ๋ฒฝ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ๋ดํผ ์ธํฌ ํ์ฐ ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ ๊ธ์ฑ ์ ํ ๋ฐ ์ ์ ์ ์ด ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ ์ฅ๊ธฐ ๊ธฐ๋ฅ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋จ์ผ์ธํฌ eQTL ๋ฐ ๋๊ท๋ชจ ์ํ๋ผ์ค ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ด์ง์ ๊ธฐ์ง ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ SN52 ์ ํ์ ์ข ์ ์กฐ์ง ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฉด์ญ ํญ์ ๋ฐ ๊ธฐ์ง ํ์ ๋ณตํฉ ์ ํ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature medicine๐ค AI ์์ฝAAV8 ๋งค๊ฐ LDLR cDNA ์ ๋ฌ ํ๋ซํผ: NGGT006 ๋ฒกํฐ ์ค๊ณ ๊ธฐ๋ฐ ๋ํ๊ฐ์กฑ์ฑ ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กคํ์ฆ(HoFH) ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ๋ฐ ์ง์ง ํญ์์ฑ ๋ณต์ ์ํคํ ์ฒ
1. ๋ฐฐ๊ฒฝ: LDLR ๋๋ฆฝ์ ์ ์ ๋ง๋น์ ๊ธฐ์ฑ ์์ฉ์ฒด ์ ์ ์ฝ๋ฌผ์ ์น๋ฃ ํฌํ ํ๊ณ ๋ํ๊ฐ์กฑ์ฑ ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กคํ์ฆ(Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH)์ ์ ๋ฐ๋์ง์ง๋จ๋ฐฑ์ง ์์ฉ์ฒด ์ ์ ์์ ์๋ ๋๋ฆฝ์ ์ ์ ๊ธฐ๋ฅ์ด ์ ์ฒ์ ์ผ๋ก ์์คยท๋ง๋น๋์ด ํ์ค LDL ์ฝ๋ ์คํ ๋กค(LDL-C) ์์น๊ฐ ์ ์ด ๋ถ๋ฅ ์ํ๋ก ํญ์ฃผํ๋ ํฌ๊ท ์์ผ์์ฒด ์ ์ ์งํ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์์. ๊ธฐ์กด์ ์คํํด ๊ณ์ด ์ ํด์ ๋ PCSK9 ํ์ ๋จํด๋ก ํญ์ฒด์ ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผํ์ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ฐ์ธํฌ ํ๋ฉด์ LDLR ์์ฒด ์์กด ๋๋์ ์์กดํ์ฌ ๊ตฌ๋๋๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ์ ์ฒด ํ์์ 80% ์ด์์ ์ฐจ์งํ๋ LDLR ๋์ฐ๋ณ์ด์ฑ HoFH ๊ฐ๊ณ ๋ด๋ถ์์๋ ์ ํจ ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ์ญ์น๋ฅผ ์ ํ ์ํํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ๋ด์์ ์์ฉ์ฒด ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ถ๊ดด ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ธ ๊ณ ๋น์ฉ LDL ์ฑ๋ถ์ฑ์ง์ (Apheresis)์ด๋ ๊ฐ ์ด์์๋ง ์์กดํด์ผ ํ๋ ํ์์, ํ์์ ๋๋งฅ๊ฒฝํ์ฑ ์ฌํ๊ด์งํ(ASCVD) ๊ฐ์๋ ๊ณก์ ์ ์ฐจ๋จํ์ง ๋ชปํ๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ณด๊ฑดํ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋ฐ๊ฒฌ: rAAV8-NGGT006 ํต์ฐ ์นด์ธํธ ์ต์ ํ ๋ฐ ์์ 1์ ๋ด LDL-C 45% ๊ฐ์ ์ค์ฆ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ง์ง ๋์ฌ ์ฐจ๋จ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๊ฐ์ค์ง ์กฐ์ง ํน์ด์ ํธ๋ฐ ์นด์ด๋คํฑ์ค๊ฐ ์ต์ ํ๋ ์๋ฐ๋ ธ์ฐ๊ด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค 8ํ(AAV8) ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ฝ๋ ์ต์ ํ(Codon-optimized)๋ ์ธ๊ฐ LDLR complementary DNA(cDNA) ์์ด์ ํ์ฌํ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ NGGT006 ๋ฒกํฐ ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ IVT ์ ์ฌ์ฒด ๋ด๋ถ์ CpG ์ฌ ๋น๋ ๊ตฌ๋ฐฐ๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์ํผ์(Episome) ํํ๋ก ์ ์ฐฉํ๋ ํต์ฐ ์นด์ธํธ์ ๋ฒ์ญ ํ์ ์จ ์์๋ฅผ ์ต์ ํํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ Ldlr ๊ฒฐ์ค ๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ์์ 60% ์ด์์ ํ๊ดด์ ์ธ ์ง์ง ๊ฐํ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ํฌ์ฐฉํ ๋ฐ ์ด์ด, ๋๋ง์ ์์ 1์ ํผํ์ ์ฝํธํธ ๋ด๋ถ์์ ์คํํ๊น ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ ์์ด ํ์ค LDL-C ๋๋๋ฅผ ํ๊ท 45% ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ๋ค์ดํด๋จํ(Down-clamping)ํจ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ๊ฐ๋ฌธ๋งฅ ์ง์ง ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ๋ณต์๊ณผ 1ํ์ฑ(One-shot) ๊ฐ์ญ์ ๋์ฌ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์๋ฆฝ๋ rAAV8 ๋งค๊ฐ ์ ์ ์ฒด ๋ณด์ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ PCSK9 ์ฐจ๋จ์ ๋ชจ๋ธ์ ๋ถ์์ฑ ์ฅ๋ฒฝ์ ์๋ฒฝํ ์ํํ๋ ์์ฉ์ฒด ๋ณต์ ์๋ ์์๊ฐ ๊ณ ํด์๋๋ก ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ๋์์ด์. ๋จ 1ํ์ ์ ๋งฅ ์ธ์ ๊ณต์ ๋ง์ผ๋ก ๊ฐ์ธํฌ ํต ๋ด์ ์ ํจ ์ํผ์ ์นด์ธํธ๋ฅผ ์๊ตฌ ์์ฐฉ์์ผฐ์ผ๋ฉฐ, ๋ฒ์ญ๋ LDLR ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ํ์ค ์ ๋ฐ๋์ง์ง๋จ๋ฐฑ์ง์ ์์ ์ ์ผ๋ก ๋ฐ์ธ๋ฉํ์ฌ ์ธํฌ ๋ด ์๋์-๋ฆฌ์์ข ๊ฒฝ๋ก๋ก ์๊ฑฐ์ํค๋ ํํ๋๋ก ์ ํด๋ฆฌ ์์๋ฅผ ์ฒญ์ ๋ฒ์๋ก ๋๊ธฐํํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ์๊ฐ ํ์ ๊ฐ๋นํด์ผ ํ๋ ๋ง์ฑ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ๋ถ๋ด ๋ฐ ์ฑ๋ถ์ฑ์ง์ ํผ๋ก ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ๋ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๊ฐ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ์์ ์ฝ๋ ์คํ ๋กค ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ ๋ณด์ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ฑ ๋์ฌ์งํ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ๋์ฌ์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ HoFH ์น๋ฃ ํ์ค์ ๋จ์ ์ฌํ ์ฆ์ ์ํ ์ฒด๊ณ์์ 'AAV ๋ฒกํฐ์ ์กฐ์ง ํน์ด์ ์ ๋ฌ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ํ์ ๋์ฌ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ์์ฒ ๋ณต๊ตฌํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ ์ํ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์์ ๊ธฐ์ ํ๋ ฅ ๋ฐ ๋๊ท๋ชจ ์์ 2/3์ ํ์ถฉ ๋จ๊ณ์์ ํ์๋ณ ๊ธฐ์ ์คํํญ์ฒด ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ๋ฐํ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ์๋ฆฝ๋ NGGT006์ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐํ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๋ฅธ ์ ์ ์ฑ ํฌ๊ท ๋์ฌ ์งํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ ๋ฐ cGMP ๋ฐ์ด์ค๋ฆฌ์กํฐ ์ค์ผ์ผ์ ๊ณต์ ๋ผ์ธ์ ์น์ธ ํ๋ฝ๋ฅ ์ ์ ๋กํํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ IND ๊ท์ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ ์ฒด ์ฝ๋ฆฌํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋์ฌ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ์ ์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ LDLR ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์กฐ๊ธฐ ์ฃฝ์๊ฒฝํ์ฑ ์ฌํ๊ด ์งํ ๋ฐ๋ณ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ํ๊ด ๋ดํผ ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ AAV8 ํ์ง์ ํ ์ ํจ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ๋ณ ๋์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์์์ ๊ฐ์ค์ง ๋ด ์ ํจ ๋ฐํ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์คํํญ์ฒด ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Cell and tissue research๐ค AI ์์ฝ๋ผ ์ฌ์์ ์ํ ๋ง์ถคํ ํฌ๋ฆฌ์คํผ ์ํผ์ ๋คํฑ ํธ์ง ๊ธฐ์ : dCas9 ์ตํฉ ์ ์ฌ ์กฐ์ ํ๋ซํผ ๊ฐ๋์ ํตํ ์ค๊ฐ์ฝ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๊ณจ๊ณ์ด ๋ถํ ์ ์ด ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ ์ค์ฆ
1. ๋ฐฐ๊ฒฝ: ๊ณจ๊ณ์ด ์ ํ ์ ์ฒด์ ๊ธฐ์กด ์ฌ์ ์ํ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ๊ณจ ์์ ๋ฐ ๊ณจ ๊ฒฐ์ ํ์์ ์กฐ์ง ์ฌ๊ฑด์ ๋ฌ์ฑํ๊ธฐ ์ํ ๊ณจ ์ฌ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์น๋ช ์ ์ธ ํ๊ณ๋ ์ค๊ฐ ๋จ๊ณ์ธ ์ค๊ฐ์ฝ์ค๊ธฐ์ธํฌ(MSC)๊ฐ ๋ชฉ์ ๊ณจ์์ธํฌ(Osteoblasts)๋ก ์์ ํ ๋ถํํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ ์ฒด๋๊ฑฐ๋ ๋ค๋ฅธ ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ๋ก ํ๋ฝํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ๋จ์ ์ฑ์ฅ์ธ์(BMP2 ๋ฑ) ํฌ์ฌ๋ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์๊ทน ์ธ์ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ธํฌ ๋ด ๋ณต์กํ ๋ค์ ์ ์์ฑ ์ ์ฌ ๋คํธ์ํฌ๋ฅผ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ง ๋ชปํด ์ ํจ ๋ฐํ ๋๋๋ฅผ ์ ํ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์ด๋ช ์ ์ง๋ฐฐํ๋ ํฌ๋ก๋งํด ๊ตฌ์กฐ์ ๊ฐ์์ฑ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ธ์์ ๋ฌผ์ง ์ฃผ์ ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ๋ฎ์ ๋ถํ ํจ์จ๊ณผ ์์์ฑ ์กฐ์ง ์ฌ์ ํ ๋ ธ์ด์ฆ๋, ๊ฐ์ญ์ ์ธ ๊ณจ ์กฐ์ง ์ฌ๊ฑด ํด์๋ฅผ ํ๋ณดํ๋ ๋ฐ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ์ฅ๋ฒฝ์ด์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋ฐ๊ฒฌ: dCas9 ๊ธฐ๋ฐ ์ํผ์ ๋คํฑ ์กฐ์ ํ๋ซํผ ๊ฐ๋ ๋ฐ ๋ค์ค ์ ์ ์ ํ์ฑํยท์ต์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ ์ค์ฆ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ ๋ถํ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด DNA ์ผ๊ธฐ์์ด ์์ฒด๋ฅผ ํ๊ดดํ์ง ์์ผ๋ฉด์ ํน์ ์ข์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์ํ๋ฅผ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ์ด๋งค ๋ถํ์ฑํ dCas9(catalytically inactive Cas9) ์ตํฉ ์ํผ์ ๋คํฑ ํธ์ง ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ํด์๋ ํ์์ ํ๊ธ๋ผ๋ฏธ๋ ๊ฐ์ด๋ ํต์ฐ์ ๋ํน ์์ ์๋์ง ํ ์๋ฅผ ์ต์ ํํ๊ณ , ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์ ์ ๊ณต์ ๋ด๋ถ์ ๋ฐฐ์น ํจ๊ณผ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ณจํ์ฑ ํต์ฌ ๋๋ผ์ด๋ฒ ์ ์ ์(RUNX2, OSX, BMP2)๋ ์ ์ฌ ํ์ฑ์ ๋ชจ๋์ ํตํด ๊ณ ์งํญ์ผ๋ก ์ ํ์ ํ์ฑํ(Activation)ํ๋ ๋์์, ๋ถํ ๋ฐฉํด ์ ์ ์ ๋ฐ Wnt ๊ธธํญ์ (PPARG, SOST, DKK1)๋ ์ต์ ์ ๋ชจ๋์ ์ตํฉํด ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฐ์ ๊ฐ์(Repression)์ํค๋ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ด์ค ์บ๋ฆฌ์ด ์์ก ์ต์ ํ์ ์๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ ๋ด ๊ฐ์ญ์ ๊ณจ ์น์ ๋ฌ์ฑ ์๋ฆฝ๋ ๋ฉํฐํ๋ ์ค(Multiplex) ์ํผ์ ๋คํฑ ์กฐ์จ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ์ ์ํ ๋ถํ์ค์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ํํ๋ ๊ตญ์ ์กฐ์ง ๋ด ์ ํจ ํ์ง๋์ (Transduction) ์๋ ์์์ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. AAV ๋ฒกํฐ, ์ง์ง๋๋ ธ์ ์, ์ธํฌ์ธ์ํฌ์ฒด, ๋ฐ์ด์ค์ฌ๋ฃ ์ค์บํด๋(Scaffold)๋ฅผ ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ธ๋ฉํ ๊ณ ํด์๋ ์์ก ํ๋ซํผ์ ์ค๊ณํ์ฌ ๊ฐ์ด๋ ํต์ฐ ์นด์ธํธ๊ฐ ๋ง์ด ๋ฉด์ญ ์ผ์์ ๋ํน ๊ฐ์ญ ์์ด ๋ชฉ์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ํต ๋ด ํฌ๋ก๋งํด์ ๋๋ฌํ๋ ์ ๋ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ต์ ํํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ๊ฐ์ญ์ ์ด๊ณ ์ฐจ์ธ๋๋ก ์ ์ (Heritable)๋๋ ๊ณ ์ ํ ์จ์คํ ์์คํ (CRISPRoff/on) ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ์์ ๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ ๋ด๋ถ์ ๋๊ท๋ชจ ๊ณจ ๊ฒฐ์ ๋ถ์๊ฐ ์์์ฑ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ถ์์ฉ ๋ ธ์ด์ฆ ์์ด ๋ฌด๊ฒฐํ๊ฒ ์ฌ๊ณจํ(Osteogenesis)๋๋ ์ค์ผ์ผ์ ์๋๋ก ์ ์๋ฒฝํ ์ฆ๋ช ํด๋๋ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ค๋งํธ ๋ผ ์ฌ์ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ฌ์์ํ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์ฌ์์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๊ณจ ์กฐ์ง ์ฌ๊ฑด ํ์ค์ ๋จ์ ์ธํฌ ์ด์ ์ฒด๊ณ์์ 'AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ด๋RNA ๋ผ์ด๋ธ๋ฌ๋ฆฌ์ ๊ธฐ๊ณ์ ์ ํธ ๋ฐ์ํ ์ค๋งํธ ์ค์บํด๋๋ฅผ ์ ์ฐ ๋๊ธฐํํ์ฌ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๊ธฐ์ต(Epigenetic memory)์ ์ฅ๊ธฐ ํธ๋ํนํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๊ณจ ์์ง๋์ด๋ง ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ํฐ ๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ ์ค์ฆ ๊ฒ์ฆ ๋ฐ ์์ฉํ ๋จ๊ณ์์ GMP ํ์ค ๊ท๊ฒฉ์ ๋ถํฉํ๋ ์ ์กฐ ๊ณต์ ๋ผ์ธ์ ์ค๊ณํ๊ณ , ์ ์ฌ ํฌ๊ธฐ(Payload size) ํ๊ณ์ ์์ฒด ๋ด ๋ฉด์ญ์์ฑ์ ์ ์ฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ์๋ฆฝ๋ dCas9 ์ตํฉ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ ๋ฐ ์๋ฃ๊ธฐ๊ธฐ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ์ฌ์ ์น๋ฃ์ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์ธํ๊ฐ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ํผ๊ฒ๋ ธ๋ฏน์ค ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๋ถํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ๊ณจ๊ฒฐ์ ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ฌ์ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ๊ณจ์ ๋ฐ ๊ณจ๋ค๊ณต์ฆ์ฑ ํ์ฐ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ MSC์ ๋ถํ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์กฐ์ง ๊ดด์ฌ ๋ฐ ์๊ตฌ ์ง์ฒด ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ๋ผ ๊ตฌ์กฐ ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ๋ณ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ด์ง์ ์ธํฌ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ํผ์ ๋คํฑ ์๋ํฐ์ ํต ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋ณตํฉ ์์ฒด์ฌ๋ฃ ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์ธํฌ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฉํธ๋ ์ด์ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ธํฌ ์์ฅ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Parasites & vectors๐ค AI ์์ฝ๋ค์คํ์ mRNA-LNP ๋ฐฑ์ ํ๋ซํผ: T-SGR ํค๋ฉ๋ผ ํญ์ ์ค๊ณ ๊ธฐ๋ฐ ํก์ํ๋ผ์ค๋ง ๊ฐ์ผ ์ฐจ๋จ ๋ฐ Th1 ๋ฉด์ญ์์ฑ ์ฆํญ ์ํคํ ์ฒ
1. ๋ฐฐ๊ฒฝ: ๋จ์ผ ํญ์์ ์คํ ํ๊ณ์ ๊ธฐ์์ถฉ ๋ฐฑ์ R&D์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ธ๋ฅ ๋ฐ ์จํ ๋๋ฌผ์ 3๋ถ์ 1 ์ด์์ ๊ฐ์ผ์ํค๋ ์ธํฌ ๋ด ๊ธฐ์์ถฉ์ธ ํก์ํ๋ผ์ค๋ง ๊ณค๋๋ ๋ฉด์ญ ์ ํ ํ์ ๊ฐ๊ณ ๋ด๋ถ์์ ์น๋ช ์ ์ธ ๋ค๋ฐ์ฑ ์ฅ๊ธฐ ํ์ฐ์ ์ ๋ํ๋ ๊ณต๊ณต ๋ณด๊ฑดํ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋์์. ๊ธฐ์กด์ ๋จ์ผ ์ํผํ ํ ๊ธฐ๋ฐ ๋ฐฑ์ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ธฐ์์ถฉ์ ๋ณต์กํ ์ธํฌ ๋ด ์นจ์ค ๋ฐ ๋ค๋จ๊ณ ๋ฐ๋ฌ ์ฃผ๊ธฐ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ ์ฒด์ ์ผ๋ก ์ ์ดํ์ง ๋ชปํด ์ ํจ ์์ฐฉ ๋๋๋ฅผ ์ ํ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ํ๊ณ๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ๋ค์ธ์์ฑ ๊ธฐ์์ถฉ ๋ฉด์ญ ๋ํผ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ๋จ์ผ ํญ์ ํ์ ํ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ๋ฎ์ ๋ฐฉ์ด ํจ์จ๊ณผ ๋ฐฑ์ ํ๋ฝ ๋ ธ์ด์ฆ๋, ๊ฐ์ญ์ ์ธ ์ ์ ํญ์์ฑ ๋ณดํธ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ๋ฐ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋ฐ๊ฒฌ: T-SGR ์ผ์ค ํญ์ mRNA-LNP ์บก์ํ ๋ฐ ๋ง์ฐ์ค ์ฝํธํธ ๋ด ๋ฐฉ์ด ์ ํจ๋ ์ค์ฆ ์ต์ ์ํ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๋ค๋จ๊ณ ๊ฐ์ผ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๊ธฐ์์ถฉ ํ๋ฉด ๋จ๋ฐฑ์ง SAG1, ๊ธฐ์ง ๋จ๋ฐฑ์ง GRA7, ๋กํํธ๋ฆฌ ๋จ๋ฐฑ์ง ROP16์ ํ๋ฐ ๋ฌถ์ ํค๋ฉ๋ผ ํญ์ T-SGR mRNA-LNP ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ฒด์ธ ํฉ์ฑ ์ ์ฌ์ฒด์ 2์ฐจ ๊ตฌ์กฐ์ ์ํธ๋กํผ ๋ณํ๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์ง์ง๋๋ ธ์ ์ ํฉํ ๋ฆฌ ๊ณต์ ์ ํตํด ๋ค์คํ์ ํต์ฐ ์นด์ธํธ๋ฅผ ์ ๋ฐ ์กฐ๋ฆฝํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๋์กฐ๊ตฐ ๋ฐ ์ํต์ธํฌ ์ ๋ ์ฌ์กฐํฉ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐฑ์ ๊ตฐ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, ์ต์ ํ๋ mRNA ํฌ์ฌ๊ตฐ์์ ์ ์ฒ ๋ฉด์ญ ์ผ์ ๋ํน ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ฌ์ํ๊ณ ๊ณ ๋ ์ฑ RH ๊ท ์ฃผ ๋ฐ ์ค๊ฐ ๋ ์ฑ ME49 ๊ท ์ฃผ ๊ฐ์ผ ์ ์์กด์จ ๊ณก์ ์ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ค์ผ์ผ์ ํ๋ ์์ฒด ๋ด ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. Th1 ํธํฅ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ํ๋ญ์ค ์ ๋ ๋ฐ ์งํฅ์ฑ ๋ฆผํ๊ตฌ ์ฆ์ ์นด์ด๋คํฑ์ค ๋ฌ์ฑ ์๋ฆฝ๋ ๋ค์ค ํญ์ ํต์ฐ ์์ก ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐฑ์ ๋ชจ๋ธ์ ์ธํฌ์ฑ ๋ฉด์ญ ํฌํ ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ์ฒด์ก์ฑยท์ธํฌ์ฑ ๋ฉด์ญ ๋๊ธฐํ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. 100% m1ฮจ ์นํ ๊ธฐ์ ๊ณผ ๋๊ธฐํ๋ T-SGR mRNA ์ ํ ์ฃผ์ ์ IgG1 ๋๋น ์คํ ๋ฅ๋ ฅ์ด ํ์ํ IgG2a ํญ์ฒด ์ญ๊ฐ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ๊ทน๋ํํ์ฌ ์์์ฑ ์ํ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ๋ํ ๋น์ฅ์ธํฌ ์ฆ์ ์๋ ์์๋ฅผ ์ํฅํ๋ ๋์์ ์ธํฐํ๋ก -๊ฐ๋ง, ์ธํฐ๋ฃจํจ-12, IL-2์ ๋จ์ ์๊ฐ๋น ๋ถ๋น ์๋๋ฅผ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ฆํญ์์ผ ๊ธฐ์์ถฉ ๊ฐ๊ณ๋ฅผ ์์ฒ ์ด์ํ๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๊ธฐ์์ถฉ ์ํ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๋ค์ค ์ํผํ ํ IND ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๊ฐ๋ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ๋ฉด์ญํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๊ฐ์ผ๋ณ ๋ฐฑ์ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ํญ์ ๊ณ ์ ์ฒด๊ณ์์ ๊ธฐ์์ถฉ์ ๋ผ์ดํ ์ฌ์ดํด๋ณ ๋ฐ๋ฌ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ๋ณตํฉ ์ํผํ ํ๋ฅผ ํ์ ์ค๊ณํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํต์ฐ ์์ง๋์ด๋ง ์ธํ๋ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ์ธ๊ฐํ ๋ง์ดํฌ๋ก๋ฐ์ด์ด ๋ชจ๋ธ ์ ์ฉ ๋ฐ ์์ฉํ ๋จ๊ณ์์ ๋ฐฐ์ ์กฐ๊ฑด๋ณ ์ ์ ์ ๋ฒ์ญ ํจ์จ ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ๋ฐํ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ T-SGR ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ํ๋ซํผ ๊ท๊ฒฉ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์์์ํ๊ณํ์ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ค์ค ์ํผํ ํ ์ ์ ๋ฉด์ญํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ฐ์ผ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐฑ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ๊ฐ์ผ ํ์ฅ์์ ๋ณตํฉ ๊ธฐ์์ถฉ ๋ณ์ข ์ด ์ ๋ํ๋ ๊ธฐ์ ๋ฉด์ญ ๋ํผ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ง์ฑ ๊ฐ์ผ ๋ฐ๋ณ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ฒด ํญ์์ฑ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ํค๋ฉ๋ผ ํญ์ ๋ฒ์ญ ์ ํจ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท์ง๋จ๋ณ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์์์ ์ฒด๋ด ์ ํจ ๋ฐํ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ T ์ธํฌ ๋ถํ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Analytical chemistry๐ค AI ์์ฝ์ข ์ ์ ๋ ์ธ์์ฒด ์ค์๊ฐ ๋ชจ๋ํฐ๋ง: ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์ ๋ง ์ตํฉ ๋ฐ Cas12a ํธ๋์ค-์ ๋จ ํ์ฑํ ๊ธฐ๋ฐ ์ธ์ํฌ(In-situ) RNA ๊ฒ์ถ ํ๋ซํผ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ธ์์ฒด ๋ถ๋ฆฌ ์ ์ค๊ณผ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ์ ๋ ๋ถ์์ ๊ธฐ์กด ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ ํ์์ ์น๋ฃ ๋ฐ์์ ์ค์๊ฐ์ผ๋ก ์ถ์ ํ๊ณ ์ ๋ฐํ ์ํ ๊ณก์ ์ ์๋ฆฝํ๊ธฐ ์ํด์๋ ํ์ก ๋ด๋ฅผ ์ํํ๋ ์ข ์ ์ ๋ ์ธ์์ฒด(Tumor-derived exosome)์ ๋ถ์ ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ค์บํด์ผ ํด์. ๊ทธ๋ฌ๋ ๊ธฐ์กด์ ์์ฌ๋ถ๋ฆฌ๋ ๋ง๊ทธ๋คํฑ ๋น๋ ๊ธฐ๋ฐ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋ฏธ์ธํ ์ธ์์ฒด ์ ์๋ฅผ ๋ถ๋ฆฌํ๋ ๊ณผ์ ์์ ์ฌ๊ฐํ ํ์ ์ ์ค์ ์ ๋ฐํ๊ณ , ๋ด๋ถ RNA๋ฅผ ๋ณ๋๋ก ์ถ์ถยท์ฆํญํด์ผ ํ๊ธฐ์ ๋ฆฌ๋ ํ์์ด ๊ธธ๊ณ ๋ฏผ๊ฐ๋๊ฐ ๋จ์ด์ง๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ํ์ฒญ ๋ด๋ถ์ ๋ณต์กํ ์ธ์์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ๋ถ๋ฆฌ ๊ณต์ ์์ฒด์์ ๊ฐ์น์ฌ์ฌ ๋ณ๋ชฉ์ด ๋น๋ฐํ๋ ์ ์, ํ์์ ์ค์๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์์ฑ์ ์ฆ๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ก์ฒด์๊ฒ ์ง๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์๋ฆฝ์ ๋ฐฉํดํ๋ ์ค๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: CD63ยทPD-L1 ๋์ผ ์ํํ๋จธ ํ์ ํ ๋ฐ ์คํธ๋๋ ๋์คํ๋ ์ด์ค ๊ธฐ๋ฐ CRISPR-Cas12a ๊ฐ๋ ์ค์ฆ ์ต์ ๋ถ์ ์ํ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ํํ์ ์ ์ค ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์ธ์์ฒด ํ๋ฉด ๋ง์ปค CD63๊ณผ ์ข ์ ํ์ง์ PD-L1์ ๋์ ํ๊นํ๋ ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(Liposome) ๋ฐฑ๋ณธ์ mRNA ๋ณํ ์คํธ๋๋ ๋์คํ๋ ์ด์ค ํ๋ก ๋ฐ ์ต์ ์ ๋ถ๋ฆฌํ Cas12a ์ ์ ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง์ ๊ฒฐํฉํ ํตํฉ ์ ์ด ์ํคํ ์ฒ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ฆฌํฌ์ ํ๋ฉด์ ๊ณ ์ ๋ DNA ํ๊ทธ๊ฐ ๋์ผ ์ฌ๋ก์คํ ๋ฆญ ์ํํ๋จธ์ ๊ฒฐํฉํ์ฌ ์ข ์ ์ธ์์ฒด๋ง๊ณผ์ ํ์ ์ ๋์ฑ ๋ง ์ตํฉ(Membrane fusion)์ ์ด๋ฐํ๋ ์ ๋ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ค์บํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ํผํฉ๋ ๋ด๋ถ ๊ธฐ์ง์์ ์ข ์ ํน์ด์ mRNA๊ฐ ๋ด๋ถ ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ๋ณํ๊ธฐ์ ์นํ ๋ฐ์์ ์ผ์ผ์ผ Cas12a/crRNA ์กฐ๋ฆฝ์ ๊ฐ๋๊ณ ์๋ ์ผ์ด์ง๋ ์กํฐ๋ฒ ์ดํฐ๋ฅผ ์์ฒ ํด๋ฐฉํจ์ผ๋ก์จ, ํ์ ์ ์ธ์ํ ์ฆ์ ์ฃผ๋ณ ํ๊ด ๋ฆฌํฌํฐ๋ฅผ ๋ฌด์ฐจ๋ณ ์ ๋จ(Trans-cleavage)ํ๋ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ์์ฒด ๋ด ์ข ๋จ๋ฉด ๋ฉด์ญ ์ํ ๋ถ์ ๋ฐ ํญ์ ์ฝ๋ฌผ ์น๋ฃ ํจ๋ฅ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ฌ์ฑ ์๋ฆฝ๋ ์ธ์ํฌ ํฌ๋ฆฌ์คํผ ์ง๋จ ํ๋ซํผ์ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๋ฐฐ์น์ ์ ๋ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ ๋น์นจ์ต์ ํ์ฒญ ์ค๋ฏน์ค ๋ชจ๋ํฐ๋ง๊ณผ ํ์ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ์ข ์์ ๋ณด์ ํ ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ์ ํ์ฒญ์ ํ์์ฝ์ค๋ณ๋ก ์ฑ์ทจํ์ฌ ์๋์ ์๋ฃ๋ง์ผ๋ก ์ธ์์ฒด ์นด์ดํธ ๋๋ฆฌํํธ ๊ณก์ ์ ์ค์๊ฐ ์ค์บํ๊ณ , ํฌ์ฌ๋ ํญ์ ์ฝ๋ฌผ ์คํํธ๋ผ๋ณ ์ข ์ ๊ฐ์ถ ์ ํจ๋๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ง์. ์ด์ ์์์๋ค์ ๋ณต์กํ ์กฐ์ง ์๊ฒ ์์ด๋ ํ์์ ํ์ก ๋ด ํ๊ด ์๊ทธ๋ ๊ฐ๋ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ค์๊ฐ ํด์ํ์ฌ, ๋ฉด์ญ ๊ด๋ฌธ ์ต์ ์ ๋ ํ์ ์ฝ๋ฌผ์ ์ฒด๋ด ๋ฐ์ ์ธ๊ณผ ํ๋ ฌ์ ํ๋์ ํ์ ํ๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ํ๋ณดํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ก์ฒด์๊ฒ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์์คํ ์๋ฌผํ ๋ฐ ๋๋ ธ๋ฐ์ด์ค ๊ณตํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ํ๋ซํผ์ ์ ์ง๋จ ํ์ค์ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ๋ถ๋ฆฌ ์ฒด๊ณ์์ 'ํ์ฒญ ๋ด ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค์ ๋ง ์ตํฉ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ์ฌ ์ ์ ํ๋ก๋ฅผ ์ง์ ๊ฐ๋ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋์ ์ง๋จ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๊ณ ํ์ ๋ณ์ข ํธ๋ํน์ ๋์ด ๋ค์ํ ์์ข ๋ณ ํน์ด ์ํํ๋จธ ๋ชจ๋์ ์ฆ๊ฐ ํ๋ฌ๊ทธ์ธํ์ฌ ๋จ์ผ ์นฉ ๋ด์์ ๋ค์ค ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐํ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ฐ์ฐํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ Cas12a ํธ๋์ค-์ ๋จ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ฝ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ผ์ธ ๋ฐ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์์ํ๊ณํ์ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋๋ ธ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ์ ๋๋ฐ์ง๋จ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ์ฒด๋ด ํ์ก ๋ด๋ถ์์ ์ข ์ ์ฆ์ ๋ฐ ๋ฉด์ญ ๋ํผ๋ก ๋ํ๋๋ ์ธ์์ฒด ์ ์ฌ์ฒด ๋ณ๋ ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ ์ฌ๋ฐ ๋ฐ ์ ์ด ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์กฐ๊ธฐ ์ฐจ๋จ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ์ํํ๋จธ-๋ง ์ตํฉ ์ ํจ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ์ ์ ์กฐ์ง๋ณ ์ ํจ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ๋ฉด์ญ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๊ฒ๋ ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ณ ์ธ์์ฒด ๋ฐฉ์ถ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy๐ค AI ์์ฝCAR T ์ธํฌ ์ ์กฐ ๋ด ์๊ฐ ์ ํ ๊ธฐ์ : CRISPR ๊ธฐ๋ฐ uPAR ํ์ ์๊ฐ ๋์กฑ ์ดํด(Directed Fratricide)๋ฅผ ํตํ ๊ณ ์๋ยท๋ฉ๋ชจ๋ฆฌ ํํํ ๋ฉด์ญ์ธํฌ ์ ์ด
1. ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ์ ์กฐ ๊ณต์ ๋ด ์ด์ง์ฑ ์ง๋จ ํผ์ ๊ณผ ์ธํฌ ํ์ง ์ ์ด(QC)์ ๋ณ๋ชฉ 1์ฐจ ์ธ๊ฐ T ์ธํฌ(Primary human T cells)๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ํ๋ CAR T ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ๋ฐ์ด์คํ๋ก์ธ์ฑ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ํ๊ณ๋ ์ต์ข ์์ ์์ฝํ(DP) ๋ด์ ๊ธฐ๋ฅ ์ ํจ๋๊ฐ ๊ท ์ผํ์ง ์์ ์ด์ง์ ์ธํฌ ์ง๋จ(Heterogeneous cell populations)์ด ํผ์ฌํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ํนํ ํ์ง์ ํ์ ์คํจํ์ฌ ์น๋ฃ ์์ฉ์ฒด๋ฅผ ๋ฐํํ์ง ๋ชปํ๋ ๋ฏธํธ์ง ์ธํฌ, ์๊ทน ํญ์ฃผ๋ก ์ธํด ์ธํฌ ๋ ์ฑ ๊ธฐ๋ฅ์ด ์๊ตฌ ๋ง๋น๋ ์ง์น(Exhausted)์ธํฌ, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๊ธฐํ ๊ธฐ๋ฅ ์ ํ ํํํ๋ค์ด ๋ฌด์์๋ก ํผ์ ๋์ด ์ ํ์ ์ ๋ฐ์ ์ธ ์ฒด๋ด ์์ฐฉ ์ ํจ ๋๋๋ฅผ ํ์ฐ์ํค๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ํ์ฑํด ์์ง์. ๊ธฐ์ฑ ๊ณต์ ํ์ค์ด ์์กดํ๋ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ํญ์ฒด ๋น๋ ์ ์ ๋ ๋ค๋จ๊ณ ์๋ ์ ํ ๋ฐฉ์์ ๊ณต์ ์จ์ ๋จ๊ณ๋ฅผ ์ง์ฐ์์ผ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ์กฐ ์๊ฐ๋ฅผ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ์์น์ํค๊ณ ํ์ ํฌ์ฌ ํ์๋ผ์ธ์ ์ง์ฒด์ํค๋ ํต์ฌ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋น๋ฐ์ด๋ด CRISPR-uPAR CAR ์ ์ ์ฒด ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ: ์๊ฐ ํฌ์ ํ๋ผํฐํด ํ๋ก ๊ตฌ์ถ ๋ณธ ์ ์ฐ ๋ฉด์ญํ ๋ฐ ๋ถ์ ์์ง๋์ด๋ง ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณต์ ๋ด ์ ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๋น๋ฐ์ด๋ด(Nonviral) CRISPR-Cas9 ๋ฆฌ๋ณดํต์ฐ๋จ๋ฐฑ์ง(RNP) ๊ธฐ์ ์ ๊ฐ๋ํ์ฌ ๋ด์์ T ์ธํฌ ์์ฉ์ฒด(TCR) ์ํ ์ฒด์ธ(TRAC ์ ์ ์)์ ๋์์(KO)ํ๋ ๋์์, ์์ํค๋์ ํ ํ๋ผ์ค๋ฏธ๋ ธ๊ฒ ํ์ฑํ ์์ฉ์ฒด(uPAR/CD87)๋ฅผ ํ์ ํ๋ CAR ์์ด์ ์ ๋ฐ ๋ ธํฌ์ธ(KI)ํ๋ ์๊ฐ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์ํคํ ์ฒ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์กฐ ๋ฐฐ์ ๊ณผ์ ์ค ๊ฐํด์ง๋ ์ธ์์ ํ์ฑ ์๊ทน ์ ์ ๋ ๊ธฐ๋ฅ์ด ์ ํ๋๊ฑฐ๋ ๋ ธํ๋ T ์ธํฌ ์์ข ๋ค์ ํ๋ฉด์์ uPAR ์ธ์๊ฐ ์ ํ์ ์ผ๋ก ๊ณผ๋ฐํ๋๋ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๊ฐ์์ฑ ์คํํธ๋ผ์ ํฌ์ฐฉํ์ง์. ์ด๋ ์ ์ ์ ํจ CAR T ์ธํฌ๋ค์ด ํ๋ฉด์ uPAR๋ฅผ ์ธ์ํด ํด๋น ๋ถ๋ ์ธํฌ๋ค์ ์ค์ค๋ก ํ์ ์ฌ๋ฉธ์ํค๋ ์งํฅ์ฑ ๋์กฑ ์ดํด(Directed fratricide) ํผ๋๋ฐฑ ๋ฃจํ๋ฅผ ์์ฒด ๋ด ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. CAR+/TCR- ์ด๊ณ ์๋ ์ญ์น ์๊ณ๊ฐ 99% ์ฌ์ ๋ฐ ๋ฉ๋ชจ๋ฆฌ ํํํ ์ต์ ํ ์ค๋ฏน์ค ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์๊ฐ ์ ํ ์์คํ ์ด ์ ๋ํ๋ ๋์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์์ธ์ด๋ฅผ ํตํด ์ต์ข ๋ง์คํฐ ์ธํฌ ์์ฐ์ ๊ตฌ์กฐ์ ํ์ง ์งํ๊ฐ ๊ณ ํด์๋๋ก ์ธต๋ณํ(Precision stratification)๋์์ด์. - 99% ์ด์์ ์ ํจ ์๋ ํ๋: ๋ณต์กํ ์ธ๋ถ ์ปฌ๋ผ ์ ์ ๋จ๊ณ๋ฅผ ์ ๋ฉด ์๋ตํ์์๋ ๋ถ๊ตฌํ๊ณ , ์คํํ๊น ๋ถ๋ ์ธํฌ๊ฐ ์ค์ค๋ก ์ฒญ์๋๋ฉด์ CAR+/TCR- ์ ํจ ์น๋ฃ ์ธํฌ ๋น์จ์ด 99% ์ด์์ผ๋ก ์๋ ดํ๋ ์๋์ ์ธ ์์จ์ ๋ฌ์ฑํ์ง์. - ๊ธฐ์ตํ(Memory-like) ๊ฐ๊ณ์ ์ ํ์ ์ฆ์: ๋ถ๋ ์ธํฌ๊ฐ ํ๊ดด๋ ๋ ๋ฐฉ์ถ๋๋ ๋ด์์ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ํ๋ญ์ค๊ฐ ์์กด ์ฐ์ ์ธํฌ๋ค์ ์์กด ์ ํธ ์ ๋ฌ ์๋๋ก ์ ๊ฐ์ํํ์ฌ, ์ฒด๋ด ์ฅ๊ธฐ ์์กด๋ ฅ์ด ๋ฐ์ด๋ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๊ธฐ์ต T ์ธํฌ(T_SCM) ๋ฐ ์ค์ ๊ธฐ์ต T ์ธํฌ(T_CM) ํํํ์ผ๋ก์ ๋ถํ ์ถ์ ์ ๊ฐ๋ ฅํ ์ ๋ํ๋ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ฐ์ด์คํ๋ก์ธ์ฑ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ธํฌ์น๋ฃ์ IND ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ํํ์ ์ ์ฒดํ ๋ฐ ๋ฐ์ด์ค์ปดํจํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ์์ฐ ํ์ค์ ์ฌํ ์ ์ ์ฒด๊ณ์์ '๋ฐฐ์ ์ ๋์ฑ ๋ฉด์ญ ํผ๋๋ฐฑ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ฌ ์ค์ค๋ก ์์ ์์ฝํ ์๋๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ฐ ์ ํ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ปดํจํฐ ๋ชจ๋ธ๋ง(Computational modeling) ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ๋์ ํ์ฌ, ๋ฐฐ์์ก ๋ด ์ฒจ๊ฐ ๋ณด์ถฉ์ (Supplements) ๋๋ ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ๋ฏธ์ธ ์กฐ์ ํ๋ ๋ฐฉ์์ผ๋ก ๋์กฑ ์ดํด ์ฌ๋ฉธ ์๋์ ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ ์ฆ์ ์๋๋ก ์ ํํ ์์๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ฐ์ฐํด๋ด๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ uPAR ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง ์์๋ ํฅํ anti-uPAR ๋ฐ anti-GD2๋ฅผ ํฌํจํ ๋ค์ค ํ์ CAR ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋๊ท๋ชจ ์์ฉํ ๋จ๊ณ์์ ๋ฐฐ์๊ธฐ(Bioreactor) ์ค์ผ์ผ์ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์์ ์ํ ๊ณํ(IND) ํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ธํฌ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฉด์ญ์ธํฌ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฌ์์ํ ๋ฐ์ด์ค ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ์๊ฐ ์ ๋ ์ธํฌ ์ฑ์ทจ ์ ๋ฐ์ํ๋ ๊ฐ๊ณ๋ณ ๊ธฐ๋ฅ ์ ํ ๋ฐ ๋ ธํ ๋ง์ปค ์์น๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์์ฐ ์คํจ(Manufacturing failure) ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ธํฌ ํญ์์ฑ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋ฐฐ์๊ธฐ ๋ด๋ถ์ ์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ๋ฐ ๋ณด์ถฉ์ ๋ฌผ์ง๋์ฌ ํ๋ญ์ค ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋๊ท๋ชจ ๋ฐ์ด์ค๋ฆฌ์กํฐ ์ค์ผ์ผ์ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ธํฌ์ ์ ํจ ์ ์ ์ฒด ํตํฉ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณ ํ์ ํ์ CAR-T ๋ฐ CAR-NK ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๊ฒ๋ ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ณ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น(Batch) ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ์น์ธ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Applied microbiology and biotechnology๐ค AI ์์ฝ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ๋ด ๋ถํ ํ๋ผ์ ์๋ํฐ ๊ฐ๋: ๋์ฅ๊ท ๋ฐ MRSA ๋์ ๊ณ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ์ค์ฆ
1. ์ํต์๋ฌผ ๋ด ํฌ๊ธฐ ์ ํ ์ฅ๋ฒฝ๊ณผ ๋น๋ชจ๋ธ ๊ท ์ฃผ ์ ์ ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง์ ๋ณ๋ชฉ ํ๋ผ์ ์๋ํ (Prime editing)์ DNA ์ด์ค๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ(DSB)์ด๋ ์ธ์์ donor DNA ๊ณต๊ธ ์์ด ์ํ๋ ์ผ๊ธฐ ์นํ, ์ฝ์ , ๊ฒฐ์ค์ ๋ฌด๊ฒฐํ๊ฒ ์ํํ ์ ์๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์์. ๊ทธ๋ฌ๋ Cas9 ๋์ผ์ด์ค(Cas9 nickase)์ ์ญ์ ์ฌํจ์(Reverse transcriptase)๊ฐ ๊ฑฐ๋ํ ๋จ์ผ ๋ฐฑ๋ณธ์ผ๋ก ๊ฒฐํฉํ ๊ธฐ์ฑ ํ๋ผ์ ์๋ํฐ(PE) ๋ถ์ ๊ตฌ์กฐ๋ ์ ๋ฌ ์ฉ๋ ์ ํ์ด ๊ทน์ฌํ ๋ฐํ ๋ฆฌ์(์ํต์ธํฌ) ์์คํ ๋ด๋ถ๋ก์ ์ ์ ๋ฐ ๋ฐํ ํจ์จ์ ํ์ฐ์ํค๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ํนํ ๋์ฅ๊ท (Escherichia coli)์ ๋์ด ์์์ ์ผ๋ก ์น๋ช ์ ์ธ ๋ฉํฐ์ค๋ฆฐ ๋ด์ฑ ํฉ์ํฌ๋์๊ตฌ๊ท (MRSA)๊ณผ ๊ฐ์ ์ ์ ์ ์กฐ์ ๋ถ์์ฑ ๋น๋ชจ๋ธ ๊ท ์ฃผ์์ ์ ๋ฐ ํธ์ง์ ๊ตฌ๋ํ๋ ์ผ์ ๊ฐ์ญ์ ํญ์์ ๋ด์ฑ ์ฐจ๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์๋ฆฝ์ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ์ค๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋ถํ ํ๋ผ์ ์๋ํฐ(Split PE2) ๋ฐ DeepPrime ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์ค๊ณ ๊ฐ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ์ธํฌ ๋ด์ ๊ณต๊ฐ์ ยท๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ ๋ฌ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๊ฑฐ๋ํ PE2 ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ญ์ ์ฌํจ์ ๋๋ฉ์ธ๊ณผ Cas9 ๋์ผ์ด์ค ๋๋ฉ์ธ์ผ๋ก ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋จ์ ํ์ฌ ๊ฐ๊ฐ ๋ ๋ฆฝ๋ ํ๋ผ์ค๋ฏธ๋ ๊ฐ์ธํธ์ ๋ถ๋ฆฌ ํ์ฌํ๋ '๋ถํ ํ๋ผ์ ์๋ํฐ(Split PE2)' ์ํคํ ์ฒ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์์ฑํ ์ธ๊ณต์ง๋ฅ ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ด๋ RNA ์ต์ ํ ์์ง์ธ DeepPrime ๋์์ธ ํด์ ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ํ์ ์ข์๋ณ ์ต์ ์ ํ๋ผ์ ํธ์ง ๊ฐ์ด๋ RNA(pegRNA) ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ญ์ฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๋ถํ ๋ ํํ๋ก ๋ง์ด ์ธํฌ์ง ๋ด์ ๊ฐ๋ณ ์ฃผ์ ๋ ํจ์ ์กฐ๊ฐ๋ค์ด ์ฒด๋ด ์๊ฐ ์กฐ๋ฆฝ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ํตํด ์จ์ ํ(Intact) ๋ค์ดํฐ๋ธ PE2 ํ๋ซํผ๊ณผ ํต๊ณํ์ ์ผ๋ก ๊ท ๋ฑํ ์์ค์ ํ๊ดด์ ์ธ ๋ ธํฌ์ธ ๋ฐ ์นํ ์ ํจ๋๋ฅผ ์ฌ์ํจ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ๊ท ์ฃผ๋ณ ์์๋ดํด๋ ์์ ๊ฐ์ญ ์ ์ด ๋ฐ SpPE2 ๊ตฌ์กฐ์ ์ฐ์์ฑ ๊ท๋ช ์ค๋ฏน์ค ๋ณ๋์ฑ์ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋์ฅ๊ท ์์คํ ํ์์์ ํ๋ผ์ ํธ์ง ํจ์จ์ ํ์ ์ข์์ ์์ด ์ํธ๋กํผ, ํธ์ง ํ ํด๋ก์ง ํํ, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ธํฌ ๋ด์ฌ์ฑ ์์๋ดํด๋ ์์ (Exonucleases)์ ํ๋ฉ ๋ถํด ์๋๋ก ์ ์ํด ๊ฒฐ์ ์ ์ธ ์ญ์น ์ํฅ์ ๋ฐ์์ด ๊ท๋ช ๋์์ด์. - ๋์ฅ๊ท ๋ด ํต์ฐ ๋ถํด ํจ์ ์ ์ด: ๋ด์์ ์์๋ดํด๋ ์์ ํ์ฑ์ ์ ์ฐ ์ต์ ํ๊ฑฐ๋ ํํผํ๋ pegRNA ํ๋ฉ ์์ ํ ์ค๊ณ๋ฅผ ๊ฐ๋ํ์ฌ ์์์ฑ ์ธ๋ธ(Indel) ์ค๋ฅ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. - MRSA ๋ด ์์ก์ฒด ์ต์ ํ: ํฉ์ํฌ๋์๊ตฌ๊ท ์ ๋ SaPE2 ์์คํ ๋ณด๋ค ํ๊ณตํ์ ์ผ๋ก ๊ตฌ์กฐ์ ์ ์ฐ์ฑ์ด ๋ฐ์ด๋ ์คํธ๋ ํํ ์ฝ์ฟ ์ค ํผ์ค๊ฒ๋ค์ค ์ ๋ SpPE2(Streptococcus pyogenes PE2) ์ํคํ ์ฒ๊ฐ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง ํ ์ ๋ฉด์์ ์๋์ ์ธ ํญ๋ฒ ์ฐ์์ฑ์ ๋ํ๋์ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 4. ๋ฏธ์๋ฌผ ์์ง๋์ด๋ง ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ IND ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ์๋ฆฝ ๋ณธ ์ ์ฐ ์ ์ ๊ณตํ ๋ฐ ๋ฏธ์๋ฌผ ํ์ ์ ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ๋ง์ดํฌ๋ก๋ฐ์ด์ด ๋ฐ ๊ฐ์ผ๋ณ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ๋จ์ ํญ์์ ํฌ์ฌ ๋ฐฉ์์์ '๋ด์ฑ ๊ท ์ฃผ์ ํต์ฌ ๋ด์์ ์ ์ ์ ์์ด์ ํ์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ฌ ์ฌ๋ฉธ์ ์ ๋ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ๊ต์ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ๋ค์ํ ์ฐ์ ์ฉ ์ธ๊ท ์ข ์ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ R&D ๋ผ์ธ์์ ์ ์ ์ ํ๋ก ์ค๊ณ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ๋ถํ SpPE2์ ์ญ์ ์ฌ ํ์ ์จ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํญ๊ท ํฉํ์ด๋ ๋ฐ ๋ฏธ์๋ฌผ ์กฐ์ ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์งํ ์ ์์ ์ฑ ์ฒ๋๋ฅผ ์ญ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ถ์ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ๋ณด์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐ์ ๋ฏธ์๋ฌผํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ๋ค์ ๋ด์ฑ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฐ ์ํผ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ๊ท ์ฃผ ์กฐ์ฐ ์, ๋ด์ฑ์ ํธ๋ฆฌ๊ฑฐํ๋ ํ๋ผ์ค๋ฏธ๋ ์นด์ธํธ ๋ฐ ์ผ์์ฒด ์ข์์ ์ผ๊ธฐ ์์ด์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ํญ์์ ๋ถ์์ฑ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ๋ณด๊ฑด ํ๊ฒฝ ๋ฐฉ์ญ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋ถํ PE2 ํ๋ซํผ์ ์คํ์์ค ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์์ ๋ณ์ด ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์์์ ์ฅ๊ด ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ์ด ํ๊น ์ ํจ ์นจํฌ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐ์ ์ฉ ์ ์ฉ ํํฉ๋ฌผ ๋๋ ์์ฐ ๋ฐฐ์น(Batch) ์ค์ผ์ผ์ ์งํ ์ ํผํ ๊ท ์ฃผ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋์ฌ ํ๋ญ์ค ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ฐ ๊ท ์ฃผ ๊ฐ์ ์ ์ ๋ ์ฑ ์ค์ฝ์ด ํ๋ฝ๋ฅ ์ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Scientific reports๐ค AI ์์ฝ๋ชจ๋ํ mRNA ๋ฐฑ์ ํ๋ซํผ: TP2A ์ค๊ณ ๊ธฐ๋ฐ ๋ค์ค ๋ณ์ด ํ์ ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ๋๋ฉ์ธ(RBD) ์นด์ธํธ ๊ต์ฒด ๋ฐ ๊ต์ฐจ ๋ฉด์ญ์์ฑ ์ฆํญ ์ํคํ ์ฒ
1. ๋ณ์ด ์ ๋์ฑ ๋ฉด์ญ ๋ํผ์ ๊ธฐ์ฑ ๋ฐฑ์ ์ฌ์ค๊ณ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ SARS-CoV-2 ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ์ง์์ ์ธ ๋ณต์ ๊ณผ์ ์์ ๋ฐ์ํ๋ ์ ์ ์ฒด ๋์ฐ๋ณ์ด ๋ฐ ์ ์ข ๋ณ์ด(Variants)์ ์ถํ์ ๊ธฐ์ฑ ํญ์ฒด ์น๋ฃ์ ์ ๋ฐฑ์ ์ ์คํ ์ ํจ ๋๋๋ฅผ ํ์ฐ์ํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ณต๊ณต ๋ณด๊ฑดํ์ ์ฅ๋ฒฝ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ 1์ธ๋ ๋ฐฑ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ณ์ด ๋ฐ์ ์ ์คํ์ดํฌ(S) ๋น๋จ๋ฐฑ์ง ์ ์ฒด ์์ด์ ์ฒ์๋ถํฐ ๋ค์ ํด๋ก๋ํ๊ณ cGMP ๋ฐฐํฉ ๊ณต์ ์ ๋ฆฌ์ ํด์ผ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ์ค๊ณ๋ถํฐ ์ค์ ๋ฌผ๋ฅ ๋ฐฐํฌ๊น์ง ์๊ฐ์์ ๋ฆฌ๋ ํ์์ด ๊ฐ์ ๋๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๊ฐ ์กด์ฌํ์ง์. ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ์งํ ์๋๋ก ์ ์ ์ฐ์ ์ผ๋ก ์ถ์ํ ๋ฒ์ฉ ์์ก ํ๋ซํผ์ด ๋ถ์ฌํ๋ ์ ์ ๋ง์ฑ ๋์ ํ ์ฐจ๋จ์ ์ฐจ๋จํ๊ณ ๋ณ์ด ๋์ ํ์๋ผ์ธ์ ๋๊ธฐํํ๋ ๋ฐ ์ค๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. TP2A ๋ชจ๋ํ ์ํคํ ์ฒ ๊ฐ๋: WTยทDeltaยทOmicron ํผํฉ RBD ๋ถ๋น ์ ์ด ์ค์ฆ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ณ์ด ๋งค์นญ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์์ถํ๊ธฐ ์ํด ๊ฐ์ฅ ๋ฉด์ญ์์ฑ์ด ๋์ ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ๋๋ฉ์ธ(RBD) ์์ญ๋ง์ ํ์ ์ถ์ถํ์ฌ ๋ชจ๋ ํํ๋ก ์์ ๋กญ๊ฒ ์กฐ๋ฆฝยท๊ต์ฒดํ ์ ์๋ ์ฐจ์ธ๋ mRNA ๋ฐฑ์ ํ๋ซํผ TP2A๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ผ์ํ(WT), ๋ธํ(Delta), ์ค๋ฏธํฌ๋ก (Omicron) ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ ์ ๋ RBD ์์ด์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ต์ ํํ๊ณ , ์ธํฌ ์ธ ๋ถ๋น(Secreted) ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ํฅ ์กฐ์จํ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋๋ฉ์ธ์ ๊ฒฐํฉํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ ๊ธฐ๋ฐ ํ๋ผ์-๋ถ์คํธ(Prime-boost) ๋ฉด์ญํ ๊ณผ์ ์์, ๋์ ๋ ํต์ฐ ์นด์ธํธ๊ฐ ์คํํ๊น ์ ์ ๋ ์ฑ ์์ด ๋ชฉ์ ํญ์ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ณ ์งํญ์ผ๋ก ๋ฒ์ญยท๋ฐ์ฐํด๋ด๋ ๋ถ์ํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. IgG2a ํธํฅ ํญ์ฒด ํ์ฑ ๋ฐ ๊ด๋ฒ์ CD8+ ์ธํฌ๋ ์ฑ T ๋ฆผํ๊ตฌ ํ์ฑํ์ฒด๋ด๋ก ์ด์๋ TP2A ์์ก์ฒด๋ ์ง์ง๋๋ ธ์ ์ ์ ๋์ฑ์ ํ๊ณ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ๋ด๋ถ๋ก ์ง์ ํ์ฌ ์๋ฅ ์ธํฐํ๋ก ํญํฌ์ ๋ฐ์์ ํธ๋ฆฌ๊ฑฐํ๊ณ Th1 ํธํฅ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ ๊ฐ๋ ฅํ ์ ๋ํ์ด์. - ์ด๊ธฐ ๋ฉด์ญ๊ธ๋ก๋ถ๋ฆฐ ํ๋กํ์ผ๋ง: ์ ์ข ์ด๊ธฐ ๋จ๊ณ๋ถํฐ ์คํ ๋ฅ๋ ฅ์ด ํ์ํ IgG2a ์ค์ฌ์ ํญ์ฒด ์ญ๊ฐ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ฆํญ์์ผ ๋ณ์ดํ ์คํ์ดํฌ ๋น๋จ๋ฐฑ์ง๋ค์ ์ ๋ฐ ํด๋จํํ์ง์. - T ์ธํฌ ๋ฉด์ญ ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จ: ๋น์ฅ(Spleen) ๋ฐ ๋ฐฐ์ถ ๋ฆผํ์ (Draining lymph nodes) ๋ด๋ถ์์ ์ธํฐํ๋ก -๊ฐ๋ง(IFN-\gamma)๋ฅผ ๋ฟ์ด๋ด๋ ๋นํ์ T ์ธํฌ์ ํญ์ ํน์ด์ ์ธํฌ๋ ์ฑ T ๋ฆผํ๊ตฌ(CTL)์ ์ด๋งค ํ์ ์จ์ ์ํฅํ์ฌ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๊ฐ์ผ ๊ฐ๊ณ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๋ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ฐ์ํ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ณด๊ฑด ์๋ณด ํ๋ซํผ ๋ฐฑ๋ณธ ์๋ฆฝ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ์์คํ ๋ฉด์ญํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐฑ์ ๊ณต๊ธ๋ง ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ํญ์ ๊ณ ์ ์ฒด๊ณ์์ '์ ์ข ๋ณ์ด ๋ฐ์ ์ ๋ฅ๋ฌ๋ ์ ์ ์ฒด ์์ด ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ก๋ถํฐ RBD ๋ชจ๋๋ง ํ์ ๊ต์ฒดํด ๊ฐ๋ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ๋์ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ์ฝ๋ก๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๊ณํต์ ๋์ด ํ ํธํก๊ธฐ ๊ฐ์ผ๋ณ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ณ์์ฒด์ ๋ง๋จ๋ฐฑ์ง ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ญ์ฐํ์ฌ ๋ง์ถคํ ๊ฐ์ธํธ๋ฅผ ์ฆ๊ฐ ํ๋ฌ๊ทธ์ธํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ TP2A์ ๋ฆฌ๊ฐ๋-์์ฉ์ฒด ๋ํน ์นด์ด๋คํฑ์ค ์์๋ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ์ดํ๋ผ์ธ์์ ์ ํจ ๋ฉด์ญ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ถ์๋ฉด์ญํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ๋ฐฉ์ญ ๋ฐ์ด์คํ ํฌ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์ญํ ํ์ฅ์์ ๋ณ์ด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๊ฐ ์ ๋ํ๋ ๊ธฐ์ ๋ฉด์ญ ๋ํผ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋์ ํ ์ฌํ์ฐ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ง๋จ ๋ฉด์ญ ํญ์์ฑ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ TP2A ํ๋ซํผ์ ์คํ์์ค ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ ์ ์ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ํญ์์ ์ฒด๋ด ์ ํจ ๋ฒ์ญ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋ค๊ฐ(Multivalent) mRNA ๋ฐฑ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๊ฒ๋ ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ณ ๋ฉด์ญ ๊ฐ์์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น(Batch) ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Biotechnology๐ค AI ์์ฝ์ฒซ FDA ์น์ธ PROTAC, ๋จ๋ฐฑ์ง ํ๊ดด ๊ฐ๋ฅ์ฑ ์ ์ฆ: ์ด์ค ์์ฉ ๋ถ์ ๊ธฐ๋ฐ ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ถํด(TPD) ํ๋ซํผ ๋ฐ ์ ๋นํดํด-ํ๋กํ ์์ข ๊ฒฝ๋ก ์์ง๋์ด๋ง
1. ํ์ฑ ๋ถ์ ๋๊ทธ๋ง์ ํ๊ณ์ ์ธ๋๋ฌ๊ฑฐ๋ธ ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ์ ์ค์ ๋ณ๋ชฉ ๊ธฐ์ฑ ์์ฝํํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์ง๋ฐฐํด ์จ ์ ํต์ ์๋ถ์ ์ต์ ์ (Inhibitors)๋ ์ง๋ณ์ ์ ๋ํ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ํน์ ํ์ฑ ์๋ฆฌ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋ํนํ์ฌ ๊ธฐ๋ฅ์ ์ ์ ยท์ฐจ๋จํ๋ ๋ฐฉ์์ผ๋ก ๊ตฌ๋๋์์ด์. ํ์ง๋ง ์ธ๊ฐ ์ ์ ์ฒด ์ ๋ ์ง๋ณ ๊ด๋ จ ๋จ๋ฐฑ์ง์ 80% ์ด์์ ์ด๋ฌํ ์ฝ๋ฌผ ๊ฒฐํฉ ํฌ์ผ์ด ์กด์ฌํ์ง ์๋ ๊ตฌ์กฐ์ ํน์ฑ์ผ๋ก ์ธํด '์ฝ๋ฌผ ํฌ์ฌ ๋ถ๊ฐ๋ฅ(Undruggable)' ํ์ ์ ๋ฐ์ผ๋ฉฐ ์์ ์ง๋จ ์ฌ๊ฐ์ง๋์ ์์กดํด ์์์ง์. ๋จ์ํ ํ์ฑ ๋ถ์๋ฅผ ๋ง์ ์กฐ์จํ๋ ค๋ 1์ฐจ์์ ์ ๊ทผ์ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ตฌ์กฐ์ robustness์ ๋ด์ฑ ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ ์คํ์ดํฌ ๋ ธ์ด์ฆ์ ์ทจ์ฝํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ๋์น์ฑ ์์ด๋ ํดํ์ฑ ๋ ์งํ์ ๊ฐ์ญ์ ์น๋ฃ ๊ณจ๋ ํ์์ ํ๋ณดํ๋ ๋ฐ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ์ด์ค ์ฐ๊ฒฐ ์ดํ 2๊ธฐ๋ฅ์ฑ ๋ถ์(PROTAC) ๊ฐ๋: 3์ ๋ณตํฉ์ฒด ํ์ฑ๊ณผ ์ ๋นํดํด ์ด๋งค ํ์ ์จ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 4์ผ Nature Biotechnology์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๊ฒฐํฉ ํฌ์ผ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง(POI)๊ณผ E3 ์ ๋นํดํด ๋ฆฌ๊ฐ์์ (E3 Ligase)๋ฅผ ์๋จ์ ๊ฐ๊ฐ ๋ฐ์ธ๋ฉํ์ฌ ๊ฐ์ ์ ๋ ๊ฒฐํฉ์ ์ ๋ํ๋ ์ด์ค ๊ธฐ๋ฅ์ฑ ๋ถ์ PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera) ํ๋ซํผ์ ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ถ์์ ๋ง์ปค(Linker) ๊ธธ์ด์ ๋ฌผ๋ฆฌํํ์ ์ํธ๋กํผ ํ ์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ๋ชจ๋ธ๋งํ์ฌ, ๋ ๊ฑฐ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง ๊ฐ์ 3์ ๋ณตํฉ์ฒด(Ternary complex) ํ์ฑ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ต์ ํํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ํ๋ฉด์ ์ ๋นํดํด ์ฌ์ฌ์ ์ฐ์์ ์ผ๋ก ํ์(Polyubiquitination)ํ์ฌ ์ธํฌ ๋ด ์์ฒด ์ฐ๋ ๊ธฐํต์ธ 26S ํ๋กํ ์์ข(Proteasome) ๋ถํด ๊ฒฝ๋ก๋ก ์๊ตฌ ๋ฐฉ์ถ์ํค๋ ์ด๋งค ํ์ ์จ(Catalytic turnover) ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. FDA ์ฌ์ ์ต์ด ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ถํด์ ์น์ธ: ์น๋ฃ์ ํ๊ดด ๊ฐ์ค์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ํ์ฆ ๋์ ๋ PROTAC ํ๋ซํผ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ๋์ถ๋ ์ฝ๋ฌผ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ด ๋ง์นจ๋ด ๋ฏธ๊ตญ ์ํ์์ฝ๊ตญ(FDA)์ ์ฌ์ ์ต์ด ๊ณต์ ์น์ธ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ์ฌ์ํ์ด์. ๋ณธ ์น์ธ์ ์์คํ ์ํ์ ๋ณธ์ง์ ๊ธฐ์ฑ ํญ์์ ๋๋น ๋จ์ํ ์ฐ์ํ ์ฑ๋ฅ์ ๋ณด์ฌ์ฃผ์๋ค๋ ์งํ์ ๊ตญํ๋๋ ๊ฒ์ด ์๋๋ผ, ์์ฒด ๋ด์์ ์์์ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ฐ์ ๋ถํด(Degradation)ํ์ฌ ์ง๋ณ ์ ๋ฐ ์ธ์๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ ์์ฒด๊ฐ ์ธ๊ฐ ์์ ํ๊ฒฝ ํ์์ ์๋ฒฝํ ์์ ํ๊ณ ์ ํจํ๊ฒ ์๋ํ ์ ์์์ ๊ณต์ธ๋ฐ์๋ค๋ ์ง์ ์ด์ง์. ์ด๋ก ์ธํด ์์์ฑ ์ํ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฐฐ์ ํ๋ ์ ๋ฐ ํ์ ์ธต๋ณํ(Patient stratification) ๋ชจ๋ธ์ด ๊ฐ๋๋์์ผ๋ฉฐ, ๋นํ์ฑ ๋ถ์๊ฐ ๋ง์ ํฌ๊ธฐํ๋ ํต์ฌ ์ข ์ ๋๋ผ์ด๋ฒ ๋จ๋ฐฑ์ง๋ค์ ํ์ ํด๋จํํ๋ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ฌ์ํ๋ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ TPD ๊ณต๊ธ๋ง ๊ท๊ฒฉํ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ ์ฝ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ํจ๋ฌ๋ค์ ์ํํธ ๋ณธ ํํ์ ์ ์ฒดํ ๋ฐ ๋ถ์ ์ฝ๋ฆฌํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ ์ฝ R&D ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ๋จ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๊ธฐ๋ฅ ์ต์ ์ฒด๊ณ์์ '๋ฆฌ๊ฐ์์ -ํ์ ๊ฐ์ ์ ์ ๊ธฐ์ ๊ณ๋ฉด ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํ์ฌ ์ง๋ณ ์ธ์๋ฅผ ์์ฒ ํ๊ดดํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋จ๋ฐฑ์ง ์๊ฑฐ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ ์ ์ฝ ๊ฐ๋ฐ ๋จ๊ณ์์ ๋ง์ปค ๋ผ์ด๋ธ๋ฌ๋ฆฌ์ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ฐ์ฐํ์ฌ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ์๋ฆฝ๋ PROTAC ์์ฉ์ฒด ํด๋ฆฌ ์์๋ ํฅํ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ถํด์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๊ธฐ๋ฅ์ฝ๋ฆฌํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํญ์/๋์น์งํ ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ ๋ฐ ์ฌ์ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ์์ธํฌ ๋ด๋ถ์์ ์ ์ ์ ๋ด์ฑ์ ์ ๋ฐํ๋ฉฐ ์ถ์ ๋๋ ์ธ๋๋ฌ๊ฑฐ๋ธ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๋ฐํ ๋๋๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ฑ ์น๋ฃ์ ๋ถ์์ฑ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ง๋ณ ์ธ์ ํ๊ดด ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ 3์ ๋ณตํฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ํ ์ ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ํ๋กํ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ์ ์ ์กฐ์ง ๋ด ์ ํจ ๋ถํด ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋ถ์์ ์ฐฉ์ ๋ฐ PROTAC ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ E3 ๋ฆฌ๊ฐ์์ ๋ฐํ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ์น์ธ ๋ฐ cGMP ์์ฐ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
BMB reports๐ค AI ์์ฝํ๋ผ์ ํธ์ง ํ๋ซํผ: Cas9 ๋์ผ์ด์คยท์ญ์ ์ฌํจ์ ์ตํฉ ๋จ๋ฐฑ์ง ๊ธฐ๋ฐ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๊ต์
1. ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ์ ๋ฐ๋ฅธ ๊ฒ๋ ํ์ฐ ๋ ธ์ด์ฆ์ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๊ณตํ์ ๋ณ๋ชฉ ๊ธฐ์ฑ ์ ์ ์ฒด ๊ณตํ์ ์ฃผ๋ํด ์จ ์ 3์ธ๋ ํฌ๋ฆฌ์คํผ(CRISPR-Cas9) ์์คํ ์ ๋ง์ฑ ์ ์ ์งํ์ ์ ์ ์ ์์ธ์ ์ ๊ฑฐํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์ด์ง๋ง, ๋ด์์ ์ธ ๋ถ์ํ์ ํ๊ณ๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ์์ฐ๊ณ ์ ๋ Cas9 ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ํ์ DNA์ ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ(DSB)์ ๊ฐ์ ์ ๋ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ์ธํฌ ๋ด ๋น์๋ ๋ง๋จ ์ฐ๊ฒฐ(NHEJ) ๋ณต๊ตฌ ๊ณผ์ ์์ ๋ฌด์์์ ์ธ ์ฝ์ ยท๊ฒฐ์ค(Indel) ์ค๋ฅ๋ ์ ์ ๋ ์ฑ์ ์ง๋ ๋๊ท๋ชจ ์ผ์์ฒด ์ ์(Translocation) ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ ์ด๋ฐํ๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๊ฐ ์กด์ฌํ์ต๋๋ค. ์ธ์์ donor DNA๋ฅผ ๊ณต๊ธํ๋ ๋ํ์ ํฉ ์ฌ์กฐํฉ(HDR) ์ฑ๋์ ๋ถ์ด์ด ์ ์ง๋ ์ฑ์ฒด ์ค๊ธฐ์ธํฌ๋ ๋ด๋ฐ ๋ด์์ ํ์ฑ ํจ์จ์ด ๊ธ๊ฒฉํ ํ์ฐํ๋ ํธ๋ ์ด๋์คํ๋ฅผ ๋ํ๋์ผ๋ฉฐ, ์์น ์๋ ํํ์ (Off-target) ๊ฒ๋ ํผ์์ ๊ทน๋ณตํ์ง ๋ชปํ๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ ํ์ฑํ์ต๋๋ค. 2. ํ๋ผ์ ํธ์ง(Prime Editing) ๋ถ์ ์ํคํ ์ฒ: Cas9 ๋์ผ์ด์ค ๋ฐ ์ญ์ ์ฌํจ์์ ์ ์ฐ์ ์ตํฉ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ ์ ๋ ์ธํฌ ๋ ์ฑ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ณ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ์ค๊ณ๋ ์์์ ์์ด ์ ๋ณด๋ฅผ ์ ์ ์ฒด์ ์ง์ ๋ผ์ดํ ํ๊ธฐ ์ํด Cas9 ๋์ผ์ด์ค(Cas9 nickase)์ ์ญ์ ์ฌํจ์(Reverse transcriptase)๊ฐ ํ๋์ ๋ฐฑ๋ณธ์ผ๋ก ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๊ฒฐํฉ์ ์์ํ ์ตํฉ ๋จ๋ฐฑ์ง ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ด ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ํจ์ ์์คํ ์ ํ๋ผ์ ํธ์ง ๊ฐ์ด๋ RNA(pegRNA) ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ๋๊ธฐํ๋์ด ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. pegRNA์ ๋นํ์ ๊ฐ๋ฅ ๋ง๋จ ๋ฒ ์ด๋ด๊ธฐ(Nicking) ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๊ฒฝ์ ํด ๋ ธ์ถ๋ 3'-OH ๋จ ๋ง๋จ์ ์ญ์ ์ฌ ํ๋ผ์ด๋จธ ๋ถ์(PBS)๋ฅผ ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ธ๋ฉํ๊ณ , ์ฐ์๋ ์ญ์ ์ฌ ํ ํ๋ฆฟ(RTT) ์์ด ์ ๋ณด๋ฅผ ์ง์ ๋ณต์ฌ ์ด์(Search-and-replace)ํจ์ผ๋ก์จ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ ์์ด ๋จ์ผ ์ผ๊ธฐ ์นํ, ์ ๋ฐ ์ฝ์ , ๊ฒฐ์ค์ ๋ฌด๊ฒฐํ๊ฒ ์์ํ์ต๋๋ค. 3. PE1์์ PE7๊น์ง์ ๋ณตํฉ ์๋๋ก ์งํ ๋ฐ ์ฒด๋ด ์ ๋ฌ ํ๋ซํผ ์ต์ ํ ์ด๊ธฐ ํ๋กํ ์ฝ์ธ PE1/PE2์ ๋ฎ์ ์ด๋งค ํ์ ์จ(Catalytic turnover) ์์๋ฅผ ์๋ํ๊ธฐ ์ํด, ๋นํ์ ๊ฐ๋ฅ์ ์ถ๊ฐ ๋ฒ ์ด๋ด๋ PE3, ๋ถ์ผ์น ๋ณต๊ตฌ(MMR) ์ฑ๋์ ์ ์ฐ ์ต์ ํ๋ PE4/PE5, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๊ฐ์ด๋ RNA ๊ตฌ์กฐ ์์ ์ฑ์ ๊ทน๋ํํ ์ต์ PE7 ์ํคํ ์ฒ๊น์ง์ ํ๊ดด์ ์ธ ๋ถ์ ์งํํ์ ์ค์ผ์ผ์ ์ด ์ฆ๋ช ๋์์ต๋๋ค. 7.1 kb ์ด์์ ๋ํ ์ ์ ์ ์นด์ธํธ๋ฅผ ๋ถ์ ํน์ด์ (Site-specific)์ผ๋ก ๋ ธํฌ์ธํ๋ ์๋ ํ๋ผ์ ํธ์ง๊ธฐ(Twin-PE) ๊ฐ์ธํธ๊ฐ ์๋น๋์์ผ๋ฉฐ, ์ง์ง๋๋ ธ์ ์(LNP) ๋ฐ ์์ง๋์ด๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ์ฌ ์ ์(eVLPs) ์์ก ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์ฐ๋ํ์ฌ ํ์ ์ธ๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ(iPSCs) ๋ด ์ธ๋ ๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด ํธ์ฐจ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌํ๋ ์ ์์ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ์ต์ข ์ฌ์ํ์ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์น๋ฃ์ฉ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ณธ ์ ์ฐ ์ ์ ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง ๋ฐ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์์ ๋ถํ์คํ ์ฌํ DNA ๋ณต๊ตฌ ๊ธฐ์ ์์ '์ค๊ณ๋ ์ญ์ ์ฌ ์ ์ฌ์ฒด ์ฝ๋ ๊ธฐ๋ฐ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํ์ ๊ฒ๋ ๋ผ์ดํ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. pegRNA ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์กฐ์จํจ์ผ๋ก์จ ๋์ ํ์ข ๊ฐ๋ ๋ฐ ์ฌ์ ์ํ R&D ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์๋ฆฝํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ ํ๋ผ์ ํธ์ง๊ธฐ ๋ํน ๋งคํธ๋ฆญ์ค ์์น๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํฌ๊ท ์ ์ ์ฑ ๋์น ์งํ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์งํ ์ ์์์ฑ ์ ์ ๋ ์ฑ ์น์ธ ํ๋ฝ๋ฅ ์ ์ ๋กํํ๋ ํ์ค ๊ณ์๊ฐ ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ์์ง์ ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ถ์์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ B2B ์ ๋ฐ ์ฌ์ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ์ฒด๋ด์์ ๋ง์ฑ ์ฐ์ฑ ์ ์ ์งํ ๋ณ์ด๋ฅผ ๊ต์ ํ ๋ ๋ฐ์ํ๋ ๋นํ์ ๊ฒ๋ ์์ ๋ฐ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํ๋ผ์ ์๋ํ ์ ๋น์ ๋จํ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ์์ท ์ธํฌ์น๋ฃ์ (CGT)์ ์์ฒด ๋ด ์ฅ๊ธฐ ์์ ์ฑ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ 4๊ฐ์ง ์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ์๊ธฐ ํ์ ์นํ ๊ธฐ์ ๋ฐ ๋ํ ์นด์ธํธ ๋์ธ ์๋๋ก ์ LNP ๋ฐฐ๋ฌ ๊ฐ์ธํธ์ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๊ธฐ์กด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ ์ ๋ฌ ์ ์ด๋ฐ๋๋ ๋ฉด์ญ์์ฑ ๋ถ์์ฉ ์ฅ๋ฒฝ์ ์๋ฒฝํ ํํํ๊ณ ๋ชฉ์ ์กฐ์ง์ผ๋ก์ ์ธํฌ ๋ด ์ธํฐ๋๋ผ์ด์ ์ด์ ์๋๋ก ์ ์ต์ ํํฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํฌ๊ท ํ์ก ๋ฐ ๋์ฌ ์งํ ํ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๊ฒ๋ ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ณ pegRNA ๊ฒฐํฉ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋๋ ์์ฐ ๋ฐฐ์น(Batch)์ ์ ์ ๋ ์ฑ ์ค์ฝ์ด ํ๋ฝ๋ฅ ์ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Bioconjugate chemistry๐ค AI ์์ฝ์์ง์์ธํฌ ํ์ ๋๋ ธ์ ค mRNA ๋ฐฑ์ , ๋๋ ์์ด๋ ๋ณด๊ด ๊ฐ๋ฅ: ๊ธฐ์กฐ์ (Preformulated) ๋๋ ธ์ ค ํ๋ซํผ ๊ธฐ๋ฐ mRNA ์ด์์ ์ฑ ๊ทน๋ํ ๋ฐ ๊ณ ํจ์จ ๋ฉด์ญ ์์ก ์ํคํ ์ฒ
1. ์ด์ ์จ ์ฝ๋์ฒด์ธ ์์กด์ฑ๊ณผ ๋นํน์ด์ ํํ์ ์ ๋ฌ์ ๋ณ๋ชฉ ์ง์ง๋๋ ธ์ ์(LNP) ๋ฐฑ๋ณธ ๊ธฐ๋ฐ์ ๊ธฐ์ฑ mRNA ๋ฐฑ์ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ๋ ๋ง์ฑ ์งํ ์น๋ฃ์ ๊ธ์ฑ ๊ฐ์ผ๋ณ ๋์์ ํต์ฌ ๋ฌด๊ธฐ์ด์ง๋ง, ๋ฌผ๋ฆฌํํ์ ์ทจ์ฝ์ฑ์ผ๋ก ์ธํด ์ํ 20๋์์ 70๋์ ์ด๋ฅด๋ ์ด์ ์จ ์ฝ๋์ฒด์ธ ์ ํต๋ง์ด ๊ฐ์ ๋๋ ์น๋ช ์ ์ธ ํ๊ณ๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ด์. ์ ํต ์ธํ๋ผ๊ฐ ๋ฏธ๋นํ ๊ฐ๋ฐ๋์๊ตญ์ผ๋ก์ ๋ณด๊ธ ํธ์ฐจ ๋ ธ์ด์ฆ๊ฐ ์์ ์ด์์ผ๋ก ์ปธ๊ณ , ๋ณต์กํ ์ฌํ ๋ฐฐํฉ ๊ณต์ ์ผ๋ก ์ธํด ์ ์กฐ ๋จ๊ฐ(COGS) ์ฅ๋ฒฝ๋ ์์กดํ์ง์. ๋์ฑ์ด ๋ฉด์ญ ๊ฐ์์ ๋ง์คํฐ ์ค์์น์ธ ์์ง์์ธํฌ(Dendritic cells)๋ก์ ํ์ ์ ๋ฌ ํจ์จ์ด ๋ฎ๊ณ ์ ์ ์กฐ์ง์ผ๋ก ๋นํน์ด์ ํ์ฐ์ด ์ผ์ด๋ ์์์ฑ ์ผ์ฆ ๋ ์ฑ์ ํธ๋ฆฌ๊ฑฐํ๋ ์ ์, ๋ฐฑ์ ์ ์ ํจ ๋๋ ํ์ค ์ฌ์๋ฅผ ๋ฐฉํดํ๋ ์ค๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๊ธฐ์กฐ์ ๋๋ ธ์ ค(Preformulated Nanogel) ํ๋ซํผ ์์ง๋์ด๋ง: ์์จ ์ฅ๊ธฐ ๋ณด์กด ๋ฉ์ปค๋์ฆ ์ค์ฆ ์ต์ ์์ฒด์ฌ๋ฃ๊ณตํ ๋ฐ ๋ฐฑ์ ๊ณตํ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด๋ฌํ ๋ฌผ๋ฅ ๋ฐ ์ ๋ฌ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์์ง์์ธํฌ ํ์ ๋ฆฌ๊ฐ๋๊ฐ ์ตํฉ๋ ๋๋ ธ์ ค(Nanogel) ์์ก ๊ฐ์ธํธ๋ฅผ ์ฌ์ ์ ๊ท๊ฒฉํํ์ฌ ์กฐ์ ํ๋ ํ๋ซํผ ์ํคํ ์ฒ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๊ณ ๋ถ์ ๊ฐ๊ต ๋คํธ์ํฌ ๋ด๋ถ์ ์์๊ฒฐํฉ ๋ฐ ์ ์ ๊ธฐ์ ์ธ๋ ฅ์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ๋๋ ธ ์ญํ์ ์ผ๋ก ๋ชจ๋ธ๋งํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ์ธ๋ถ ์จ๋ ๋ณํ ์คํธ๋ ์ค ์กฐ์ฐ ์์๋ ํฌํ๋ mRNA ํ์ด๋ก๋์ ๊ฐ์๋ถํด ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์๋ฒฝํ ์ฐจ๋จํจ์ผ๋ก์จ, ๋ณ๋์ ๋๋ ๋ณด๊ด ์์ด ์์จ ๋ ๋ฒจ์์๋ 6๊ฐ์ ์ด์ ํต์ฐ์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ(Integrity)์ ์ฌ์ํด๋ด๋ ๋ ๋ณด์ ์ธ ์ด์์ ์ฑ ์ญ์น๋ฅผ ์ต์ด๋ก ์ค์ฆํ๋ต๋๋ค. 3. ์๋์ ํ์ถ ์๋๋ก ๊ฐ์ํ ๋ฐ ์์ง์์ธํฌ ๋ด ๋ด์์ ๋ฉด์ญ ๊ฐ์ ์ ์ด ์๋ฆฝ๋ ๋๋ ธ์ ค ํ๋ซํผ์ ์ธํฌ ๋ด ์ธํฐ๋๋ผ์ด์ ์ด์ (Internalization) ํ๋ฆ์ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์์ง์์ธํฌ ํ๋ฉด ์์ฉ์ฒด์์ ๋์ ๋ํน ์นํ๋๋ฅผ ๋ฐํ์ผ๋ก ํํ์ ์ธํฌ ์ค์ผ์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ด์. ๋์ด๋๊ฐ ์ธํฌ ๋ด ์ ์ ํ ํ๊ฒฝ ๋ณํ(pH ๊ฐ์ํ ๋ฑ)์ ๋๊ธฐํ๋์ด mRNA๋ฅผ ์๋์ ๋ด๋ถ์์ ์ธํฌ์ง๋ก ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ฐฉ์ถ(Endosomal escape kinetics)์ํค๋ ์ตํฉ ์ ์ด ๋ชจ๋์ ์์ํด๋์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ์๋ฅ ์ ์ฌ์ธ์ ํญํฌ์ ๋ฐ์์ ํธ๋ฆฌ๊ฑฐํ์ฌ ๊ธฐ์ฑ LNP ๋๋น ํญ์ ์ ์ ์ ํจ ๋๋๋ฅผ ์ ์๋ฏธํ๊ฒ ์ํฅ์์ผฐ๊ณ , ๊ฐ๋ ฅํ T์ธํฌ ๋ฐ B์ธํฌ ๋ณตํฉ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ ์ ๋ํ๋ ์์ ์ ์์ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ์ต์ข ์ฌ์ํ๋ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ฒ์ฉ ๋ฐฑ์ ๊ณต๊ธ๋ง ๊ท๊ฒฉํ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ณด๊ฑด ์๋ณด ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ณธ ํ๋ซํผ ์์คํ ์ ์ ํ ๋ฐ ์ ํ ๊ณตํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ mRNA ๋ฐฑ์ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ๊น๋ค๋ก์ด ์ฌํ ๋ฐฐํฉ ๋ฐฉ์์์ 'ํญ์ ์นด์ธํธ๋ง ๊ต์ฒดํ๋ฉด ์ฆ๊ฐ ๊ฐ๋๋๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋๊ฒฐ๊ฑด์กฐ ํ๋ฆฌ ๋ผ์ด๋ธ๋ฌ๋ฆฌ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ ์ ์ฝ ๋ฐ ํญ์ ๋ฐฑ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ R&D ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์๋ฆฝํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ๋๋ ธ์ ค-mRNA ๋ฐ์ธ๋ฉ ํ๋ฅ ํ๋ ฌ ์์น๋ ํฅํ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ข ๋ณ์ด ๋์ ํ ๋์ ๋ผ์ธ์์ ๋ฐฐ์น(Batch) ๊ฐ ํธ์ฐจ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ํ์ค ๊ณ์๊ฐ ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์์ฒด์ฌ๋ฃ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ๊ฐ์ผ๋ณ ๋ฐฉ์ญ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์ค์ง๋ ๊ฐ๋ฐ๋์๊ตญ ๋ด ๋๊ท๋ชจ ๋ฐฑ์ ํฌ์ฌ ์งํ ์ ์ด์ ์จ ์ ํต ๋ฌผ๋ฅ ์์คํ ์ ๋ถ์ฌ๋ก ๋ฐ์ํ๋ ๋ฐฑ์ ๋ณ์ฑ ๋ฐ ์์์ฑ ์ ํจ์ฑ ์ค์ค ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์จ ์์ ์ฑ ๋๋ ธ์ ค ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๋ง์ฑ ๋ฐ ๊ธ์ฑ ์งํ ๋ฐ๋ณ ๊ณก์ ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋๋ ธ์ ค ํ๋ซํผ์ ์คํ์์ค ํํ ๊ตฌ์กฐ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ๋ฐฐํฉ ์กฐ๊ฑด์ ๋ฐ๋ฅธ ํ์ ์ธํฌ ์ ์ ์๋๋ก ์ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ํญ์์ ์ฒด๋ด ์ ํจ ๋ฐํ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ฐ์ผ๋ณ ๋ฐ ํญ์ mRNA ๋ฐฑ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ์ฒด๋ด ํก์ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ์น์ธ ๋ฐ cGMP ์์ฐ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
- Lancet๐ค AI ์์ฝ
์์ธ ํ์ด๋จธ ์ง๋จ, ํ์ฐ PET ์์์ ์ ์๋: ๊ณ ์นํ์ฑ ๋ฐฉ์ฌ์ฑ ๋ฆฌ๊ฐ๋ ๊ธฐ๋ฐ ํ์ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง ์คํํธ๋ผ ์ ๋ํ ๋ฐ ์์ ์ธต๋ณํ ์์คํ
1. ์๋ฐ๋ก์ด๋ ํธํฅ ์ง๋จ์ ํ๊ณ์ ํ์ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง ์๊ฐํ์ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ ์์ธ ํ์ด๋จธ๋ณ(Alzheimer's disease)์ ํ์ ์ง๋จ๊ณผ ์ํ ์์ธก์ ์ํด์ ๋ ์กฐ์ง ๋ด ๋ณ๋ฆฌ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ์ถ์ ์ ์ถ์ ํ๋ ๊ธฐ์ ์ ํ์์ ์ด์์. ์ง๋ 20๋ ์ ๊ฐ๋ฐ๋ ์๋ฐ๋ก์ด๋-ฮฒ(Aฮฒ) ํ๋ผํฌ ํ์ ์์ ์ ๋ฐฉ์ถ ๋จ์ธต์ดฌ์(PET) ์์ ๊ธฐ์ ์ ๋ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ์ฐ๊ตฌ์ ์ง๋ํ ๊ธฐ์ฌ๋ฅผ ํด์์ง์. ํ์ง๋ง ์์ธ ํ์ด๋จธ์ ์ค์ง์ ์ธ ์ธ์ง ๊ธฐ๋ฅ ์ ํ ๋ฐ ๋ด๋ฐ ์ฌ๋ฉธ ์๋๋ก ๊ณผ ์ง์ ์ ์ผ๋ก ์ฐ๋๋๋ ๋ ๋ฒ์งธ ๋ง์คํฐ ๋จ๋ฐฑ์ง์ธ ํ์ฐ(Tau) ๋จ๋ฐฑ์ง ์ํด ํ์์ ์์ฒด ๋ด์์ ์ ๋ํํ๋ ๊ฒ์ ๊ธฐ์ ์ ๋์ ์์ด์. ์๋ฐ๋ก์ด๋์ ์์ ํฝ์ฐฝ์๋ง ์์กดํ๋ ๊ธฐ์กด ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐฉ์์ ์ง๋ณ์ ์๊ณต๊ฐ์ ์งํ ๋จ๊ณ๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ฒ ๊ฒ์ดํ ํ์ง ๋ชปํ๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๊ฐ ์กด์ฌํ๊ณ , ์ด๋ ๊ฐ์ญ์ ์ ๊ฒฝ ๋ณดํธ ์ ์ฝ R&D ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํจ๋ฅ ๊ฒ์ฆ์ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ํ์ฐ ํน์ด์ ๋ฐฉ์ฌ์ฑ ๋ฆฌ๊ฐ๋ ์ํคํ ์ฒ ์๋ฆฝ: ์๋ณ ๋์ ํ ํ๋ผ๋ฉํธ ์ ๋ฐ ๋ํน ์ค์ฆ ์ต์ ์์ ์ ๊ฒฝํ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด๋ฌํ ์ง๋จ ๊ณต๋ฐฑ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ํ์ฐ ๊ณ ์ฐจ ๊ตฌ์กฐ์ฒด์๋ง ๋์ ์ ํ์ฑ์ผ๋ก ๊ฒฐํฉํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐฉ์ฌ์ฑ ๋ฆฌ๊ฐ๋(Radioligands) ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธํฌ ๋ด๋ถ์์ ๋ฏธ์คํด๋ฉ๋์ด ์๋ณ ๋์ ํ ํ๋ผ๋ฉํธ(PHF) ํํ๋ก ์์งํ๋ ํ์ฐ ์ ์ฒด ํ ํด๋ก์ง๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ๊ตฌ์กฐ ์ญํ์ ์ผ๋ก ๋ชจ๋ธ๋งํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ์ ํจ ๋ฆฌ๊ฐ๋๊ฐ ํ๋์ฅ๋ฒฝ(BBB)์ ํฌ๊ณผํ์ฌ ๋ ํผ์ง ๋ด ํ์ฐ ๋ณ๋ณ ๊ตฌํ์ ๋ํน ์ข์์ ์์ฉ์ฒด ๋งค๊ฐ๋ก ๊ฒฐํฉํ๋ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ต์ ํํด๋๊ณ , ๊ธฐ์กด ์๋ฐ๋ก์ด๋ ์ค์บ์ ํ๊ณ๋ฅผ ๋ฐ์ด๋์ด ํ์ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ถ์ ๋ฐ๋๋ฅผ ์์น์ ์ผ๋ก ์ ๋ํ(Quantification)ํ๋ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ค์ฆํ๋ต๋๋ค. 3. ์์ ์ํ ํฌํจ ๊ธฐ์ค ๊ท๊ฒฉํ์ ์น๋ฃ ํจ๊ณผ ๋ชจ๋ํฐ๋ง ๊ฐ์น์ฌ์ฌ ํ์ฅ ์๋ฆฝ๋ ํ์ฐ PET ์์ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ์ต๊ทผ ๋๊ท๋ชจ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ธ ํ์ด๋จธ ํ๊ฐ ์์ ์ํ ๋จ๊ณ์์ ๊ฐ๋ ฅํ ํผํ์ ํฌํจ ๊ธฐ์ค(Inclusion criterion) ๋ฐ ์ ํจ ์ข ์ฐฉ์ง ๊ฒฐ๊ณผ ์งํ(Outcome measure)๋ก ์ ๋ฉด ๋์ ๋์์ด์. ๊ฐ์ ๊ณต๊ฐ์์ ํํฐ๋ง๋ ํ์์ ํ์ฐ ์ถ์ ์คํํธ๋ผ(Braak Stage ๊ฐ์ค์น)์ ์ค์ ์ธ์ง ์ ์๊ตฐ๊ณผ ๊ฒฝ์ฆ ์ธ์ง์ฅ์ ํ์๊ตฐ ๊ฐ์ ์ ๊ฒฝํดํ ์๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํ์ฌ ์ ๋ฐ ํ์ ์ธต๋ณํ(Precision stratification)๋ฅผ ์์ํด๋์ง์. ์ด์ ์์์๋ค์ ์ก์์ผ๋ก ํ์ธ๋๋ ํ์ฐ์ ์ ๋์ ๊ฐ์ ํ๋ฆ์ ์งํ ์ผ์, ํญ์ฒด ์น๋ฃ์ ๋ ์ ์ ์ ๊ฐ์ ์์๊ฐ ๋ชฉ์ ์ ๊ฒฝ ํ๋ก์ ์์์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์ ์ดํ๊ณ ์๋์ง ์ง์ ์ฒดํฌํ ์ ์๊ฒ ๋์๋ต๋๋ค. 4. ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ์ฐ๋ํ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ฐ์ํ ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ณธ ์์คํ ์์ ์ ์ ํ ๋ฐ ํต์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์์ธ ํ์ด๋จธ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ฌํ ์ฆ์ ์ฐ๋์ค ๊ด๋ฆฌ์์ '๋ถ์ ๋ฆฌ๊ฐ๋ ์ฐ์ฐ ๊ธฐ๋ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ด์กฐ๊ธฐ ์ฐจ๋จ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํ์ฐ PET ์คํํธ๋ผ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ฒด์ก์ฑ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ๋ฐ ์ ์ฅ ์ ์ ์ฒด(GWAS) ๋ณ์ด ํ๋ ฌ๊ณผ ๊ฒฐํฉํ๋ ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ์๋ฆฝํจ์ผ๋ก์จ ๊ฐ์ธ๋ณ ์ต์ ์ ์ฝ๋ฌผ ํฌ์ฌ ํ์ด๋ฐ์ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๊ณตํ์ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ํ์ฐ ๋ฆฌ๊ฐ๋ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ฐ ํ๊น ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ํต์ฐ(ASO) ๋ฐ ์ธํฌ์น๋ฃ์ IND ํ๊ฐ ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๋ง์ถคํ ๋ ์งํ ์๋ฐฉ ์์ง์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ํต์ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ง๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๋์ ๊ฒฝ ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ฌ์ ์ํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ๋๋ ํผ์ง ์ ๋ฐ์ ๊ฐํด์ง๋ ํ์ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ถ์ ๊ฐ๋๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์์ธ ํ์ด๋จธ ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๋ง์ฑ ์ ๊ฒฝํดํ ์งํ ๋ฐ๋ณ ๊ณก์ ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ํ์ฐ ๋ฐฉ์ฌ์ฑ ๋ฆฌ๊ฐ๋์ ๊ณ ํด์๋ ์์ ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์ ์ฝ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ ์ ์ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ์ ์ ๋๋ ๊ตญ์ ์ ํจ ์ ๋ฌ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์๋ฐ๋ก์ด๋/ํ์ฐ ํ์ ํญ์ฒด ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๊ฒ๋ ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ณ ํ์ฐ ํก์ฐฉ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Lancet๐ค AI ์์ฝ์ ๊ฒฝํ, ์๋ฌผํ์ ์ ์๋ก ์ ์๋๋ฅผ ๋ง์ดํ๋ค: ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ๋ฐ์ดํฐ ๊ฒฐํฉ ๊ธฐ๋ฐ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ ํํํ ์ญ์ ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ ๊ฒฝ์ํ ์ํคํ ์ฒ
1. ์ฆ์ ์ค์ฌ ์ฆํ๊ตฐ ๋ถ๋ฅ์ ํ๊ณ์ ์ ๊ฒฝ ํดํ์ฑ ๋์น ์งํ ๊ด๋ฆฌ์ ๋ณ๋ชฉ ์ธ๊ตฌ ๊ณ ๋ นํ ๊ฐ์ํ์ ๋ฐ๋ผ ์ ๊ฒฝ๊ณ ์งํ์ ์ ์ธ๊ณ ์ฅ์ ์ ๋ฐ ์์ธ 1์(Leading cause of disability worldwide)๋ก ๋ถ์ํ๋ฉฐ ์ฌํยท๊ฒฝ์ ์ ๋ณด๊ฑด ์์คํ ์ ๋ง๋ํ ๋ถ๋ด์ ์๊ฒจ์ฃผ๊ณ ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ๊ธฐ์ฑ ์ ๊ฒฝํ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ํ์์ ์์์ ์ฆ์ ๊ธฐ์ ๊ณผ ํ๋ ์ฆํ๊ตฐ(Syndromic)์๋ง ๋งค๋ชฐ๋์ด, ํํํ์ ์ ์ฌ์ฑ ๋ค์ ์จ๊ฒจ์ง ๋ถ์ํ์ ์ด์ง์ฑ์ ์ ๋ํํ์ง ๋ชปํ๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๊ฐ ์์กดํ์ต๋๋ค. ์ ์ ์ฒด ๋ณ์ด์ ๋ณ๋ฆฌ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ์ถ์ ๊ฐ์ ๋์ญํ์ ์๊ด๊ด๊ณ๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ปดํจํฐ ๊ณตํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ผ๋ก ๋์ ํ์ง ๋ชปํ ์ ์, ๊ทผ๋ณธ์ ๋ณ์ธ ๊ท๋ช ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ฝ R&D ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํ์ ์ค๊ณ๋ฅผ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์์ต๋๋ค. 2. ๋ถ์ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ ์์ ์ ์ ํ ํตํฉ์ ํตํ ์ ๊ฒฝ๊ณ ์งํ์ ์๋ฌผํ์ ์ฌ๊ท์ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณ ์ ์ ์ธ ์ฆ์ ๊ธฐ๋ฐ ๋ถ๋ฅ ์ฒด๊ณ๋ฅผ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์ ์ฅ ์ ์ ํ(Genetics), ๊ณ ํด์๋ ๋ถ์ ์์(Molecular imaging), ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ ๋ฐ ์์ฒดํ์ง์(Biomarker) ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๋จ์ผ ๋ ์ด์ด๋ก ํตํฉํ๋ ๋์งํธ ๋งคํ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ํ์ ์ฝํธํธ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ์ ๊ณผ ์์ ์ ๋ฐฉ์ถ ๋จ์ธต์ดฌ์(PET) ๋ฑ์ ์๊ณต๊ฐ์ ๋ณ๋์ฑ์ ์ ์ฐ ํตํฉํ์ฌ, ์ง๋ณ ์ํ๋ฅผ ์๋ฌผํ์ ์ผ๋ก ์ ์(Biologically defined)ํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ๊ณต๊ฐ์์ ๋ ๋ด ์ ๊ฒฝ๋ ์ฑ ๋์ฌ์ฐ๋ฌผ ์์ฑ ์ ํจ ๋๋์ ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ญ์ถ์ ํจ์ผ๋ก์จ ์ง๋ณ์ ์์ฐ๊ฒฝ๊ณผ๋ฅผ ๋ณํ์ํค๋ ํต์ฌ ์ธ๊ณผ ๊ณ ๋ฆฌ๋ฅผ ์ค์ฆํ ์์ฐ์ ๋๋ค. 3. ๋ฉด์ญ-์ ์ ์ ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ์๋ฒ ๊ฐ๋์ ํตํ ๋ถ์์ฑ ์ ๊ฒฝ ์งํ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ๋์ ๋ ๋ถ์ ์๋ฌผ๋ฌผ๋ฆฌํ์ ๊ธฐ์ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ ๊ทธ๋์ ์น๋ฃ ๋ถ๊ฐ๋ฅ(Untreatable)์ ์์ญ์ผ๋ก ๊ฐ์ฃผ๋๋ ๋ ์งํ์ ์์ฐ๊ฒฝ๊ณผ๋ฅผ ์ง์ ๋ณํ์ํค๋ ๋ง์ถคํ ๋ฉด์ญ์น๋ฃ(Immunotherapy) ๋ฐ ์ ์ ์ ๊ธฐ๋ฐ ์น๋ฃ(Gene-based therapy) ํ์ดํ๋ผ์ธ์ผ๋ก ์ง์ ์ด์๋์์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธ๋ถ ์ธ๊ณต์ง๋ฅ ์ ๊ฒฝ๋ง์ผ๋ก ์ต์ ํ๋ ๋ฆฌ๊ฐ๋ ์ค๊ณ๋ฅผ ๊ฐ๋ํ์ฌ ๋ํ๊ด์ฅ๋ฒฝ(BBB) ํฌ๊ณผ ํจ์จ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํฅ์์ผฐ์ผ๋ฉฐ, ํ์ก ๋ด ๋ฏธ์ธ ์ ๊ฒฝ ์ด์ง์ฑ ์ ์๋ฅผ ์ฐ์ฐํด๋ด์ด ํํ์ (Off-target) ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ์ ์ดํ๋ ์ ๋ฐ๋๋ฅผ ๋ํ๋์ต๋๋ค. ์ด๋ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์ธํฌ์น๋ฃ์ ๋ฐ ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(AAV) ๊ฐ์ธํธ๊ฐ ํน์ ์์ ํ๋ก์๋ง ์ ํ์ ์ผ๋ก ๋ํนํ๋๋ก ์ ์ดํ๋ ํต์ฌ ์ ์ฐ ์ํคํ ์ฒ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ๋ฐ ์ ๊ฒฝ์ํ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค์ ์์ ์ธต๋ณํ ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ณธ ํตํฉ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ ๋ถ์ ํ์ ์ ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ๋ฏธ๋ ์ ๊ฒฝํ ์ง๋จ ํ์ค์ ์ ์ ๊ด์ฐฐ ์ฒด๊ณ์์ '๊ฐ์ธ์ ์ ์ ์ ยท๋ถ์์ ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. ๊ธ๋ก๋ฒ ํ๊ฐ ์์ ์ํ ๋จ๊ณ์์ ๋ฏธ์๋ฌผ์ด ๋ฐ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์์์ฑ ์ํ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํํฐ๋งํ๋ ๋ณด์ ๊ณ์ ์๋ฆฝ ํ๋กํ ์ฝ์ ๊ตฌํํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ์ธ๋ฑ์ฑ ์์น๋ ํฅํ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ๋ง์ฑ ํดํ์ฑ ๋ ์งํ ์น๋ฃ์ ์ ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ์์ถํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ถ์ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ์ธต๋ณํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ธ ํ์ด๋จธ, ํํจ์จ, ๋ฃจ๊ฒ๋ฆญ๋ณ ๋ฑ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ ๋์น ์งํ ์งํ ์ ์ ์ ์ ๋ณด์ ํดํ์ฑ ๋ง๋น ํ์์ ์ ์ ์ ์คํฉํจ์ ๋ฐ ๊ฐ์ ๊ธฐ์ ๊ฐ์ํ ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์์ฒ ๊ต์ ํ๊ณ ๋ด์์ ์ ๊ฒฝ๋ณดํธ ๊ฒฝ๋ก๋ง์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ํ์ค ์กฐ์จํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ ์ฒด๋ด ์ ํจ์ฑ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋์งํธ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ์ ์ ๋๋ ๋ฐ ์ ์ ์ ํจ ์ ๋ฌ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ์ ๋์งํ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๋ถ์ยท์์ ์์ฒดํ์ง์ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature๐ค AI ์์ฝ์ฒซ ๋ฒ์งธ ๋ผ์ง ๊ฐยท์ ์ฅ ์ด์, ์ฅ๊ธฐ ๋ถ์กฑ์ ์๋ก์ด ๊ธธ์ ์ด๋ค: ์ด์ข ์ฅ๊ธฐ ์ด์(Xenotransplantation) ์ํคํ ์ฒ ๊ธฐ๋ฐ ์ด๊ธ์ฑ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ์ฐจ๋จ ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ๋ผ์ง ์ฅ๊ธฐ ํ๋ซํผ
1. ์ด์ข ์ฅ๊ธฐ ์ด์์ ์ด๊ธ์ฑ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์๊ณผ ๋ด์์ ๋ ํธ๋ก๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ๋ ์ฑ์ ๋ณ๋ชฉ ์ธ๊ฐ ์ฅ๊ธฐ ๊ธฐ์ฆ์์ ์ ๋์ ์ธ ๋ถ์กฑ(Leading driver of transplant waitlist mortality)์ ๋ง๊ธฐ ์ฅ๊ธฐ ๋ถ์ ํ์๋ค์ ์์กด์จ์ ํ์ฐ์ํค๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ณด๊ฑด ์ํ๊ณ์ ์ฅ๋ฒฝ์ด์์ด์. ์ด๋ฅผ ๊ทน๋ณตํ๊ธฐ ์ํด ๋ผ์ง์ ์ฅ๊ธฐ๋ฅผ ์ธ๊ฐ์๊ฒ ์ด์ํ๋ ค๋ ์ด์ข ์ฅ๊ธฐ ์ด์(Xenotransplantation) ์๋๊ฐ ์์ญ ๋ ๊ฐ ์ด์ด์ ธ ์์ง๋ง, ์ฒด๋ด ๋์ ์ฆ์ ํ์์่ฃ์ฒด ์์คํ ์ด ์๋ํ์ฌ ํ๊ด์ ํ์ํ๋ ์ด๊ธ์ฑ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์(Hyperacute rejection)์ ๋ฒฝ์ ๋์ง ๋ชปํ์ง์. ๋์ฑ์ด ๋ผ์ง ๊ฒ๋ ๋ด๋ถ์ ๋ด์ฅ๋ ๋ผ์ง ๋ด์์ ๋ ํธ๋ก๋ฐ์ด๋ฌ์ค(PERV)๊ฐ ์ธ๊ฐ ์ธํฌ๋ก ์ ์ด๋์ด ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ ๋ฐ ์ ์ข ์ธ์๊ณตํต ๊ฐ์ผ๋ณ์ ์ด๋ฐํ ์ ์๋ค๋ ์์ ์ฑ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ์์ฒด ๋ด ์ด์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์์ ์ง์ ์ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. CRISPR ๋ค์ค ์ ์ ์ ๊ต์ ๊ฐ๋: ๋ฉด์ญ ํ์ง ํญ์ ๋ฐ PERV ๊ฐ์ธํธ์ ์ ์ฐ ์์ฒ ์๊ฑฐ 2026๋ 5์ ๋ง ๋ฐํ๋ ์ด์ข ์ฅ๊ธฐ ์์ ์ฑ๋ฆฐ์ง๋ ์ด๋ฌํ ๋ฉด์ญ ๋ฐ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๋ฏธ๊ตญ๊ณผ ์ค๊ตญ์ ๋ค๊ตญ์ ๊ณต๋ ์ฐ๊ตฌํ์ด ํ๋ ฅํ์ฌ CRISPR-Cas9 ๋ค์ค ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ด๊ธ์ฑ ๊ฑฐ๋ถ๋ฅผ ์ ๋ํ๋ ๋ผ์ง ํ๋ฉด์ ํต์ฌ ๋น์ ํญ์ ์ ์ ์(ฮฑ-Gal, CMAH, ฮฒ4GalNT2)๋ฅผ ํ์ ๋ ธํฌ์์(KO)ํ์ฌ ๋ฉด์ญ ํ์ง๋ฅผ ๋ฌด๋ ฅํํ์ง์. ์ด์ ๋์์ ์ธ๊ฐ ์ธํฌ ๊ฐ์ผ๋ ฅ์ ์ง๋ ๋ผ์ง ๋ด์์ ๋ ํธ๋ก๋ฐ์ด๋ฌ์ค(PERV)์ ์ญ์ ์ฌ ํจ์ ์ฝ๋ฉ ์์ญ ์์ญ ์ข์๋ฅผ ๊ฒ๋ ์ ์ฒด์์ ์ผ๊ด ์ ๋ฐ ์ ๋จํ์ฌ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ์ด ์ ์ฌ๋ ฅ์ ์ ๋กํํ๋ ๋ถ์ ๊ณตํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ์ฅ๊ธฐ ๋ถ์กฑ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค์ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ํํธ์ Off-the-shelf ์ฅ๊ธฐ ๊ณต๊ธ๋ง ๊ตฌ์ถ ๋์ ๋ ๋ค์ค ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ๋ผ์ง ํ๋ซํผ์ ๊ธฐ์ฑ ์ฅ๊ธฐ ์ด์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ํ๊ณ๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ '๊ธฐ์ฑํํ(Off-the-shelf) ์ด์ข ์ฅ๊ธฐ ๋๋ ๊ณต๊ธ ์ธํ๋ผ' ์๋ฆฝ์ ํต์ฌ ๋ฐฑ๋ณธ์ผ๋ก ์๋ํด์. ๊ธฐ์ฆ์์ ์๋ฐ์ ํ์ ์๋ง ์์กดํ๋ ์ฅ๊ธฐ ์๊ธ ์ฒด๊ณ๋ฅผ ๋ฌด๊ฒฐํ๊ฒ ๊ท๊ฒฉํ๋ ๋ฐ์ด์ค ๋ณด์ ์ฌ์ก ์์ค ์ค์ฌ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์์ฐ ์ฒด์ ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ ์ ์๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์ง์. ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ๊ณต๊ฐ์์ ํ์์ HLA ํ์ง๊ณผ ๋ผ์ง ์ฅ๊ธฐ์ ๋ฉด์ญ ํธํ์ฑ ํ ์๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์ด์ ๋๊ธฐ ์๊ฐ์ ์ ๋กํํ๊ณ ๋ง์ฑ ์ฅ๊ธฐ ๋ถ์ ์ ์น๋ฃ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ์๋ฒฝํ ์ฌ์ ์ํ ์์ฐ์ด๋๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ด์ข ์ฅ๊ธฐ ๊ณตํ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ๊ฐ๋ ๋ณธ ์์คํ ์์ฒด์ฌ๋ฃ๊ณตํ ๋ฐ ๋ฒ์ญ ์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ด์ข ์ด์ ํ๊ฐ ํ์ค์ ๋จ์ ์์กด์จ ๊ด์ฐฐ์์ '์์ฃผ ๋ฉด์ญ ๊ฐ์์ฑ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ์ฐ ๋ณด์ ํ๋ ๋ถ์ ๊ฑฐ์ ์ ์ด ํ๋ ์์ํฌ'๋ก ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ด์. ๋ฏธ๊ตญ FDA ๋ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ๊ธฐ ์ํด, ์ด์ ํ ํ์์ ํ์ก ๋ด ์ ์ ์ฒด ์์กด๋ฌผ(cfDNA) ๋ฐ ๊ฐ์ผ์ฑ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ํ๋กํ์ผ๋ง ํ์์ฝ์ค๋ฅผ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆํํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ์๋ฆฝ๋ ๋ค์ค ์ ์ ์ ํธ์ง ๊ฐ์ค์น ํ๋ ฌ ์์น๋ ํฅํ ์ฐจ์ธ๋ ์ธ๊ณต ์ฅ๊ธฐ ๋ฐ ์ด์ข ์ด์ ํ์ดํ๋ผ์ธ R&D ๋ผ์ธ์์ ์์์ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ ํฌ์ฌ ์๊ณ๊ฐ์ ์ญ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธ๊ณต ์ฅ๊ธฐ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ด์ข ์ํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ๋ง๊ธฐ ๋ถ์ ํ์์ ์ฒด๋ด์ ๋ผ์ง ์ฅ๊ธฐ ์ด์ ์ ๋ฐ์ํ๋ ์ด์ข ํญ์ ๋ฉด์ญ ํญ์ฃผ ํ์์ CRISPR ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์์ฑ ๋ชจ๋ธ๋ก ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๋ง์ฑ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ๋ณ ๊ณก์ ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ PERV๊ฐ ์๊ฑฐ๋ ์คํ์์ค ๋ผ์ง ๊ฒ๋ ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ณต์ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ฅ๊ธฐ์ ์ ํจ ๋์ฌ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๋ฐ์ด์ค ๊ธฐ์ ์ ์ด์ข ๊ฐ/์ ์ฅ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๋ฉด์ญ์์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Human gene therapy๐ค AI ์์ฝ๋ํ ์ ์ ์ ์ ํ ์ฝ์ , ์ด์ค ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ํ๋ซํผ์ผ๋ก ์ธ๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์น๋ฃ ํ์ : TIVID ํ๋ ์์ํฌ ๊ธฐ๋ฐ ๋ํ ์ ์ ์ ์นด์ธํธ ๊ณ ํจ์จ ๋์ธ(Knock-in) ๋ฐ ๋ฐ๋ฌ ์ ์ด ์ํคํ ์ฒ
1. ๋ํ ์ ์ ์ ๋ถ์ ํน์ด์ ์ฝ์ ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ํ๊ณ์ ๊ธฐ์ฑ ์ ๋ฌ ํ๋ซํผ์ ๋ณ๋ชฉ ์ธ๊ฐ 1์ฐจ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๋ฐ ์ ๋๋ง๋ฅ์ค๊ธฐ์ธํฌ(iPSC)์ ํน์ ์ ์ ์ ์ข์์ ๋ํ ์ ์ ์ ์นด์ธํธ๋ฅผ ๋ถ์ ํน์ด์ (Site-specific)์ผ๋ก ์ฝ์ ํ๋ ๊ธฐ์ ์ ๋คํ์ฑ ๋์น ์งํ ์น๋ฃ์ ํต์ฌ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์ ๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ๊ธฐ์ฑ ์ ์ ๊ณตํ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋ํ DNA ํ ํ๋ฆฟ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ํฌ๊ธฐ ์ ํ๊ณผ ์ธํฌ ๋ ์ฑ ์ฅ๋ฒฝ์ผ๋ก ์ธํด ์ ๋ฌ ํจ์จ๊ณผ ํ์ ํน์ด์ฑ(Specificity)์ด ๊ธ๊ฒฉํ ํ์ฐํ๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ ํ๋ผ์ค๋ฏธ๋ ์ ๊ธฐ์ฒ๊ณต๋ฒ์ด๋ ๋จ์ผ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ ์์ก ์ฒด๊ณ๋ ์ ์ ์ฒด ๋ด ๋ฌด์์ ์ฝ์ ์ ๋ฐ๋ฅธ ์์์ฑ ๋์ฐ๋ณ์ด ์ ๋ฐ ๋ฐ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํด, ํ์ ๋ง์ถคํ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์น๋ฃ์ R&D ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ฐ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ์ ์ฒด์ํค๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ ํ์ฑํ์ต๋๋ค. 2. TIVID ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ์ํคํ ์ฒ: VLP ๊ตฌ๋ํ RNP ์ ๋ฌ ๋ฐ IDLV ๋ํ์ ํฉ ์ฌ์กฐํฉ์ ์ตํฉ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ ๋ฌ ํ๊ณ๋ฅผ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ณ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธํ ๋ํ ๊ฒ๋ ์ฝ์ ์ ๋ฌ์ฑํ๊ธฐ ์ํด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ์ฌ ์ ์(VLP)์ ํตํฉ ๊ฒฐํจ ๋ ํฐ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(IDLV)๋ฅผ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๊ฒฐํฉํ ์ด์ค ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ๋ฌ ํ๋ซํผ TIVID ์์คํ ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธํฌ๋ง ํฌ๊ณผ ํจ์จ์ด ๋ ๋ณด์ ์ธ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ์ฌ Cas9 ํธ์ง ์ ์(Virus-like Cas9 edit particles)๋ฅผ ์ค๊ณํ์ฌ Cas9 ๋จ๋ฐฑ์ง๊ณผ ๋จ์ผ ๊ฐ์ด๋ RNA(sgRNA)์ ๋ฆฌ๋ณดํต์ฐ๋จ๋ฐฑ์ง(RNP) ๋ณตํฉ์ฒด๋ฅผ ์ธํฌ์ง ๋ด๋ก ํ์ ์ง๋ฐฐ์กํ์ต๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๊ฒ๋ ๋ฌด์์ ์ฝ์ ๋ฆฌ์คํฌ๊ฐ ๊ฑฐ์ธ๋ ํตํฉ ๊ฒฐํจ ๋ ํฐ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ(Integrase-deficient lentiviral vectors)๋ฅผ ๋ณ์ฉ ๋ฐฐ์นํ์ฌ ๋ํ ๋ํ์ ํฉ ์ฌ์กฐํฉ(HDR) donor ํ ํ๋ฆฟ์ ์์ ํ๊ฒ ๊ณต๊ธํ๋ ๋์ผ ๊ฒ์ดํ ๋ถ์ ๊ณตํ์ ์์ํ์ต๋๋ค. 3. iPSC ๋ฐ HUDEP2 ๋ชจ๋ธ ๋ด ๊ณ ํจ์จ ๊ฒ๋ ๋์ธ๊ณผ ๋ํ ์นด์ธํธ ์ ๋ฐ ํธ์ง ์ค์ฆ ์๋ฆฝ๋ TIVID ํ๋ซํผ์ ์ธ๊ฐ ์ ๋๋ง๋ฅ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ํ๋ซํผ์ ํ๊ณ๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ 65% ยฑ 5%์ ์๋์ ์ธ ๋ ธํฌ์ธ(Knock-in) ํจ์จ์ ๋ฌ์ฑํ์ต๋๋ค. ๋์ฑ์ด ์ ํ๊ตฌ ์ ๊ตฌ์ธํฌ ๋ผ์ธ์ธ HUDEP2 ์ธํฌ ๋ชจ๋ธ์ ํ์ ์ ๋จ ์ข์ ๋ด๋ถ์ ์ฉ๋ ํ๊ณ๋ฅผ ์ํํ๋ 7.1 kb ์ค์ผ์ผ์ ๋ํ HBB(๋ฒ ํ ๊ธ๋ก๋น ์ ์ ์)-GFP(๋ น์ ํ๊ด ๋จ๋ฐฑ์ง) ์นด์ธํธ๋ฅผ ๋จ 1๊ฐ ์ผ๊ธฐ์ค์ฐจ๋ ์์ด ์ ํํ ์ฝ์ (From cut site to cut site)ํด๋ด๋ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ๋ํ ์ ์ ์ ์ฃผ์ ์ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ์ ์ด๋ฐํ๋ ํํ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌํ๊ณ ์ธํฌ ๋ณธ์ฐ์ ๋ค๋ถํ๋ฅ์ ์๋ฒฝํ ์ฌ์ํ ์ ์์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์์ฐ์ ๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ฐจ์ธ๋ ์ธํฌยท์ ์ ์ ์น๋ฃ์ (CGT)์ ์ ์กฐ ๊ท๊ฒฉ ํ์คํ ๋ณธ ์ด์ค ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๊ตฌ๋ํ ๋์ฌ ์ ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ๋ํ ์ ์ ์ ๊ต์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋จ์ ์ธ์์ ์ฃผ์ ๋ฐฉ์์์ 'RNP ์นด์ด๋คํฑ์ค์ ๋นํตํฉํ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ํ ํ๋ฆฟ ๊ฐ์ ์ ์ฐ ๋๊ธฐํ ์ ์ ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. ๋จ์ผ ๊ฐ์ด๋ RNA ์์ด๊ณผ ๋ํ ์ ์ ์ donor ์นด์ธํธ์ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ปดํจํฐ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ์ค์๊ฐ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ์ต์ ํํ๋ ๊ณตํ์ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ TIVID์ ๋ํน ๋งคํธ๋ฆญ์ค ์์น๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํฌ๊ท ์ ์ ์ฑ ํ์ก ์งํ ์น๋ฃ์ IND ํ๊ฐ ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๋ฒ์ฉ ์ ์ ์ ์ฝ์ ํ๋ซํผ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ ์ฒด ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ์ธ๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ๋คํ์ฑ ๋์น ์งํ ์น๋ฃํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ๋ฒ ํ ์ง์คํด๋นํ์ด๋ ๋ซ์ ํ๊ตฌ์ฆ ๋ฑ ๋ํ ์ ์ ์ ์ ์ํ๊ฐ ํ์์ ์ด์๋ ํ์๊ตฐ์ ๋ํด TIVID ๊ฐ์ธํธ๋ฅผ ์ ์ฉํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ฌด์์ ๊ฒ๋ ์ฝ์ ์ ๋ฐ๋ฅธ ์ํ ๋ณ์ด ์ ๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ์์ท ์ธํฌ์น๋ฃ์ ์ ์ฒด๋ด ์์ ์ฑ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ์ฌ ์ ์์ ๊ณ ํจ์จ RNP ์บ๋ฆฌ์ด ํฉ์ฑ ๊ธฐ์ ์ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ณต์กํ ๋ค์ค ์ ์ ์ ๊ต์ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ๋๋ฆฝ์ ์ ์์ ์ธํฌ ๋ด ์ ํจ ์ฝ์ ๋๋๋ฅผ ์กฐ์จํ๋ ํ๋ซํผ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์ ๋ ์ธํฌ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ HLA ํ์ง๋ณ ์ ์ ์ ๋ฐฑ๊ทธ๋ผ์ด๋ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํจ์ผ๋ก์จ ๋๋ ์์ฐ ๊ท๊ฒฉ์ ์์์ฑ ๋ฐฐ์น(Batch) ์ค๋ฅ๋ฅผ ๋ฐฐ์ ํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Medicine๐ค AI ์์ฝ์ฅ ๋ง์ดํฌ๋ก๋ฐ์ด์ด ๊ฒ์ฌ๋ก ํํจ์จ๋ณ ์ํ์ ์กฐ๊ธฐ ์์ธก: ๋ฉํ๊ฒ๋ ์ํ์ฑ ๊ธฐ๋ฐ ์ฅ-๋ ์ถ(Gut-Brain Axis) ๋ณ๋์ฑ ๋ถ์ ๋ฐ ์ ๊ฒฝํดํ์ฑ ์งํ ์๋ฐฉ ์ํ ์ํคํ ์ฒ
1. ์ํ-์๋ํด๋ ์ธ ๋ณ์ฆ์ ์ฅ๋ด ๊ฐ์ ๊ธฐ์ ๊ณผ ๋น์นจ์ต์ ์กฐ๊ธฐ ์์ธก์ ๋ณ๋ชฉ ํํจ์จ๋ณ(Parkinsonโs disease)์ ์ค๋ ํ์ง๋ถ์ ๋ํ๋ฏผ์ฑ ๋ด๋ฐ ์ฌ๋ฉธ์ด ํ๋ฉดํ๋๊ธฐ ์๋ ์ ๋ถํฐ ์ ๊ตฌ๊ธฐ(Prodromal phase) ์ฆ์์ด ์งํ๋๋ ๋ํ์ ์ธ ๋ง์ฑ ์ ๊ฒฝํดํ์ฑ ์งํ์ ๋๋ค. ๊ธฐ์ฑ ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ด๋์ฑ ์ฆ์์ด ๋ฐํ๋ ํ ์ ์๋ฅผ ๋งค๊ธฐ๋ ์ฌํ ์ง๋จ ํ์ค์ ์์กดํ๊ณ ์์ด, ๊ฐ์ญ์ ์น๋ฃ ๊ณจ๋ ํ์์ ํ์ฐ์ํค๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ ์ง๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ์ต๊ทผ ์ฅ-๋ ์ถ(Gut-brain axis) ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๊ฒฝ์ ํด ๋ฏธ์คํด๋ฉ๋ ์ํ-์๋ํด๋ ์ธ(ฮฑ-synuclein) ์์ง์ฒด๊ฐ ๋ฏธ์ฃผ์ ๊ฒฝ์ ํ๊ณ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ๋ก ์ํํ๋ค๋ ๋ธ๋ผ์ (Braak) ๊ฐ์ค์ด ๊ท๋ช ๋์์ผ๋, ์ฅ ๋ง์ดํฌ๋ก๋ฐ์ด์ด(Gut microbiome) ๋ด ๋ณ๋์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ์ ์ด์ง์ฑ ํธ์ฐจ๋ก ์ธํด ์ค์๊ฐ ๋ฐ๋ณ ๋ฆฌ์คํฌ๋ฅผ ์ ๋ ์์ธกํ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ ์ค๊ณ๋ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์์ต๋๋ค. 2. ๋๊ท๋ชจ ์ฝํธํธ ๋ฉํ๊ฒ๋ ์ํ์ฑ์ ํตํ ๊ตฐ์ง ๊ฒฐํฉ ์นด์ด๋คํฑ์ค ๋์ ์ง๋ 5์ 28์ผ Nature Medicine์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ง๋จ ๊ณต๋ฐฑ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๊ฑด๊ฐ ๋์กฐ๊ตฐ, ์ ์ ์ ์ํ๊ตฐ, ์์ ์ฆ์ ํ์๊ตฐ์ ์์ฐ๋ฅด๋ ๋๊ท๋ชจ ์ฝํธํธ ๋ฉํ๊ฒ๋(Metagenomic) ์ท๊ฑด ์ํ์ฑ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์์กฐ ๊ฐ์ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ผ๊ธฐ์์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๋ด๋ถ์์ ํํจ์จ๋ณ ์ ๊ตฌ ๊ถค์ ๊ณผ ์ธ๊ณผ์ ์ผ๋ก ์ฐ๋๋์ด ์ผ๊ด๋๊ฒ ๋ณ๋ํ๋ ํน์ ํต์ฌ ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ตฐ์ง(Coherent microbial signatures)์ ํ์ ๋ถ๋ฆฌํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. ๋ค๋ณ๋ ํต๊ณ์ ํ๊ท ๋ชจ๋ธ์ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ๊ณต๊ฐ์ ๋งคํํจ์ผ๋ก์จ, ๊ฑด๊ฐํ ์์ฃผ๊ท ์ง๋จ์ ๋ถ๊ดด์ ์ ๊ฒฝ๋ ์ฑ ๋์ฌ์ฐ๋ฌผ ์์ฑ ์ ํจ ๋๋ ๊ฐ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์๊ด๊ด๊ณ๋ฅผ ์ ๋ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 3. ํํํ ๋ณ๋ ํญ ์ถ์ ๋ฐ ์์ด ์๋ฒ ๊ฐ์ค์น ์ ์ด๋ฅผ ํตํ ๋ฐ๋ณ ๊ถค์ ํด๋จํ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋์ผ ๊ทธ๋ฃน ๋ด์์๋ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ณ๋ ํญ์ด ๋๊ฒ ๋ถํฌ๋์ด ์์ด ๊ฐ์ธ๋ณ ์ ๊ฒฝํดํ ์งํ ์๋๋ก ์ ์์ธกํ๋ ์ฒ๋๋ก ๊ฐ๋ํ ์ ์์์ ๊ท๋ช ํ์ต๋๋ค. ๋ชจ๋ธ์ ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ตฐ์ง ๋ถ๊ดด๋๊ฐ ๋์์๋ก ํ์ก-๋ ์ฅ๋ฒฝ(BBB) ํฌ๊ณผ์ฑ ์ผ์ฆ ์ธ์๊ฐ ํญ๋ฐ์ ์ผ๋ก ๋๋ผ์ด๋ธ๋จ์ ์ฆ๋ช ํ์ผ๋ฉฐ, ๊ธฐ์ฑ ์์ ์ง๋จ ๋ง์ปค๋ณด๋ค ํจ์ฌ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ๋ฐ๋ณ ์ด๊ณ ์ํ ํผํ์๋ฅผ ์ธต๋ณํํ์ต๋๋ค. ๋์๊ฐ ๊ฑด๊ฐํ ์๋จ(Healthy diet) ์ ๋ ๋จ์์ง๋ฐฉ์ฐ(SCFA) ์ ๊ตฌ์ฒด ํฌ์ฌ๊ฐ ์ํ๊ตฐ์ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ฅ๋ฒฝ ์ด์ง์ฑ ์ฝํ๋ฅผ ์ ์๋ฏธํ๊ฒ ์ต์ ํ๊ณ ์ญ์น ์ ์ด(Throughput Threshold) ์์คํ ์ ์ฌ์ ๋ ฌํ๋ค๋ ์์ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ์ต์ข ์ฌ์ํ์ต๋๋ค. 4. ๋น์นจ์ต์ ์ฐจ์ธ๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ ๋ฐ ์๋ฐฉ ์ํ ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ณธ ์์คํ ๋ฏธ์๋ฌผํ ๋ฐ ๋ฒ์ญ ์ํ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ํํจ์จ๋ณ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ๊ฐ์ญ ๋ถ๊ฐ๋ฅํ ์ฌํ ๋ ๊ฐฑ์ ๋ฐฉ์์์ '๋ง์ด ์ฅ๋ด ์ํ๊ณ์ ์ ์ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ๊ธฐ๋ฐ ์ด์กฐ๊ธฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. ๋ถ๋ณ ์ํ์ ๋จ์ ์ท๊ฑด ์ํ์ฑ ์ ๋ ฅ๋ง์ผ๋ก ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ฐ์ ๊ณต๊ฐ์์ ๊ฐ์ธ๋ณ ์ ๊ฒฝํดํ ๋ฆฌ์คํฌ๋ฅผ ์ค์ฝ์ด๋งํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ก์ฒด ์๊ฒ ์ง๋จ ์์ง์ ํ์ค์ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ ๋ง์ดํฌ๋ก๋ฐ์ด์ด ๋งคํ ์์น๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ ๊ฒฝ๋ณดํธ ์ ์ฝ ์์ ์งํ ์ ์์์ฑ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ฐ ์์ ์คํจ ํ๋ฅ ์ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ๋ณด์ ๊ณ์๊ฐ ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ๋ง์ถคํ ๋ง์ดํฌ๋ก๋ฐ์ด์ด ๊ธฐ๋ฐ ์กฐ์ ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ์์ถํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ฉํ๊ฒ๋ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ์๋ฐฉ ์ํ ๋น์ฆ๋์ค์ ์ ๋ฐ ์ข ์ํ ์์ค์ ์ ๊ฒฝํ์ ์ธต๋ณํ R&D ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ์ด๋ ์ฆ์ ๋ฐํ ์ ์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ ์ด์ ๋์ค๋ฐ์ด์ค์์ค(Dysbiosis) ๊ฐ๋๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ํ๋ฏผ์ฑ ๋ด๋ฐ ์์ค ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๋ง์ฑ ์ ๊ฒฝํดํ ์งํ ๋ฐ๋ณ ๊ณก์ ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ์คํ์์ค ๋ฉํ๊ฒ๋ ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๊ฐ์ธ๋ณ ๋ง์ถค ์น๋ฃ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์งํ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ๋์ฌ์ฐ๋ฌผ์ ์ฅ๊ด ๋ด ์ ํจ ํก์ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํํจ์จ ์ ์ฝ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ์ฅ๋ด ์ธ๊ท ํ๋กํ ์ค์ฝ์ด๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
International journal of molecular sciences๐ค AI ์์ฝ์ฝ์ฉ ์๋ฌผ์ ์น๋ฃ ์ ์ฌ๋ ฅ ๊ฐํ: ๊ธฐ๋ฅ ์ ์ ์ฒด์ ๋ฐ์ด์คํ ํฌ๋๋ก์ง ๊ธฐ๋ฐ ํน์ด ๋์ฌ์ฐ๋ฌผ ๋๋ ์์ฐ ์ํคํ ์ฒ
1. ์ ํต ์ฝ์ฉ ์๋ฌผ์ ์ ํจ ์ฑ๋ถ ์์จ ํ๊ณ์ ์์ ํ์ ๋ณ๋ชฉ ์ฝ์ฉ ์๋ฌผ์ ์ธ๋ฅ ์ญ์ฌ์ ์ ์ฉ ํ์ฑ ํํฉ๋ฌผ ๋ฐ ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์์ฝํ์ ์์ฒ์ผ๋ก ๊ฐ๋๋์ด ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์๋ฌผ ์ฒด๋ด์ ์กด์ฌํ๋ ํน์ด ๋์ฌ์ฐ๋ฌผ(Specialized metabolites)์ ์ผ์ ์ํ์์ ๊ทน์๋๋ง ํฉ์ฑ๋๋ฉฐ, ๊ธฐํ ๋ณํ์ ํ ์ ํ๊ฒฝ ๋ฑ ์ธ์์ ๋ณ์์ ๋ฐ๋ผ ์ฑ๋ถ ํจ๋์ ํธ์ฐจ๊ฐ ๊ทน์ฌํ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ์ด๋ก ์ธํด ํ๋ ์ ์ฝ ์ฐ์ ์ด ์๊ตฌํ๋ ๊ท ์ผํ ํ์ง ๊ท๊ฒฉ(Standardization)๊ณผ ๋๋ ๊ณต๊ธ ์ฒด๊ณ๋ฅผ ์ถฉ์กฑํ์ง ๋ชปํด ์ ์ฝ R&D ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ฐ ๋ฆฌ๋ ํ์์ด ์ง์ฐ๋๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด ์กด์ฌํ์ต๋๋ค. ๋ถ์ ์์ค์ ์ ์ ์ ํด๋ ๊ณผ ๋๋ ์์ฐ ์์คํ ๊ฐ์ ์ ๊ธฐ์ ๊ฒฐํฉ ๊ณ ๋ฆฌ๊ฐ ๋ถ์ฌํ๋ ์ ์ ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์ ๋ ์์ฝํ์ ์ง์ ๊ฐ๋ฅํ ์์ฉํ๋ฅผ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์์ต๋๋ค. 2. ํตํฉ ์ค๋ฏน์ค์ ์ธ๊ณต์ง๋ฅ ๊ธฐ๋ฐ 2์ฐจ ๋์ฌ ๊ฒฝ๋ก์ ์ ์ฐ ๋งคํ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณ ์ ์ ์ธ ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์คํฌ๋ฆฌ๋์ ํ๊ณ๋ฅผ ์ฐํํ๊ณ ์ ํจ ์ฑ๋ถ์ ํฉ์ฑ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๊ท๋ช ํ๊ธฐ ์ํด ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ RNA ์ํ์ฑ(High-throughput RNA sequencing)๊ณผ ๊ธฐ๋ฅ ์ ์ ์ฒดํ(Functional genomics)์ ๊ฒฐํฉํ ๋ค์ค ์ค๋ฏน์ค ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์๋ฌผ์ ํน์ ๋ฐ๋ฌ ๋จ๊ณ๋ ์คํธ๋ ์ค ์กฐ๊ฑด ํ์์ ๋ฐํ๋๋ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ ์ฐ ํด๋ ํ์ฌ 2์ฐจ ๋์ฌ์ฐ๋ฌผ ์ํฉ์ฑ์ ๊ด์ฌํ๋ ๋ง์คํฐ ํจ์ ์ ์ ์ ์ ๋์ฒด๋ค์ ํ์ ๋์ ํ์ต๋๋ค. ์ฌ๊ธฐ์ ์ธ๊ณต์ง๋ฅ(AI) ๋ณด์กฐ ์์ธก ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ์ตํฉํจ์ผ๋ก์จ ๋ณต์กํ๊ฒ ์ฝํ ํจ์ ๋ฐ์์ ๋์ญํ์ ๊ฐ์ค์น์ ์ต์ ์ ๋์ฌ ์ ๊ตฌ์ฒด(Precursors) ๊ถค์ ์ ์ปดํจํฐ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ๊ณต๊ฐ์ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ๋งคํํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. 3. CRISPR ์ ์ ์ ํธ์ง ๋ฐ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ ํ๋ซํผ์ ํตํ ์ ํจ ํํฉ๋ฌผ ์์จ ํญ๋ฐ ๋์ ๋ ์ ์ ํ์ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ค์ ๊ฐ๋ํ๊ธฐ ์ํด ์ฐ๊ตฌํ์ CRISPR/Cas9 ์ ์ ์ ๊ฐ์ ๊ธฐ์ ์ ๊ฐ๋ํ์ฌ ์๋ฌผ ์ธํฌ ๋ด ๋์ฌ๊ณตํ(Metabolic engineering) ์ ๋ต์ ๊ตฌํํ์ต๋๋ค. ๊ฒฝ์ ๋์ฌ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ์ฐจ๋จํ์ฌ ๋์ฌ ํ๋ฆ(Flux)์ ๋ชฉ์ ํํฉ๋ฌผ ์ชฝ์ผ๋ก ๊ฐ์ ์ ์น์ํค๋ ์ ์ ์ฒด ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ์ ์์ํ์ผ๋ฉฐ, ํด๋น ์ ์ ์ ์นด์ธํธ๋ฅผ ์ด์ข ์์ฃผ ๊ธฐ๋ฐ์ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ(Synthetic biology) ํ๋ซํผ์ ์ฑ๊ณต์ ์ผ๋ก ์ด์ํ์ต๋๋ค. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ํญ๋ง๋ผ๋ฆฌ์์ ์๋ฃ์ธ ์๋ฅดํ ๋ฏธ์๋(Artemisinin), ๋์น์ฑ ์งํ ์น๋ฃ์ฉ ์นด๋๋น๋ ธ์ด๋(Cannabinoids), ํญ์์ ํ์(Taxol), ๋ฉด์ญ ์กฐ์ ๋ฌผ์ง์ธ ์ง์ธ๋ ธ์ฌ์ด๋(Ginsenosides) ๋ฑ ํต์ฌ ์ฝ๋ฆฌ ์ฑ๋ถ์ ๋จ์ ์ธํฌ๋น ์์จ๊ณผ ์๋ฌผํ์ ์ด๋งค ํ์ ์จ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํฅ์์ผฐ์ผ๋ฉฐ, ์คํ์ค ๊ท๋ชจ๋ฅผ ๋์ด ํ์ผ๋ฟ ํ๋ํธ๊น์ง ํ์ฅ ๊ฐ๋ฅํ ์ค์ผ์ผ์ ์์ฐ ์์คํ ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์ ๋ ์น๋ฃ์ ๊ฐ์น์ฌ์ฌ์ ๋์งํธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ํํธ ๋ณธ ๋ฐ์ด์คํ ํฌ๋๋ก์ง ํตํฉ ์ ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์ ์ฝ R&D์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์์ ์๋ชจ์ ์ธ ์ผ์ ์ฌ๋ฐฐ ๋ฐ ๋จ์ ์ถ์ถ ๋ฐฉ์์์ '์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์ ์ฐ ์ค๊ณ ๊ธฐ๋ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ฐ์ด์ค ์ ์กฐ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. ๊ณ ๋ถ๊ฐ๊ฐ์น ์์ฝํ ์๋ฃ์ ์ ์กฐ ์๊ฐ๋ฅผ ๋ฎ์ถ๊ณ ์ ์ ๋์ด๋ ํ ์ ์ค์ผ ๋ฑ ์ธ์์ ํ๊ฒฝ ๋ถ๋ด์ ์ต์ํํ๋ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ณตํ์ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ ๊ธฐ๋ฅ ์ ์ ์ฒด ์์ธก ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ์์น๋ ๋ฏธ์ง์ ์๋ฌผ ๊ฒ๋ ๋ฐ์ดํฐ ์ ๋ ฅ ์ฆ์ ์ต์ ์ ๋์ฌ ์ ํจ ๋๋๋ฅผ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์ ๋ ์น๋ฃ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์๋ฌผ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ง๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฒ์ฐ๋ฌผ ์ ์ฝ ๊ฐ๋ฐ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์๋ฅดํ ๋ฏธ์๋์ด๋ ํ์ ๊ฐ์ด ๊ณต๊ธ ์์ ์ฑ์ด ์ทจ์ฝํ๋ ํต์ฌ ํฌ๊ท ์์ฝํ ์๋ฃ์ ์ ์กฐ ์๊ฐ๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋ฎ์ถ๊ณ ์ผ์ ์ฑ์ทจ์ ๋ฐ๋ฅธ ์ํ๊ณ ํ๊ดด ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ์ฌ ์ง์ ๊ฐ๋ฅํ API(์๋ฃ์์ฝํ) ๊ณต๊ธ๋ง์ ๊ฒฝ์ ์ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ AI ์์ธก ๋ชจ๋ธ๊ณผ CRISPR ๊ฐ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ณต์กํ ๋์ฌ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๊ฑฐ์น๋ ์๋ฌผ ์ ๋ ํํฉ๋ฌผ ๋ณต์ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ฑ๋ถ์ ํจ๋์ ์ธ์์ ์ผ๋ก ๋ฐฐ๊ฐ์ํค๋ ๋ง์ถคํ ๋ถ์ ๋์ (Molecular Farming) ํ๋ซํผ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์๋ฌผ ์ ๋ ํฉ์ฑ ์ ์ฝ ์์ ์งํ ์ ์ธํฌ์ฃผ ๊ฐ ์ ์ ์ ๋ฐํ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํจ์ผ๋ก์จ ๋๋ ์์ฐ ๊ท๊ฒฉ์ ์์์ฑ ๋ฐฐ์น(Batch) ์ค๋ฅ๋ฅผ ๋ฐฐ์ ํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๊ธด๊ธ ๊ณต๊ธ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
International journal of molecular sciences๐ค AI ์์ฝ๊ฐ์ญ์ ์ตํฉ ์ ์ ํ์ ์ค์ฆ: ๋ค์ฐจ์ ํ์ฑ์ ์ ์ฒด ๋คํธ์ํฌ ํด๋ ์ ํตํ ์๊ถ๋ด๋ง์(Endometrial Cancer)์ ํ์ฒ์ ์น๋ฃ ์ ํญ์ฑ ๊ฐ์ญ์ ์ญ์ ๊ธฐ์
1. ์ ์ ๊ฒ๋ ๋ถ์์ ์์์ ํ๊ณ์ ์๊ถ๋ด๋ง์ ๋ด ํํํ ๊ฐ๋ณ์ฑ์ ๋ณ๋ชฉ ์๊ถ๋ด๋ง์(Endometrial Cancer, EC)์ ์์ ๋ฐ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ์ด์ง์ฑ(Heterogeneity)์ด ๊ทน์ฌํ ์ ์ฑ ์ข ์์ผ๋ก, ์ต๊ทผ TCGA ๋ถ๋ฅ ์ฒด๊ณ ๋ฑ์ ๋์ ํ์ฌ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ๋ฅผ ์๋ํด ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์์ ํ์ฅ์์๋ ๋์ผํ ์ผ๊ธฐ์์ด ๋์ฐ๋ณ์ด ํ๋กํ์ผ(VCF)๊ณผ ๋ถ์ ์ํ์ ๊ณต์ ํ๋ ์ข ์ ๊ฐ์๋ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์์ฑ์ด ์ฒ์ฐจ๋ง๋ณ๋ก ๊ฐ๋ฆฌ๊ฑฐ๋ ๊ธฐ์ฑ ํญ์ ์๋ฒ์ ๋ํ ๊ธ๊ฒฉํ ํ์ฒ์ ์ ํญ์ฑ์ ํ๋ํ๋ ํ์์ด ์ง์์ ์ผ๋ก ๊ด์ฐฐ๋์ด ์์ต๋๋ค. ์ด๋ ๊ณ ์ ๋ DNA ์์ฒ ์์ด์ ๋ณ์ด(Static genomic alterations)๋ง์ผ๋ก๋ ํด๋ ํ ์ ์๋, ์น๋ฃ ์๋ ฅ(Therapeutic pressure) ํ์์์ ๋์ ์ธ ์์กด ์กฐ์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ด ์กด์ฌํจ์ ๋ฐฉ์ฆํฉ๋๋ค. ์ด๋ฌํ ์ ์ ๋ ฅ ๋๋ฝ๊ณผ ํํํ ๊ฐ๋ณ์ฑ์ ํ์์ ์ํ ์ค์ฝ์ด๋ฅผ ํ์ฐ์ํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์ ์ฌ๊ฐ์ง๋์์ต๋๋ค. 2. ์ผ์ค ํ์ฑ์ ์ ํ์ (Triple-Epigenetic) ๋คํธ์ํฌ ๋ถ์๊ณผ ์ ์ํ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์ธ๊ณผ์ฑ ์ค์ฆ ์ง๋ 5์ ๊ณต๊ฐ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ ์ ํ์ ๋ธ๋๋ฐ์ค๋ฅผ ํด์ฒดํ๊ณ ์์ธํฌ์ ๋์ ์ ์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ์ดํ๊ธฐ ์ํด DNA ๋ฉํธํ(DNA methylation), ํ์คํค ๋ณํ(Histone modification), ๋น์ํธํ RNA(ncRNAs) ๋คํธ์ํฌ๋ฅผ ๋จ์ผ ํต๊ณ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ก ํตํฉ ์ฐ์ฐํ๋ ์ด๊ณ ํด์๋ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ํญ์ ์ฝ๋ฌผ ํฌ์ฌ ์ ์์ธํฌ๊ฐ ์์กด์ ์ํด ์ ์ฌ ์ํ๋ฅผ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์ฌํธํ๋ ๊ณผ์ ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์กฐ์ ์ธ์๋ค์ด ํฌ๋ก๋งํด ๊ฐ๋ฐฉ๋๋ฅผ ์ด๋ป๊ฒ ๋ฆฌ๋ชจ๋ธ๋งํ๋์ง ๊ทธ ๋ถ์์ ์ธ๊ณผ๊ด๊ณ๋ฅผ ํ์ ์ถ์ ํ์ต๋๋ค. ์ด๋ฅผ ํตํด ํน์ ๋์ฌ ๋ฐ ๋ฐ์ ํจ์ค์จ์ด ์๋ฅ์ ํต์ฌ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์ค์์น๋ค์ ์ธ์์ ์ผ๋ก ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ(Reprogramming)ํ๋ฉด ์ข ์์ด ํ๋ํ ์ฝ๋ฌผ ์ ํญ์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์ ์ญ์ (Reverse)์ํฌ ์ ์์์ ์๋ฌผ๋ฌผ๋ฆฌํ์ ์ผ๋ก ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 3. ํ์คํค ํ์์ธํธํ ์ต์ ์ (HDACi)๋ฅผ ํ์ฉํ ๊ฐ์ญ์ ์ธํฌ ๊ฐ์์ฑ(Susceptibility) ๋ณต์ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์น๋ฃํ์ ๋ํ๊ตฌ๋ ๋์ฐ๋ณ์ด๋ DNA ์์ฒด๋ฅผ ํธ์งํ๋ ๊ฒฝ์ง๋ ๋ฐฉ์์์ ํํผํ์ฌ, ์ํผ์ ๋์ '๊ฐ์ญ์ฑ(Reversibility)'์ ์ญ์ด์ฉํ ์ฝ๋ฌผ ๋ณตํฉ์๋ฒ(Combination therapies)์ ์๋ฆฌ์ ๋ชจ๋ธ์ ํ๋ฆฝํ๋ค๋ ์ ์ ๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์์ ์คํ์ค ๋ชจ๋ธ์ ๋์์ผ๋ก **ํน์ ํ์คํค ํ์์ธํธํ ํจ์ ์ต์ ์ (HDAC inhibitor)**๋ฅผ ํฌ์ฌํ์ฌ ์์ธํฌ์ ๋ซํ ์ผ์์ง ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๊ฐ์ ๋ก ๊ฐ๋ฐฉํ๊ณ ์ ์ฌ ์ต์ ์ํ๋ฅผ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์ํํ์ต๋๋ค. ์ด ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์ฌ์ ๋ ฌ์ ์ธํฌ ๋ ์ฑ ํญ์์ ๋ฐ ํ์ ์น๋ฃ์ ์ ๋ํด ์๋ฒฝํ ๋ถ์์ฑ์ ๋ณด์ด๋ ์ ํญ์ฑ ์๊ถ๋ด๋ง์ ์ธํฌ์ฃผ๊ฐ ๋ค์ ์ฝ๋ฌผ์ ๊ทน๋๋ก ๋ฏผ๊ฐํ๊ฒ ๋ฐ์ํ๋๋ก ์ ๋ํ๋ ๊ฐ์์ฑ ๋์ญํ(Sensitivity kinetics)์ ์ฌํ์ฑํ๋ฅผ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ์ํผ์ ๋ ํ๋กํ์ผ๋ง ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํ์ค ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ์ํผ์ ๋คํฑ ์์ง๋์ด๋ง ๋ฐ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ํ ์ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ๊ธ๋ก๋ฒ ์ฐจ์ธ๋ ํญ์ ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ๋์งํธ ์ ๋ฐ ์ง๋จ ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ์ ํ์์ ์น๋ฃ ์ ํญ์ฑ ๊ฐ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ ์ ์ํ์ฑ์์ **'๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์ํผ์ ๋คํฑ ํ๋กํ์ผ๋ง(Epigenetic profiling) ๋ฐ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ํ ์ฝ๋ฌผ ๊ต์ฒด ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ์ธํ๋ผ'**๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์๋ฆฝ๋ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ณ๋ ์ค์ฝ์ด๋ง ์์น๋ ํ์์ ๋ค์ฐจ์ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ก๋ถํฐ ์ฝ๋ฌผ ๋ด์ฑ ์ ๋ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค. ์ด๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ์ํ ๋ผ์ธ์์ ํผํ์์ ํ์ฒ์ ์์์ฑ ๋ถ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํํฐ๋งํ๊ณ , ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ณตํฉ ํญ์์ ์ IND ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ถ์ธ๊ณผ ์ข ์ํ์ ๊ณ ์ง์ ๋์ ์ธ '์ ์ ํ ๋ณ์ด๊ฐ ๊ณ ์ ๋ ์ํ์์ ๋ฐ์ํ๋ ํ์ฒ์ ์ฝ๋ฌผ ์ ํญ์ฑ๊ณผ ํ์ ์น๋ฃ์ ์ ์์์ฑ ์ํ ๋ ธ์ด์ฆ ์ฅ๋ฒฝ'์ ๋ค์ฐจ์ ์ํผ์ ๋ ๋์ญํ ๋งคํ ๊ธฐ๋ฒ์ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. ์ผ์์ง ์ด๋ฆผ ๊ฐ๋ ๊ณ์์ ๋ฐ๋ฅธ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์์ฑ ๋ณ๋ ํ ์์ ํ์คํค ์๊ธฐ๋ณ ์์ธํธํ ํ์ฐฉ ์๋๋ก ์์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ฑ์ ์ ํ ์ ์ฝ ํ์ ๋ฐ๊ตด ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ํ์ ์ ๋ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ญ์ ๋ณตํฉ ํญ์ ์๋ฒ ์ต์ ํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
International journal of molecular sciences๐ค AI ์์ฝํญ์์ฑ ๋ถ์ฐ์ ์งํ์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์ํผํ ํ ํฉ์ฑ: XEC ๋ณ์ด ํ๊น mRNA-LNP ํ๋ซํผ์ด ์ค์ฆํ ๋ค์ค ์ ํ ๊ท ์ฃผ(KP.3 ๋ฑ) ๊ต์ฐจ ์คํ ํญ์ฒด ๋ฐ ๋ณดํธ ์๋๋ก
1. ์ฌ์ค-์ฝ๋ก๋๋ฐ์ด๋ฌ์ค-2(SARS-CoV-2) ์งํ ํ ์์ ๊ณ ์ ๋๋ฆฌํํธ์ ๊ธฐ์กด ๋ฐฑ์ ์ ์คํ๋ฅ ์ญ์น ํ์ฐ ์ฝ๋ก๋19 ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๋ JN.1 ๊ณํต์ ๊ธฐ์ ์ผ๋ก 'FLiRT(KP.2, KP.3)' ๋ฐ 'FLuQE(KP.3.1.1)' ๋ฑ ์คํ์ดํฌ ๋จ๋ฐฑ์ง(Spike protein)์ ๋ฆฌ์ ํฐ ๊ฒฐํฉ ๋๋ฉ์ธ(Receptor-Binding Domain, RBD) ์์ญ ๋ด ์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ์ ๋์ฐ๋ณ์ด ์ถ์ ์ ํตํด ์์ฃผ ๋ฉด์ญ๊ณ๋ฅผ ์ง์์ ์ผ๋ก ํํผํด ์์ต๋๋ค. ํนํ ์ต๊ทผ ์๋กญ๊ฒ ๋ถ์ํ ์ค๋ฏธํฌ๋ก XEC ์๋ธ๋ณ์ด(Omicron XEC subvariant)๋ ์์ดํ ๋ณ์ด์ฃผ ๊ฐ์ ์ ์ฐ ์ ์ ์ฒด ์ฌ์กฐํฉ(Recombination)์ ํตํด ์ ์ฒด ํ ํด๋ก์ง ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ํ ๋จ๊ณ ๋ ๊ณ ๋ํํ์ต๋๋ค. ์ด ๊ตฌ์กฐ์ ๋ค๋ณํ๋ ๊ธฐ์ฑ ๋จ๊ฐ ๋๋ ์ด๊ฐ(Bivalent) mRNA ๋ฐฑ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ด ์ ๋ํ๋ ์ฒด์ก์ฑ ๋ฉด์ญ์ ์ ํจ ๊ฐ์์ฑ์ ์์ ํ ๋ฌด๋ ฅํํ์ผ๋ฉฐ, ๊ธฐ์กด ๋ฐฑ์ ํ์ค์ ์คํ ํญ์ฒด ์ญ๊ฐ(NT_50)๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ํ์ฐ์ํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ๋ฐฉ์ญ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ผ๊ธฐํ์ต๋๋ค. 2. XEC ํ์ mRNA-LNP ์ํคํ ์ฒ: ๊ตฌ์กฐ ๊ธฐ๋ฐ ์ญํ์ฑ ๊ฐ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐ ํญ์ ์ธ์ฝ๋ฉ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ ์ ์ ๋ํ ์๋ ฅ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ณ ํญ์์ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ์ํด '์ค๋ฏธํฌ๋ก XEC ๋ณ์ด ์คํ์ดํฌ ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ธ์ฝ๋ฉํ ์ฐจ์ธ๋ mRNA-LNP ํ๋ซํผ'์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ XEC ๋ณ์ด์ฃผ์ NTD ๋ฐ RBD ์ ์ฒด ๊ตฌ์กฐํ์ ํน์ฑ์ ๋ถ์ํ์ฌ, ์์ฃผ ์ธํฌ์ ACE2 ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์์์ํค๋ ์ต์ ์ ์ฝ๋ ์ต์ ํ(Codon Optimization) ์์ด์ ํฉ์ฑ mRNA ๋ฐฑ๋ณธ ๋ด์ ๊ณ ํด์๋ ๋งคํํ์ต๋๋ค. ์ด ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํต์ฐ ํ์ด๋ก๋๋ฅผ ๊ฐ ์งํฅ์ฑ์ ํํผํ๊ณ ๋ฆผํ์ ์์ก ๋ฐ ํญ์ ์ ์ ์ธํฌ(APC) ์ธํฐ๋๋ผ์ด์ ์ด์ ์๋๋ฅผ ์ต์ ํํ ์ฐจ์ธ๋ ์ง์ง๋๋ ธ์ ์(Lipid Nanoparticle, LNP) ๋ฐฑ๋ณธ์ ํจํค์งํ์ฌ ์ฒด๋ด ์์ ์ฑ ๋ฐ ์๋ฌผ๋ฌผ๋ฆฌํ์ ํญ์ ๋ฐํ ํจ์จ(Antigen Expression Velocity)์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ํ๋ณดํ์ต๋๋ค. 3. ํธ๋์ค์ ๋ ๋ง์ฐ์ค ์ฑ๋ฆฐ์ง ์ํ ๊ธฐ๋ฐ ์ด์ง์ (Heterologous) KP.3 ๊ท ์ฃผ ๊ต์ฐจ ๋ณดํธ ์ค์ฆ ์ธ๊ฐ ACE2 ์์ฉ์ฒด๋ฅผ ๋ฐํํ๋ ํ์ง์ ํ ๋ง์ฐ์ค(hACE2 Transgenic Mice) ๋ชจ๋ธ์ ๋์์ผ๋ก ์งํ๋ ์ ์์ ๋์ญํ ๊ฒ์ฆ ๊ฒฐ๊ณผ, XEC-S-mRNA ๋ฐฑ์ ์ ์ข ๊ตฐ์ ํฌ์ฌ ํ ๊ฐ๋ ฅํ๊ณ ์ง์์ ์ธ ์ธํฌ์ฑ ๋ฉด์ญ(T ์ธํฌ ๋ฐ์)๊ณผ ํจ๊ป ์ด๊ธฐ ๋ฐ ์ต์ ์ค๋ฏธํฌ๋ก ํ์ ๊ณํต ์ ๋ฐ์ ๊ดํตํ๋ ๊ด๋ฒ์ ์คํ ํญ์ฒด(Broad Neutralizing Antibodies) ํ์ดํ๋ฅผ ํ์ฑํ์ต๋๋ค. ํนํ ์๋ฌผํ์ ์ญ์ถ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํตํด ๋ฐฑ์ ์ผ๋ก ์ ๋๋ ์คํ ํญ์ฒด ํ์ ๋ถ๋ฆฌ ๋ถ์ฃผํ์ฌ ์๋ ๋ฉด์ญ(Passive Immunization)์ ์ ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ตฌ์กฐ์ ์ผ๋ก ์ด์ง์ ์ธ ์ค๋ฏธํฌ๋ก KP.3 ๋ณ์ด๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ์น๋ช ์ ๊ฐ์ผ์ฑ ์ฑ๋ฆฐ์ง ํ๊ฒฝ ํ์์๋ ํญ์ฒด ๋จ๋ ํ์ด๋ก๋๋ง์ผ๋ก ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ณต์ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ์๋ฒฝํ ํด๋จํํ๊ณ ์ฐจ๋จํด ๋ด๋ ์๋์ ์ธ ๋ฒ์ฉ ๋ฐฉ์ด ํจ๋ฅ์ ์ ๋ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ๋ฒ์ฉ ๋ณ์ด ๋์ํ ๋ฐฑ์ ํ์ค ๊ท๊ฒฉ ํ๋ฆฝ ๋ฐ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ํต์ฐ ๋์์ธ ํ๋ซํผ์ ์์ฉํ ๋ณธ ๊ตฌ์กฐ ๋ฉด์ญํ ๋ฐ ํต์ฐ ์์ก ์ํ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ๊ธ๋ก๋ฒ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐ์ด์ค ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ๋ฐฑ์ ๊ณตํ ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ๋ณ์ด ๋์ํ ๋ฐฑ์ ๊ฐ๋ฐ ํ์ค์ ๋จ์ ์ฌํ ๋์ํ ์์ด ๊ต์ฒด์์ 'ํ์ฌ ์ ํ ๊ท ์ฃผ์ ์ ์ฒด ํํ์ ์งํ ๊ถค์ ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ์ฌ ํ๋ฅ ๋ณ์ข ๊น์ง ์ฐํ ์ฌ๊ณผํ๋ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ์ํผํ ํ ํฉ์ฑ ํ๋ซํผ'์ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์๋ฆฝ๋ ์คํ๋ฅ ๊ฐ์ค์น ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ํฅํ ๋ฏธ์ง์ ์ฌ์กฐํฉ ๋ณ์ด์ฃผ ์ถํ ์ mRNA ์ผ๊ธฐ์์ด์ ์ฆ๊ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ฌ ์ค์๊ฐ ๋์ํ๋ ์ปดํจํฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์์ง์ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๊ฐ ๋ฉ๋๋ค. ์ด๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ์ํ ๋ผ์ธ์ ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ(Throughput Threshold)์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ๋ณ์ด ๋ง์ถคํ ์น๋ฃ์ ์ ์ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ์ ํ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ '์คํ์ดํฌ RBD ์์ญ์ ์ด๊ณ ์ ๊ตฌ์กฐ ๋ณ์ด๊ฐ ์ ๋ํ๋ ๋ํ๊ฐ์ผ ๋ฐ ์์์ฑ ์คํ ์ํ ๋ ธ์ด์ฆ'๋ฅผ mRNA ์ฝ๋ ์ต์ ํ ์ค๊ณ์ ํ์ง์ ํ ์์ฅ๋ฅ/์๋๋ฌผ ์ฑ๋ฆฐ์ง ํ๊ฐ๋ฅผ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. ๋ณ์ด์ฃผ๋ณ ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์๋์ง ๊ฐ์ ๊ณ์์ ํญ์ฒด ๋จ๋ ์ฃผ์ ์์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ๊ฑฐ ์๋๋ก (Viral Clearance Kinetics) ์์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฒ์ฉ ์ฝ๋ก๋๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฐฑ์ ์ค๊ณ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ๋ํ์ค ๊ณต๊ธ๋ง ๊ด๋ฆฌ ์์คํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
NPJ vaccines๐ค AI ์์ฝํญ์ ์ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ ๋์ญํ์ ์ต์ ํ: ๋น๋ณํ(Unmodified) 4๊ฐ mRNA-LNP ํ๋ซํผ์ด ๊ท๋ช ํ ๊ธฐ์ฑ ๋ฌ๊ฑ ์ ๋ ๋ถํ์ฑํ ๋ฐฑ์ ๋๋น ๊ฐ๋ ฅํ ์ ์ฒยท์ ์ ๋ฉด์ญ ์ ๋ ๊ธฐ์
1. ๊ณ์ ์ฑ ์ธํ๋ฃจ์์ ๋ฐฑ์ ์ ๋ฌ๊ฑ ๊ธฐ๋ฐ ์ ์กฐ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ํ์ฒ์ ํญ์ ๋ณ์ฑ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ๋งค๋ ์ ์ธ๊ณ์ ์ธ ์ง๋ณ ๋ถ๋ด์ ์ผ๊ธฐํ๋ ๊ณ์ ์ฑ ๋ ๊ฐ(Influenza)์ ๋ฐฉ์ด๋ฅผ ์ํด ๊ธฐ์ฑ ๋ถํ์ฑํ ๋ฐฑ์ (Inactivated Influenza Vaccine, IIV) ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ด ๊ฐ๋๋์ด ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ํ์ฌ ํ๊ฐ๋ ์ฃผ๋ฅ ๋ฐฑ์ ๋ค์ ๊ทน๋๋ก ๋๋ฆฐ ์ ์ ๋ ๊ธฐ๋ฐ ์์ฐ ์ฒด๊ณ(Egg-based production)์ ์์กดํ๊ณ ์์ด, ๋์ ํ ์กฐ์ง ์ ํญ์ ๊ณต๊ธ์ ๋ฆฌ๋ ํ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ํ์ฑํฉ๋๋ค. ๋์ฑ์ด ๋ฌ๊ฑ ๋ด๋ถ์์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๋ฅผ ๋ฐฐ์ํ๋ ๊ณผ์ ์์ ๋ฐ์ํ๋ ํ์ฒ์ ์ ์ ๋์ฐ๋ณ์ด(Egg-adaptation mutations)๋ ์ค์ ์ ํ ๊ท ์ฃผ์ ๋ฐฑ์ ํญ์ ๊ฐ์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ฏธ์ค๋งค์น๋ฅผ ์ ๋ฐํด ์ฒด์ก์ฑ ๋ฉด์ญ์ ์ ํจ ์คํ ์ญ์น๋ฅผ ํ์ฐ์์ผฐ์ต๋๋ค. ๋ณ์ด ๋ ๊ฐ ๊ท ์ฃผ์ ์ฆ๊ฐ ๋์ํ ์ ์๋ ๊ณ ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํ๋ซํผ์ ๋ถ์ฌ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ณด๊ฑด ๋ณด์์ ๋ง์ฑ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์ ์ฌ๊ฐ์ง๋์์ต๋๋ค. 2. ๋น๋ณํ 4๊ฐ mRNA-LNP ์ํคํ ์ฒ: HA ์ ์ ์ ์ธ์ฝ๋ฉ ๋ฐ ๊ณ ์ ์ ์ฒ ๋ฉด์ญ(Innate Immunity) ๊ฐ์ํ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์์ฐ ์ง์ฐ๊ณผ ํญ์์ฑ ๋ณ์ฑ ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์ธํ๋ฃจ์์ Aํ 2์ข (H1N1, H3N2) ๋ฐ Bํ 2์ข (Phuket, Colorado)์ ํค๋ง๊ธ๋ฃจํฐ๋(Hemagglutinin, HA) ์ ์ ์๋ฅผ ์ธ์ฝ๋ฉํ '๋น๋ณํ(Unmodified) mRNA-LNP ๋ฐฑ์ ํ๋ซํผ'์ ๊ฐ๋ํ์ฌ ๊ธฐ์ฑ ์์ฉ ๋ฐฑ์ (๋ฐ์จ๊ทธ๋ฆฌํ, ํ๋ฃจ์๋)๊ณผ์ ํค๋ํฌํค๋(Head-to-head) ๋น์ธ๊ฐ ์์ฅ๋ฅ(NHP) ๋ฒค์น๋งํฌ๋ฅผ ์ํํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์๋์ ์ผ๋ก ๋ดํด๋ ์ค์ฌ์ด๋ ๋ณํ์ ๊ฑฐ์น์ง ์์ ๋ค์ดํฐ๋ธ mRNA ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ค๊ณํจ์ผ๋ก์จ, ์ธํฌ ๋ด ํจํด ์ธ์ ์์ฉ์ฒด(TLR7/8)๋ฅผ ๊ฐ๋ ฅํ ์๊ทนํ๋ ๋ฉด์ญ ๋ณด์กฐ์ (Adjuvant) ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋์์ ์ ๋ํ์ต๋๋ค. ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(LNP)์ ์บก์ํ๋ ํ์ด๋ก๋๋ ํฌ์ฌ ์ฆ์ ์ค๊ฐ ๋จํต๊ตฌ(Intermediate monocytes)์ ์ ์ฐ์ ํ์ฅ์ ์ ๋ํ๊ณ , ํญ๋ฐ์ด๋ฌ์ค, ํญ์ ์ ์(Antigen presentation), ์ธํฌ ์ด๋ ํจ์ค์จ์ด ์ ์ฌ์ฒด๋ค์ ๊ณ ์ ์ ๋ ๊ทค๋ ์ด์ ํ์ฌ ๋ ๋ณด์ ์ธ ์ด๊ธฐ ์ ์ฒ ๋ฉด์ญ ์์คํ ์ ํ์ฑํํ์ต๋๋ค. 3. ๋๋ ๋ ๋ฆผํ์ (Draining Lymph Nodes) ๋ด ๊ธฐ์ต BยทT ์ธํฌ ํ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ฆํญ ๋ฐ ์นํ๋ ์ฑ์ ์ฒด์ก์ฑ ๋ฐ ์ธํฌ์ฑ ์ ์ ๋ฉด์ญ ๋ ์ด์ด๋ฅผ ์ญํ์ ์ผ๋ก ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, mRNA ๋ฐฑ์ ์ 4๊ฐ ๋ ๊ฐ ๊ท ์ฃผ ์ ๋ฐ์ ๋ํด ๊ธฐ์ฑ ๋ถํ์ฑํ ๋ฐฑ์ ๊ณผ ๋๋ฑํ๊ฑฐ๋ ์ด๋ฅผ ์ํํ๋ ๊ณ ํ์ดํฐ์ HA ํน์ด์ ํ์ฒญ ํญ์ฒด(HA-specific antibodies) ๋ฐ์์ ์ด๋์ด๋์ต๋๋ค. ํนํ ๋ณธ ํ๋ซํผ์ ๊ตฌ์กฐ์ ํด์๋ ํญ์์ ์ง์์ฑ ์ ์ ๊ธฐ์ ์ ํตํด ๋ฐฐ์ถ ๋ฆผํ์ (Draining lymph nodes) ๋ด๋ถ์์ HA ํน์ด์ ๊ธฐ์ต B ์ธํฌ(Memory B cells)์ ๊ธฐ์ต T ์ธํฌ(Memory T cells)์ ๋ถํ ๋น๋๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํฅ์์ผฐ๋ค๋ ์ ์ ๋๋ค. ์ด๋ ๋จ์ํ ํ์ค ํญ์ฒด ๋๋๋ง์ ์ ์งํ๋ ๊ธฐ์ฑ ๋ฐฑ์ ์ ํ๊ณ๋ฅผ ๋์ด, ๋ฉด์ญ๊ณ์ ์ค์ฌ๋ถ์ธ ๋ฆผํ์ ๋ฐฐ์ค์ค์ฌ(Germinal center) ๋ฐ์์ ์๊ทนํจ์ผ๋ก์จ ํฅํ ๋ณ์ด์ฃผ ์กฐ์ฐ ์ ํญ์ฒด ๋ค์์ฑ(Antibody diversity)๊ณผ ๊ฒฐํฉ ์นํ๋ ์ฑ์(Affinity maturation)์ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์ ๋ํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฉด์ญํ์ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ค์ฆํ ๊ฒ์ ๋๋ค. 4. ์ฐจ์ธ๋ ๋ฒ์ฉ ๋ ๊ฐ ๋ฐฑ์ ํ์ค ๊ท๊ฒฉ ํ๋ฆฝ ๋ฐ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๋๋ ์์ฐ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์๋ฆฝ ๋ณธ ๊ตฌ์กฐ ๋ฉด์ญํ ๋ฐ ํต์ฐ ์์ก ์ํ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ๊ธ๋ก๋ฒ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐ์ด์ค ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ๋ฐฉ์ญ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ๋ ๋ณด์ ์ ๋๋ค. ๋ ๊ฐ ๋ฐฑ์ ์ ์์ฐ ํ์ค์ ์๊ฐ์์ด ์์๋๋ ์๋ฌผํ์ ๋ฌ๊ฑ ๋ฐฐ์์์ '๋ณ์ด ์์ด ๋ฐ์ดํฐ ์ ๋ ฅ ์ฆ์ ์์ผ ๋ด์ 4๊ฐ ํญ์์ ๊ฐ์ ํฉ์ฑยท์ ์กฐํ๋ ๋์งํธ ํ๋ฌ๊ทธ ์ค ํ๋ ์ด(Plug-and-Play) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์๋ฆฝ๋ ๋ฆผํ์ ๊ธฐ์ต ์ธํฌ ํ์ฑํ ๊ฐ์ค์น ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ํฅํ ์ธ๊ฐ ์์์ํ ๊ฐ๋ ์ ์์์ฑ ๋ฉด์ญ ๋ถ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํํฐ๋งํ๋ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ํ์ค์ด ๋ฉ๋๋ค. ์ด๋ ๊ณ์ ์ฑ ๋ ๊ฐ ๋ฐฑ์ ์ ๊ท ์ฃผ ๋ฏธ์ค๋งค์น์จ์ ์ ๋กํํ๊ณ , ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์ฐจ์ธ๋ ํต์ฐ ๊ธฐ๋ฐ ๋ฒ์ฉ ํญ์ IND ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ธํ๋ฃจ์์ ๋ฉด์ญํ์ ๊ฑฐ๋ํ ๋์ ์ธ '๋ฌ๊ฑ ๋ฐฐ์ ์ ์ ๋๋๋ ํญ์์ฑ ๋๋ฆฌํํธ ํ์๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ๋ฐฑ์ ์ ๋ถ์์ ํ ๊ธฐ์ต T/B ์ธํฌ ๋ถํ ํจ์จ ์ฅ๋ฒฝ'์ ์์ฅ๋ฅ ์ ์์ ์ค๋ฏน์ค ํ๋กํ์ผ๋ง์ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ ์๋ช ์ ์ฝ๋ R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. 4์ข ํญ์ ๊ฐ์ธํธ ํฌ์ฌ์ ๋ฐ๋ฅธ ๋จํต๊ตฌ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐํ๋ ์ฆํญ ๋ฐฐ์(Fold Change)์ ๋ฆผํ์ ๋ด ๊ธฐ์ต ์ธํญ ์ง์์ฑ ์๋๋ก ์์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฒ์ฉ ํต์ฐ ๋ฐฑ์ ์ํผํ ํ ํฉ์ฑ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ๋ํ์ค ๋ฐฑ์ ๊ณต๊ธ๋ง ์ต์ ํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Science๐ค AI ์์ฝ๋ฐฉ์ญ ์ ๋จ์ ์์ํ์ ์ตํฉ: ์ ์ํ ์์์ํ(Adaptive Clinical Trial) ํ๋ซํผ ๊ฐ๋์ ํตํ ๊ณ ์ํ ์๋ณผ๋ผ ํญ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ยทํญ์ฒด ์น๋ฃ์ ์ ํ์ฅ ์ค์ฆ ๋ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ ์ต์ ํ
1. ๊ธ์ฑ ํ๋ก๋ฐ์ด๋ฌ์ค(Filovirus) ๋์ ํ์ ์๊ณต๊ฐ์ ํญ์ฃผ์ ๊ฒฝ์ง๋ ์ ํต์ ์์ ํ๋กํ ์ฝ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ์๋ณผ๋ผ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(Ebola virus)๋ฅผ ๋น๋กฏํ ๊ณ ์น์ฌ์จ ์ ์ผ๋ณ์ ๋ฐ์์ ์ธ๊ตฌ ์ง๋จ ์ ๋ฐ์ ๊ฑธ์ณ ๊ทน๋๋ก ๊ฐํ๋ฅธ ๊ฐ์ผ ์๋๋ก (Infection kinetics)์ ๊ทธ๋ฆฌ๋ฉฐ ๊ณต์ค๋ณด๊ฑดํ์ ๋ถ๊ดด๋ฅผ ์ ๋ํฉ๋๋ค. ์ด๋ฌํ ์๊ธฐ ์ํฉ์์ ์ ์ฝ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์ ํจ์ฑ์ ๊ฒ์ฆํ๊ธฐ ์ํด ๊ธฐ์กด์ ๊ณ ์ฐฉํ๋ ๋ฌด์์ ๋์กฐ๊ตฐ ์ํ(Traditional RCT) ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ํ๋ ๊ฒ์ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ ์ผ๊ธฐํ์ต๋๋ค. ์๊ฒฉํ๊ณ ๊ฒฝ์ง๋ ์ ํต์ 3์ ์์ ์ ์ฐจ๋ ํผํ์ ๋ชจ์ง ๋ฐ ์์ฝ ๋์กฐ๊ตฐ ์ค์ ์ ์๊ฐ์ ์ด์์ ๋ฆฌ๋ ํ์์ด ์์๋๋๋ฐ, ์ด๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๊ฐ ์ ์ ์ ์ง๋ ์์ฐ ์๋ฉธํ๊ฑฐ๋ ๋ฐ๋๋ก ์ง์ญ ์ฌํ๋ฅผ ์ดํ ํ์ํจ ์ดํ์๋ ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ๋์ถ๋๋ ์ฌํ์ฝ๋ฐฉ๋ฌธ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ๋จ๊ฒผ์ต๋๋ค. ๊ฐ์ผ๋ณ ์ ํ ๊ณก์ ์ ์๊ฐ์ ์ฐฝ(Time window) ์์์ ์น๋ฃ์ ์ ํจ ์ญ์น(Throughput Threshold)๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ฐ์ฐํด ๋ด๋ ๋ฏผ์ฒฉํ ์์ ์ธํ๋ผ ์๋ฆฝ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ๋ณด์์ ์ต์ฐ์ ๋์ ์์ต๋๋ค. 2. ์ ์ํ ์์์ํ(Adaptive Clinical Trial) ์ํคํ ์ฒ: ๋ฒ ์ด์ง์ ํต๊ณ ๊ธฐ๋ฐ ์ค๊ฐ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ค์๊ฐ ๋์ ํผ๋๋ฐฑ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ํ์ฅ ๋ฐ๋ณ ํ์๋ผ์ธ๊ณผ ์ ์ฝ ์น์ธ ๋ ์ด์ด ๊ฐ์ ๋ฏธ์ค๋งค์น๋ฅผ ํด๊ฒฐํ๊ธฐ ์ํด, ์์ ์งํ ์ค ํ๋ณด๋ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ์ํ ์ค๊ณ ๋ณ์๋ฅผ ์ ์ฐํ๊ฒ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ '์ ์ํ ์์์ํ(Adaptive Clinical Trial)' ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ํญ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ (Antivirals) ๋ฐ ์คํํญ์ฒด(Antibody) ํ์ด๋ก๋ ํฌ์ฌ ๊ตฐ์ ์ค๊ฐ ๊ฒฐ๊ณผ(Interim data)๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ง์ ํต๊ณํ์ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ(Bayesian statistical modeling)์ ์ค์๊ฐ ์ฃผ์ ํ์ต๋๋ค. ์ด ๊ณตํ์ ์ ๋ ์์ง์ ํน์ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์น๋ฃ ์ ํจ์ฑ์ด ํต๊ณ์ ์๊ณ๊ฐ(Threshold)์ ์ด๊ณผํ ๊ฒฝ์ฐ ํผํ์ ํ ๋น ๋น์จ์ ์ฆ๊ฐ ์ํฅ ์ฐ์ฐํ๊ณ , ๋ฐ๋๋ก ํจ๋ฅ์ด ๋ฏธ๋ฌํ๊ฑฐ๋ ์์์ฑ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๊ฐ ํฌ์ฐฉ๋ ๋ฌผ์ง์ ์์ ๋ฃจํ์์ ๊ณ ์ ํ๋ฝ(Drop)์ํค๋ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ ์ต์ ํ๋ฅผ ์์ํ์ต๋๋ค. 3. ํ์ฅ ์์ ๋ฐ์ดํฐํ(Field Clinical Informatics)์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ ์ฌ์ ๋ฐ ์ค๋ฆฌ์ ์์์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ ํํฐ๋ง ๊ณ ์ํ ๊ฐ์ผ๋ณ ํ์ฅ(On the ground)์์ ์ง๋ฉดํ๋ ๊ฐ์ฅ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฅ๋ฒฝ์ ์๋ฃ ์ธํ๋ผ์ ํ์ฐ๊ณผ ์ง์ญ ์ฌํ์ ์ฌ๋ฆฌ์ ๊ฑฐ๋ถ๊ฐ์ ๋ฐ๋ฅธ '๋ฐ์ดํฐ ์ค์ผ ๋ฐ ์ค๋ ํ๋ฝ' ๋ฆฌ์คํฌ์์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ด๋ฅผ ๋ฐฉ์ดํ๊ธฐ ์ํด ํฌ๋ช ํ ๋ถ์ ์ญํ ๋ฐ์ดํฐ ๊ณต์ ํ์ดํ๋ผ์ธ๊ณผ ํ์ง ์๋ฃ ์ธํ๋ผ ์ ๋ฐ์ ๊ณ ํด์๋ ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ด์ํ๋ ํ์ฅ ์์ ๋ฐ์ดํฐํ(Field Clinical Informatics) ํ์ค ํ๋กํ ์ฝ์ ๋ณํ ๊ตฌ์ถํ์ต๋๋ค. ์์ง๋ ์์ ์ข ์ฐฉ์ง(Clinical Endpoints) ์ค์ฝ์ด์์ ๋ฐ์ํ ์ ์๋ ์ธ์์ ํ๊ฒฝ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ฌ๊ณผํด ๋์ผ๋ก์จ, ์น๋ฃ์ ํฌ์ฌ์ ๋ฐ๋ฅธ ์์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ๊ฑฐ ์๋๋ก (Viral clearance kinetics)๊ณผ ํ์ ์์กด์จ(Survival velocity)์ ์ธ๊ณผ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ธ๊ฐ ์ฝํธํธ ๋ ๋ฒจ์์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ์ฐจ์ธ๋ ๋ฏผ์ฒฉํ(Agile) ์ ์ฝ R&D ์ธํ๋ผ ๊ท๊ฒฉํ ๋ฐ ํฌ๋ฐ๋ฏน ์ฑ๋ฆฐ์ง ์ธํ๊ฐ ํ๋ซํผ ํ๋ฆฝ ๋ณธ ๊ณต์ค๋ณด๊ฑด ์ ์ ํ ๋ฐ ์ ์ํ ์์ ๊ณตํ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๊ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ํต์ฐยทํญ์ฒด ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ๋ฐฉ์ญ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ๋ฏธ์ง์ ์งํ(Disease X) ์ถํ ์ ์น๋ฃ์ ํ๊ฐ ๋ผ์ธ์ ์ฌํ ๊ท์ ๊ฒ์ฆ์์ '์ค์๊ฐ ๋ฐ์ดํฐ ๋๊ธฐํ ๊ธฐ๋ฐ ๋กค๋ง ๋ฆฌ๋ทฐ(Rolling Review) ๋ฐ ํ๋ฌ๊ทธ ์ธ(Plug-in) ์์ ํ๋ซํผ'์ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ ์ ์ํ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ์์น๋ ํฅํ ์๋ก์ด ๋ณ์ข ์๋ณผ๋ผ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ํ๋ ๋ฐ์ ์ ์ ์์ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์์ ์ง์ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์์ถํ๋ ํต์ฌ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค. ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด(FDA, WHO ๋ฑ)์ ๊ธด๊ธ์ฌ์ฉ์น์ธ(EUA) ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ํ์คํํ๊ณ , ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ ํญ์ยทํญ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ํ์ดํ๋ผ์ธ ์์ ๋น์ฉ(CAPEX)์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ์ ๊ฐ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์์ ์ ์ ํ ๋ฐ ์๋ฐฉํ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ '๊ณ ์น์ฌ์จ ์ ์ผ๋ณ ์ ํ ์ ๋ฐ์ํ๋ ํผํ์ ๋์ญํ์ ๊ฐ๋ณ์ฑ๊ณผ ๋์กฐ๊ตฐ ์ค์ ์ ๋ฐ๋ฅธ ์์์ฑ ์ค๋ฆฌ์ ์ฅ๋ฒฝ'์ ์ ์ํ ์ปดํจํฐ ํต๊ณ ๋ชจ๋ธ๊ณผ ํ์ฅ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ ๊ฒฐํฉ ๊ธฐ๋ฒ์ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ ๊ฒ์์ฒด์ธ์ R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. ์ค๊ฐ ๋ถ์ ์ฐจ์๋ณ ์ค์ฆ๋น(OR) ๋ณ๋ ํ ์์ ํํฉ๋ฌผ๋ณ ์ด๋งค ์ ๊ฑฐ ์๋ ์์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ์์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ์ต์ ํ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ๋ํ์ค ๊ณต๊ธ๋ง ๊ด๋ฆฌ ์์คํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Science translational medicine๐ค AI ์์ฝ์๊ฐ์ ์กฐ์ ํ๋ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง: PRINCE ์์คํ ๊ธฐ๋ฐ ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กคํ์ฆ ๋ฐ ํฉ๋ฐ๋ณ์ฑ ํ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ์ํคํ ์ฒ
1. ํฌ๋ฆฌ์คํผ-์นด์ค9 ์์ ๋ฐํ์ ํ๊ณ์ ํํ์ ์ ์ ๋ ์ฑ์ ๋ณ๋ชฉ ํฌ๋ฆฌ์คํผ-์นด์ค9(CRISPR-Cas9) ๋ฐ ํ๋ผ์ ํธ์ง๊ธฐ(Prime Editor)๋ฅผ ํ์ฉํ ์์ฒด ๋ด(In vivo) ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ์ ๋ง์ฑ ์งํ์ ๊ทผ๋ณธ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ์ํ ํต์ฌ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์ ๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ๊ธฐ์กด ์ ์ ์ ๊ฐ์ ์์คํ ์ ์ฒด๋ด์ ๋์ ๋ ํ ํ์ ์ ์ ์ ๊ต์ ์ ์๋ฃํ ์์ ์ดํ์๋ ์๊ตฌ์ ์ผ๋ก ์์ ๋ฐํ(Constitutive expression)๋๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ์ด๋ฌํ ์ฅ๊ธฐ ์์กด์ ์ธํฌ ๋ด์ ๊ฐ์ด๋ RNA์ ํต์ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ณผ์ถ์ ์์ผ ์๋ํ์ง ์์ ๊ฒ๋ ๋ถ์๋ฅผ ์ ๋จํ๋ ํํ์ (Off-target) ๋์ฐ๋ณ์ด๋ฅผ ์ด๋ฐํ๊ณ , ์ผ์์ฒด ๊ตฌ์กฐ ์ด์ ๋ฐ ์์์ฑ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋๋ผ์ด๋ธํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ ํ์ฑํ์ต๋๋ค. ์ธ๋ถ ์ฝ๋ฌผ ํ์ด๋ก๋๋ฅผ ํตํด ์ ์ ์ฒด ํธ์ง์ ํ์ฑ ์๊ฐ ์ฐฝ(Temporal window)์ ์ ๋ฐ ์ ์ดํ๋ ๊ฐ์ญ์ ์ฐจ๋จ ๊ธฐ์ ์ ๋ถ์ฌ๋ ์์ฒด ๋ด ์น๋ฃํ์ ์์ ์ฑ ํ์ค์ ํ์ฐ์ํค๋ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์์ต๋๋ค. 2. PRINCE ํ๋ซํผ ์ํคํ ์ฒ: ์๋ถ์ ์ฝ๋ฌผ ์ ๋ํ ๋์ผ ๊ฒ์ดํ ์์คํ ์๋ฆฝ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์์ ๋ฐํ์ ๋ฐ๋ฅธ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ฆฌ์คํฌ๋ฅผ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ํต์ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง๊ณผ ๊ฐ์ด๋ RNA(gRNA)์ ๋ฐํ ์ ์ฌ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์๋ถ์ ์ฝ๋ฌผ(Small-molecule drugs)๋ก ๋์ ์กฐ์จํ๋ PRINCE ์์คํ ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐฑ๋ณธ๊ณผ RNA ์ํธํ ์์ญ์ ํน์ด์ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์์ฑ ํ๋ก๋ชจํฐ ๋ฐ ์๋ก์คํ ๋ฆญ ์ ์ด ๋ชจ๋์ ๊ฒฐํฉํ ์ตํฉ ์ํคํ ์ฒ๋ฅผ ์ค๊ณํ์ต๋๋ค. ํน์ ์๋ถ์ ์ ๋์ ๊ฐ ํฌ์ฌ๋ ๊ณจ๋ ํ์์๋ง ๋ณตํฉ์ฒด๊ฐ ๊ณ ์ ์กฐ๋ฆฝ๋์ด ํ์ ์ผ๊ธฐ์์ด์ ๊ต์ ํ๊ณ , ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋ฉธ ์ ์์คํ ์ด ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์๋ ์ ง๋ค์ด(Shutdown)๋๋๋ก ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ต๋๋ค. ์ด ์๊ฐ์ ์ ๋ฐ ์ ์ด ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ธ๊ฐ ์ธํฌ์ฃผ ํ๊ฒฝ์์ ์ ์ ์ฒด์ ์์ ์ ์ผ๋ก ์ฝ์ ๋ ์ดํ์๋ 2๋ ์ด ๋๋ ์ฅ๊ธฐ ์ถ์ ๊ธฐ๊ฐ ๋์ ์์์ฑ ์คํํ๊น ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์๋ฏธํ๊ฒ ์ฐจ๋จํ๋ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 3. ์ด์ํ Little Prince ๊ฐ์ธํธ์ ์ฑ๊ธ AAV ๋ฒกํฐ ์ด์์ ํตํ ํํํ ์ญ์ ์๋๋ก ๋์ฑ์ด ์ฐ๊ตฌํ์ PRINCE์ ์ค๊ณ ์๋ฆฌ๋ฅผ ํฌ๋ฆฌ์คํผ-์นด์ค9์์ ํ๋ผ์ ํธ์ง๊ธฐ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ, ๋๋ ธ ๋ฐฐ๋ฌ ์ฒด๊ณ์ ์ต์ ํ๋ ์ด์ํ ํต์ฐ ๊ฐ์์ธ Little Prince ํ๋ซํผ์ผ๋ก ํ์ฅ ์ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ํ์ฌ ์ฉ๋์ด ๊ทน๋๋ก ์ ํ๋ ๋จ์ผ ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(Single AAV) ๋ฒกํฐ ๋ฐฑ๋ณธ ๋ด์ Little Prince ์ ์ ์ ๊ต์ ๊ฐ์ธํธ ์ ๋ฐ์ ๋ฌด๊ฒฐํ๊ฒ ํจํค์งํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. ์ด๋ฅผ ์ธ๊ฐํ ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ ์ฒด๋ด์ ํ์ ํฌ์ฌํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กคํ์ฆ(Hypercholesterolemia) ๊ตฐ์์๋ ํ์ฒญ ์ด ์ฝ๋ ์คํ ๋กค์ด ํ๊ท 45%, ์ ๋ฐ๋ ์ง๋จ๋ฐฑ ์ฝ๋ ์คํ ๋กค(LDL-C)์ด 47% ํํฅ ํด๋จํ๋๋ ๋์ฌ ๋ณต์๋ ฅ์ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. ๋์์ ์ ์ํ๊ด์ฑ ์ฐ๋ น ๊ด๋ จ ํฉ๋ฐ๋ณ์ฑ(AMD) ๋ชจ๋ธ์์๋ ์๊ตฌ ๋ง๋ง ์กฐ์ง ๋ด ๋ณ๋ณ ํฌ๊ธฐ์ ํ๊ด ๋์ ์ ํจ ๋ฉด์ ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๊ฐ์์ํค๋ ์น๋ฃ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ์ต์ข ๊ท๋ช ํ์ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ฐ-๊ณต๊ฐ ์ ์ดํ ์ ์ ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ณธ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ์กฐ์จ ๋ฐ ์ฝ๋ฌผ๋ํํ(PK/PD) ํตํฉ ์ ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ ์์ ์ฑ ๊ท๊ฒฉ์ ์ฌํ ๋ชจ๋ํฐ๋ง์์ '์ฒด๋ด ํ์ฑ ๋ฐ๊ฐ๊ธฐ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๊ฐ์ญ ์์คํ '์ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. ์๋ถ์ ์ ๋์ ์ ํฌ์ฌ ์ฉ๋๊ณผ ์๊ฐ์ ํ์ค๋ฅผ ์กฐ์จํจ์ ๋ฐ๋ผ ํ์ ์ธํฌ ๋ด ํธ์ง ํจ์จ์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ์ค์๊ฐ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ์ ์ดํ๋ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ณตํ์ ํด์๋ฅผ ์๋ฆฝํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ๋ฆฝ๋ Little Prince์ ๊ตฌ์กฐ ์ญํ ์์น๋ ํฅํ ๋ง์ฑ ์งํ ์น๋ฃ์ IND ํ๊ฐ ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์์ ์ฑ ๋ณด์ ํ ํต์ฐ ๊ฐ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ ์ฒด ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ฐ์ ๊ณผ ๋ง์ฑ ๋์น์ฑ ์งํ ์น๋ฃํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์ ์ฒด๋ด์์ PCSK9์ด๋ VEGF ์ ์ ์๋ฅผ ์๊ตฌ ๊ต์ ํ๋ ๊ณผ์ ์ค์ ๋ฐ์ํ๋ ์ผ์์ฒด ํ์ฐ ๋ฐ ์ํ ๋ณ์ด ์ ๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๊ฐ์ญ์ ์ฝ๋ฌผ ์ฐจ๋จ ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ , ์์ท ํฌ์ฌ ํ ์๋ถ์ ์์ฝ ๋ณต์ฉ๋ง์ผ๋ก ์น๋ฃ ๊ธฐ๊ฐ์ ํ์ ์กฐ์จํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ๊ฐ์(CGT)์ ์์ฒด ๋ด ์ ํจ์ฑ ๋ฐ ์์ ์ฑ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋จ์ผ AAV ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ชจ๋ ๊ฐ์ธํธ๊ฐ ๋ด์ ๋๋ Little Prince์ ๋ฌผ๋ฆฌํํ์ ํน์ฑ์ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ณต์กํ ๋ค์ค ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์์ก ์ฒด๊ณ์ ์ ์กฐ ๋จ๊ฐ(COGS) ์ฅ๋ฒฝ์ ํํํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ฅ๊ธฐ๋ก์ ์์ก ์๋๋ก ์ ๊ฐ์ ์ต์ ํํ๋ ํ๋ซํผ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กคํ์ฆ ๋ฐ ํฉ๋ฐ๋ณ์ฑ ํ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ์ฒด๋ด ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ์จ์ ๋ฐ๋ฅธ ๊ฐ์ด๋ RNA ์์กด ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํจ์ผ๋ก์จ ์ฅ๊ธฐ ๋ ์ฑ ์ค์ฝ์ด๋ง์ ์์์ฑ ๋ถ์์ฉ ํ๋ฝ๋ฅ ์ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๊ธด๊ธ์ฌ์ฉ์น์ธ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
NEJM๐ค AI ์์ฝ๋ฆฌ์์ข ์ถ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ํด์ : ํ์ ์ ๋ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ(HSC) ex-vivo CTNS ์ ์ ์ ์ด์ ์ํคํ ์ฒ๊ฐ ๊ท๋ช ํ ์์คํด์ฆ(Cystinosis)์ ์ฅ๊ธฐ ์กฐ์ง ๊ธฐ๋ฅ ํ๋ณต ๋์ญํ
1. ๋ฆฌ์์ข ์์ก์ฒด ๊ฒฐ์์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ์ ์ ๋์ฆ์๋ฒ์ ์์์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ์์คํด์ฆ(Cystinosis)์ ๋ฆฌ์์ข ๋ง์ ์์คํด ์์ก ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ํธํํ๋ CTNS ์ ์ ์์ ๋์ฐ๋ณ์ด๋ก ์ธํด ๋ฐ์ํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๋จ์ผ ์ ์ ์์ฑ ๋์ฌ ์งํ์ ๋๋ค. ์ธํฌ ๋ด์์ ์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ๋์ฌ ํ ๋ฐฐ์ถ๋์ง ๋ชปํ ์์คํด(Cystine)์ด ๊ฒฐ์ ์ ํ์ฑํ๋ฉฐ ์ ์ ๋ฆฌ์์ข ๋ด๋ถ์ ์ถ์ (Lysosomal storage)๋จ์ ๋ฐ๋ผ, ์ ์ฅ ๊ทผ์์ธํฌ์ ํฌ์ฝ๋ ์ฆํ๊ตฐ์ ์ ๋ฐํด ๋ง๊ธฐ ์ ๋ถ์ (ESRD)์ ๊ฐ์ํํ๊ณ ๊ฐ๋ง์ ์์ ์ฒด ๊ฒฐ์ ์นจ์ฐฉ์ผ๋ก ์ธํ ์๋ ฅ ์์ค์ ์ข ์ฐฉ์ง๋ก ๋๋ผ์ด๋ธํฉ๋๋ค. ๊ธฐ์ฑ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ธ ์์คํ ์๋ฏผ(Cysteamine) ํฌ์ฌ๋ ๋ฆฌ์์ข ๋ด ์์คํด ๋๋๋ฅผ ๋ถ๋ถ์ ์ผ๋ก ๋ฎ์ถ๋ ๋์ฆ์ ์ํ์ ๊ทธ์ณ, ์ ์ ์กฐ์ง์ ํดํ์ฑ ์์ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ์ฐจ๋จํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ์ ์ ์ฒด ์ํ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ๋จ๊ฒจ๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. 2. ex-vivo ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ ์์ง๋์ด๋ง ํ๋ ์์ํฌ: ์ ๋ ์ฑ ๋ฒกํฐ ๋ฐ CRISPR ์ ๋ํ CTNS ๊ฐ์ธํธ ์ด์ ์ง๋ 5์ 28์ผ *New England Journal of Medicine(NEJM)*์ ์ ๊ฒฉ ๋ฐํ๋ ๋ณธ ์์ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ์ ์ ๊ฒฐํจ์ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๊ธฐ ์ํด 'ํ์ ์ ๋ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ(Hematopoietic Stem Cells, HSCs) ๊ธฐ๋ฐ ex-vivo ์ ์ ์ ์น๋ฃ ํ๋ซํผ'์ ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ํ์์ ๊ณจ์๋ ๋ง์ดํ์ก์์ ๋ถ๋ฆฌํ ์ธํฌ ์ ๋ CD34^+ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ ๊ตฐ์ ์์งํ ๋ค, ์ธ๊ฐ ๋ค์ดํฐ๋ธ CTNS ์ ์ ์ ์ ์ ์นด์ธํธ๋ฅผ ํ์ฌํ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ ์ฑ ๋ ํฐ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ๋ฅผ ์ฃผ์ ํ์ต๋๋ค. ์ด ๊ณผ์ ์์ ์ ์ ์ฒด ์ฝ์ ๋์ฐ๋ณ์ด(Insertional mutagenesis) ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ํํฐ๋งํ๊ธฐ ์ํด, ์์ ์ง๋(Safe Harbor Loci) ์ขํ๋ฅผ ํ์ ์ง์ ํ๋ CRISPR ๋ณด์กฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ์ ๋ณ์ฉ ๊ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ HSC ๊ฒ๋ ์ํคํ ์ฒ์ ๋ฐํ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ํ๋ณดํ์ต๋๋ค. 3. ๋์์ธํฌ ๋ถํ ๊ฒฝ์ ๋๋ ธํฐ๋(Tunneling Nanotubes) ๊ธฐ๋ฐ ์กฐ์ง ๋ด ์์คํด ๊ฒฐ์ ์๊ฑฐ ์๋๋ก ์ค์ฆ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์์ ๋ณด์ ๋ HSC ๋ณตํฉ์ฒด๋ฅผ ํ์ ์ฒด๋ด๋ก ์ฌ์ด์ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ณจ์์ ์์ฐฉ(Engraftment)๋ ์ค๊ธฐ์ธํฌ๋ค์ด ์ ์ ์ํ๊ณ๋ฅผ ํ๊ณ ํ๋ฅด๋ฉฐ ์ ์ฅ๊ณผ ์๊ตฌ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ๋ก ์นจ์ค, 'CTNS ๋ฐํ ๋์์ธํฌ(Macrophages) ๋ฐ ์์ง์์ธํฌ ๊ตฌํ'์ผ๋ก ๋ฌด๊ฒฐํ ์ธํฌ ๋ถํ๋ฅผ ๋ฌ์ฑํ์ต๋๋ค. ์ด ์น๋ฃ ์ํคํ ์ฒ์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฐฑ๋ฏธ๋ ์์ฒด ๋ด ์ํ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ์ ๋ฌ ๊ธฐ์ ์ธ '๋๋ ธํฐ๋ ๊ตฌ์กฐ(Tunneling Nanotubes, TNTs)'์ ํ์ฑ์ ๋๋ค. ์ ์ ์ ์น๋ฃ๋ ๋์์ธํฌ๋ค์ด CTNS ๊ฒฐ์ ํ์ ์ธํฌ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๋๋ ธ ๊ฐ๋ฅ ํต๋ก๋ฅผ ์ฐ๊ฒฐํ์ฌ ์ ์ SynGAPํ ์์ก์ฒด ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐ ๋ฆฌ์์ข์ ์ํ ์ ์ด(Intercellular transfer)์ํค๋ ๋์ญํ์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ค์ฆํ ๊ฒ์ ๋๋ค. ์ด ์์ก ์๋๋ก ํ์ฑํ๋ ์ ์ ์ฅ๊ธฐ ๋ด ์์คํด ์ถ์ ๋์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๊ธ๊ฐ์์ผฐ์ผ๋ฉฐ, ์ฌํ ์ฌ๋ฉธ ๋จ๊ณ์ ์ง์ ํ๋ ์ ์ฅ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์ธํฌ์ ๊ฐ๋ง ์ํผ ์กฐ์ง์ ๊ฐ์ญ์ ๊ธฐ๋ฅ ๋ณต์(Functional rescue) ์์ ์ข ์ฐฉ์ง๋ฅผ ๋ฌด๊ฒฐํ๊ฒ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ๋จ์ผ ์ ์ ์์ฑ ๋์ฌ ์งํ ์น๋ฃ ํ์ค์ ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ๋ฐ ์ธํฌยท์ ์ ์ ์น๋ฃ์ (CGT) ์ธํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ์ ์ฐ ์ ์ ์ฒด ๊ณตํ ๋ฐ ์์ ํ์กํ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ๊ธ๋ก๋ฒ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํต์ฐ ์น๋ฃ์ ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋๋จํ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ํฌ๊ท ๋ง์ฑ ๋์ฌ ์งํ์ ์ผ์ด ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ 'ํ์์ ๊ฑธ์น ์ฝ๋ฌผ ๋ณต์ฉ ๋ฐ ํํ์ ๋๋ ์ ์ด'์์ '์์ท ํฌ์ฌ ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ์ธํฌ ๋ถํํ ์ ์ ์ฒด ๋ณต๊ตฌ(Systemic cell-differentiation rescue)' ํจ๋ฌ๋ค์์ผ๋ก ์ ๋ฉด ์ ํ์์ผฐ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์์ ์ํ ์ถ์ ์ค์ฝ์ด๋ง ๋์ ์ฅ๊ธฐ ์กฐํ๊ณ ์ฌ์ ์์ ์ฑ๊ณผ ์์ฒด ๋ด ์ฒญ์ ์ฝ๋ฌผ๋ํํ(PK/PD) ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ด ์ ์ฆ๋จ์ ๋ฐ๋ผ, ํฅํ ํ๋ธ๋ฆฌ๋ณ(Fabry disease), ๊ณ ์ ๋ณ ๋ฑ ๋ค๋ฅธ ์ ์ ์ฑ ๋ฆฌ์์ข ์ถ์ ์งํ(LSD) ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ์ต์ ํํ๋ ํต์ฌ ๋ ์ ์ ํด์๊ฐ ๋ฉ๋๋ค. ์ด๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด(FDA, EMA ๋ฑ)์ ์ฐจ์ธ๋ ex-vivo CRISPR ๊ฒฐํฉ ์ ์ ์ ๋์ฒด ์๋ฒ IND ์น์ธ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ท๊ฒฉํํ๊ณ ๊ฐ๋ฐ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ์์ถํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ฌ์ ์ ์ ํ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ '๊ณจ์ ์ ๋ ๋ถํ ์ธํฌ๊ฐ ์ด๋ป๊ฒ ์ค์ถ ์ฅ๋ฒฝ์ ์ฐํํ์ฌ ์๊ฒฉ ์ฅ๊ธฐ ์กฐ์ง ์ธํฌ์ ๋ฏธ์ธ ๋ถ์ ๋ณํ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์น์ ํ๋๊ฐ'๋ฅผ ๋๊ท๋ชจ ์์ ์ฝํธํธ ๊ฒ์ฆ์ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ ๊ฒ์์ฒด์ธ์ R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. HSC ์ธํฌ ํฌ์ฌ๋ ๋๋น ์ ์ฅ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์ฌ๊ณผ์จ(eGFR) ๋ณต์ ๊ณก์ ๋ฒกํฐ์ TNT ํ์ฑ ์นํ๋ ํ ์ ์์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ex-vivo ์ ์ ์ ๊ฐ์ ์ต์ ํ ํํฉ๋ฌผ ์ค๊ณ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ํ์ ์ ๋ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ๊ธฐ๋ฐ ํฌ๊ท ๋ง์ฑ ์งํ ์ํ ์์ธก ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
NEJM๐ค AI ์์ฝ1ํ์ฑ ์์ฒด ๋ด(In Vivo) ๊ฒ๋ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ: ์๋ฐ๋ ๋ฒ ์ด์ค ํธ์ง๊ธฐ(ABE) ํ์ฌ VERVE-102 ํ๋ซํผ์ด ๊ท๋ช ํ ๊ฐ์ธํฌ ํน์ด์ PCSK9 ์๊ตฌ ์นจ๋ฌต ๊ธฐ์
1. ๊ณ ์งํ์ฆ ์ฝ๋ฌผ ์์๋์ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ์ฃผ๊ธฐ์ ๋จํด๋ก ํญ์ฒด ํฌ์ฌ ์ฒด๊ณ์ ํ๊ณ ์ฌํ๊ด ์งํ(CVD)์ ๋ ๋ฆฝ์ ์ํ ์ธ์์ธ ๊ณ ์งํ์ฆ(Hypercholesterolemia)์ ํ์ค ์ ๋ฐ๋์ง์ง๋จ๋ฐฑ์ง ์ฝ๋ ์คํ ๋กค(LDL-C)์ ์ง์์ ์ธ ์ถ์ ์ ํตํด ์ฃฝ์๋๋งฅ๊ฒฝํ์ฆ์ ์ ๋ฐํฉ๋๋ค. ๊ฐ์ธํฌ ํ๋ฉด์ LDL ์์ฉ์ฒด(LDLR)๋ฅผ ๋ถํดํ์ฌ ํ์ค LDL-C ๋๋๋ฅผ ํญ์ฆ์ํค๋ ๋ง์คํฐ ์กฐ์ ์ PCSK9 ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ต์ ํ๊ธฐ ์ํด ๊ธฐ์ฑ ๋จํด๋ก ํญ์ฒด(Evolocumab ๋ฑ) ๋ฐ siRNA(Inclisiran) ํ์ดํ๋ผ์ธ์ด ๊ฐ๋๋์ด ์์ผ๋, ์ด๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ํ์๊ฐ ํ์์ ๊ฑธ์ณ ์์ฃผ~์๊ฐ์ ์ฃผ๊ธฐ๋ก ๊ณ ๊ฐ์ ์ฃผ์ฌ์ ๋ฅผ ์ ๊ธฐ ํฌ์ฌ๋ฐ์์ผ ํ๋ ๊ทน์ฌํ ์ฝ๋ฌผ ์์๋(Adherence) ์ฅ๋ฒฝ๊ณผ ๋ง์ฑ์ ์๋ฃ ๋น์ฉ ํญ์ฃผ๋ ์ง๋จ ๋ฉด์ญํ์ ๋ฐฉ์ด๋ฒฝ ์๋ฆฝ์ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์์ต๋๋ค. 2. VERVE-102 ์ํคํ ์ฒ: GalNAc-LNP ์ ๋ฌ์ฒด ๊ธฐ๋ฐ ์๋ฐ๋ ๋ฒ ์ด์ค ํธ์ง๊ธฐ(ABE)์ ๊ฐ ์งํฅ์ฑ ์์ก ์ง๋ 5์ ์์ ์ง์ ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ๊ณต๊ฐ๋ VERVE-102๋ ์น๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์์ ์ฌํ ์ต์ ์์ '์์ธ ์ ์ ์ ์๊ตฌ ๋ฆฌ๋ชจ๋ธ๋ง'์ผ๋ก ์ ๋ฉด ์ ํํ๊ธฐ ์ํด ์๋ฐ๋ ๋ฒ ์ด์ค ํธ์ง๊ธฐ(Adenine Base Editor, ABE) ์์ฐ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ DNA ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ(DSB)์ ๋ฐ๋ฅธ ์ ์ ๋ ์ฑ ๋ฆฌ์คํฌ๋ฅผ ์์ฒ ํํผํ๊ธฐ ์ํด, ๊ฐ์ด๋ RNA(gRNA)์ Cas9 ๋์นด์ (nCas9)-์๋ฐ๋ ธ์ ํ์๋ฏธ๋ ธํจ์(Deaminase) ๋ณตํฉ์ฒด๋ฅผ ์ค๊ณํ์ต๋๋ค. ์ด ํ์ด๋ก๋๋ฅผ ๊ฐ์ธํฌ ํ๋ฉด์ ์์์๋ก๊ธ๋ฃจ์ฝํ๋กํ ์ธ ์์ฉ์ฒด(ASGPR)์ ํ์ ๊ฒฐํฉํ๋ GalNAc ๋ฆฌํฌ์๋ง ๋๋ ธ์ ์(GalNAc-LNP) ๋ฐฑ๋ณธ์ ์บก์ํํ์ฌ ์์ฒด ๋ด(in vivo) ์ ์ ์ํ๊ณ์ ๋จํ ํฌ์ฌํ์ต๋๋ค. 3. ๋จ์ผ ์ผ๊ธฐ ์นํ(A-to-G)์ ํตํ ์คํ๋ผ์ด์ค ๋ถ์ ๋ณํ ๋ฐ LDL-C ์์น ๋์ญํ์ ๊ธ๊ฐ ์ค์ฆ ๊ฐ ์ค์ง ์กฐ์ง์ ์์ฐฉํ VERVE-102 ์์คํ ์ PCSK9 ์ ์ ์ ์์ด ๋ด์ ํ์ ๊ตฌ์ญ์ ํ์ํ์ฌ, DNA ํ๊ดด ์์ด ๋จ์ผ ์ผ๊ธฐ ์๋ฐ๋(A)์ ๊ตฌ์๋(G)์ผ๋ก ์ ๋ฐ ์นํํ๋ ๊ณตํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ฆ๋ช ํ์ต๋๋ค. ์ด ๊ณ ํด์๋ ์ผ๊ธฐ ๊ต์ ์ PCSK9 ์ ์ฌ์ฒด(mRNA)์ ์ ์์ ์ธ ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๊ณผ์ ์ ์๊ตฌ ๋ฐฉํดํ์ฌ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฒ์ญ(Translation kinetics) ์์ฒด๋ฅผ ์์ฒ ์ฐจ๋จํ์ต๋๋ค. ์ธ๊ฐ ๋์ ์์ 1์ ์ ๋จ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋จํ ํฌ์ฌ ํ 6๊ฐ์๊ฐ ๊ฐ ์กฐ์ง ๋ด ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ํจ์จ์ 45% ์ด์ ๊ณ ์ ๋ณด์กด๋์์ผ๋ฉฐ, ํ๋ฅ์ ํ์ค PCSK9 ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐํ๋ ํ์ฐ๊ณผ ์ฐ๋๋์ด LDL ์ฝ๋ ์คํ ๋กค ์์น๊ฐ ๊ธฐ์ ์ ๋๋น ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๊ธ๊ฐํ๋ ์ง์ ์ ์ธ ์์ ์ข ์ฐฉ์ง(Clinical Endpoint) ์ ํจ์ฑ์ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ์์ท(One-Shot) ๋ง์ฑ์งํ ์น๋ฃ ํ์ค ์๋ฆฝ ๋ฐ ์ํผ์ ๋ ํธ์ง ์ธํ๊ฐ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ์์ฒด ๋ด ์ผ๊ธฐ ํธ์ง ๋ฐ LNP ์์ก ์ํ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์ ์ฝ ์ฐ์ ๊ณผ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํต์ฐ ์น๋ฃ์ ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ๋ ๋ณด์ ์ ๋๋ค. ๋ง์ฑ ๋์ฌ ์งํ์ ๊ด๋ฆฌ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ '๋งค์ผ ์ฝ๋ฌผ์ ๋ณต์ฉํ๋ ํํ์ ์ ์ด'์์ '์์ท ํฌ์ฌ๋ฅผ ํตํ ์๊ตฌ์ ์ ์ ํ ๊ฑฐ์ธ(Permanent gene silencing)' ํจ๋ฌ๋ค์์ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์์ 6๊ฐ์ ์ถ์ ๊ด์ฐฐ ๋์ ํํ์ ํธ์ง(Off-target)์ ์ํ ์ ์ ๋ ์ฑ์ด๋ ์ ์ ์ฑ ๋ฉด์ญ์์ฑ ๋ถ์์ฉ ๋ ธ์ด์ฆ๊ฐ ์ ๋กํ๋จ์ ๋ฐ๋ผ, ํฅํ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด(FDA, EMA ๋ฑ)์ ์ฐจ์ธ๋ ์ผ๊ธฐ ๊ต์ ์น๋ฃ์ IND ์น์ธ ์ ํ์์ ์ธ ์ฅ๊ธฐ ์์ ์ฑ ์งํ๋ฅผ ์ ๋ฆฝํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ์ฌํ๊ด ์งํ ๋ค์ ์ ์ ์ํ ์ค์ฝ์ด(PRS) ์๋ฅ ์ ์ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ๋ ๋ ๋ฆฝ์ ๊ธฐ์ ํด์์ด์, ๋ค๋ฅธ ๋ง์ฑ ๋์น์ฑ ์งํ ์น๋ฃ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ฐ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ์์ถํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์๋ฐฉ ์ํ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ '๋ง์ฑ ์งํ ์ ๋ฐ ์ธ์์ ํ์ฒ์ ๊ด๋ฆฌ ๊ฐ๋ณ์ฑ๊ณผ ์ฝ๋ฌผ ์ค๋จ ์ ๋ฐ์ํ๋ ๋ฐ๋์ฑ ํํํ ๋ ธ์ด์ฆ'๋ฅผ ์์ฒด ๋ด ์ ๋ฐ ์ผ๊ธฐ ํธ์ง ๊ธฐ๋ฒ์ ํตํด ์์ ๋ ๋ฒจ์์ ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. LNP ๋ฆฌ๊ฐ๋ ๋ฐ๋์ ๋ฐ๋ฅธ ๊ฐ ์กฐ์ง ์์ฒด ๋ด ๋ถํฌ(Biodistribution) ํ ์์ ์ผ๊ธฐ ์์ด ์ฃผ๋ณ ๊ฐ๋ฐฉ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ณ ํจ์จ ์ ๋ฌ์ฒด ํฉ์ฑ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๋น ๋ฐ์ดํฐ ๊ธฐ๋ฐ ๋ค์ ์ ์ ์ํ ์ค์ฝ์ด(PRS) ๋ณด์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Discover oncology๐ค AI ์์ฝ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(TME) ๋ด ์ํ์ ์ ์ ์ ์ด ์ฅ๋ฒฝ์ ํด์ : ์ธ์์ฒด(Exosome) ๋งค๊ฐ ํ์ ์ฌ RNA ์กฐ์ ๋คํธ์ํฌ ์ฐจ๋จ ๋ฐ ์์ฒด ์ ํฉ์ฑ ์์ง๋์ด๋ง ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ข ์ํ ์ํคํ ์ฒ
1. ์ธํฌ ๊ฐ ์ํธ์์ฉ์ ์ ์ ์ ๊ต๋ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ์ธ์์ฒด ์นด๊ณ (Cargo) ๋งค๊ฐ ํ์ ์ฌ ์กฐ์ ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ์ ์ฑ ์ข ์์ ๋จ์ํ ์์ธํฌ ๊ณ ์ ์ ์ฆ์์ ๋์ด, ์ฃผ๋ณ ๊ธฐ์ง ์ธํฌ ๋ฐ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ๋ค๊ณผ์ ๋์์๋ ๋ถ์ ์๊ทธ๋๋ง ํฌ๋ก์คํ ํฌ๋ฅผ ํตํด ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(Tumor Microenvironment, TME)์ ์์ ์๊ฒ ์ ๋ฆฌํ๊ฒ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํฉ๋๋ค. ์ด๋ฌํ ์ํ์ ์ ์ ์ ๋ณด ์ ์ด์ ์ค์ฌ์๋ $30\sim150\text{ nm}$ ์คํํธ๋ผ์ ๋๋ ธ ์ํฌ์ฒด์ธ ์ธ์์ฒด(Exosome)๊ฐ ์กด์ฌํฉ๋๋ค. ์ข ์ ์ ๋ ์ธ์์ฒด๋ ๋ด๋ถ์ ๋ง์ดํฌ๋กRNA(miRNA), ๊ธธ๊ฑฐ๋ฆฌ๋น์์ฝ๋ฉRNA(lncRNA), ์ํRNA(circRNA), ๋ฉ์ ์ RNA(mRNA) ๋ฑ ํ์ฑ ์ํผ์ ๋คํฑ ์นด๊ณ ๋ฅผ ํ์ฌํ์ฌ ํ์ ์ธํฌ์ ์ ์ ์ ๋ฐํ์ ํ์ ์ฌ ๋ ๋ฒจ(Post-transcriptional level)์์ ์๊ฒฉ ์ ์ดํฉ๋๋ค. mRNA ๋ถํด ์ ๋, ๋ฒ์ญ ์ต์ , ๋์ฒด ์คํ๋ผ์ด์ฑ(Alternative splicing) ๊ต๋ ๋ฐ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฆฌ๋ชจ๋ธ๋ง์ ์ด์งํ์ฌ ํ๊ด ์ ์, ์ ์ด, ๋ฉด์ญ ํํผ, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฝ๋ฌผ ์ ํญ์ฑ(Drug resistance)์ ์ฌ๋ฐฉ์ผ๋ก ํ์ฐ์ํค๋ ์ด ๊ธฐ์ ์ ๊ธฐ์กด ํญ์ ์๋ฒ์ด ์ข ์์ ๋์ ์งํ๋ฅผ ๋ง์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์์ต๋๋ค. 2. ์ธ์์ฒด ํต์ ๋ง์ ๋ค์ฐจ์ ์ฐจ๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ: ๋ฐ์ยท๋ฐฉ์ถ ์ต์ ์์ Cas13 RNA ํธ์ง๊น์ง ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์์ธํฌ ๊ฐ์ ์ ์ฑ ๋ถ์ ํต์ ๋ง์ ์์ฒ ์ฐจ๋จํ๊ธฐ ์ํด ์ธ์์ฒด์ ๋ฐ์ด์ค์ ๋ค์์ค(Biogenesis) ๋จ๊ณ๋ถํฐ ์์ก ๊ฒฝ๋ก ์ ๋ฐ์ ์ธ๊ณต์ ์ผ๋ก ๊ณ์ธต ์ฌ๊ณผํ๋ ํตํฉ ์ฐจ๋จ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์ ๋ฆฝํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ GW4869 ํํฉ๋ฌผ ๋ฐ Rab GTPases ์ ์ด ์ธ์๋ฅผ ๊ฐ๋ํ์ฌ ์ธ์์ฒด์ ์ธํฌ ๋ด ์์ฑ๊ณผ ๋ง ์ตํฉ ๋ฐฉ์ถ ํ๋ก์ธ์ค๋ฅผ ํต๊ณํ์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์์ค์ผ๋ก ํด๋จํํ์ต๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ํ์ ์ธํฌ๋ก์ ํก์(Uptake) ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ์ฐจ๋จํ๊ณ , ์ด๋ฏธ ๋ฐฉ์ถ๋ ์ธ์์ฒด ๋ด๋ถ์ ํต์ฌ ์ ์ ์ ์ฒด ์ฝ๋๋ฅผ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์ํฐ์ผ์ค ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ๋ดํด๋ ์คํฐ๋(ASO), RNA ๊ฐ์ญ(RNAi), ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ฐจ์ธ๋ RNA ์ ๋ฐ ํ๊น ์ ์ ์ ๊ฐ์์ธ CRISPR/Cas13 ๋ถ์ ๊ตฌ์กฐ์ฒด๋ฅผ ์ ๋ฉด ์ด์ํ์ต๋๋ค. ์ด ๋ค์ค ๋ด์ ํ๋กํ ์ฝ์ ํ๋ฅ์ ํต์ฌ ์ข ์ ์ ๋ ์ ํธ๊ณ์ธ PI3K/AKT, JAK/STAT, Wnt/beta-catenin ๊ฒฝ๋ก์ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์นจ๋ฌต์ ์ ๋ํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๊ณตํ์ ํด์๊ฐ ๋์์ต๋๋ค. 3. ์์ฒด ์ ํฉ์ฑ ์์ง๋์ด๋ง ์ธ์์ฒด ์ํคํ ์ฒ: ๊ธฐ์ง ์ธํฌ ๋ณํ ์ฐจ๋จ ๋ฐ ๋ฉด์ญ ์ต์ ํ๊ฒฝ ์ญ์ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ค์ (Translational) ์ํ์ ๋ฐฑ๋ฏธ๋ ์ญ๋ฐ์์ ์ผ๋ก ์ธ์์ฒด์ ์ฒ์ฐ ๋๋ ธ ์บ๋ฆฌ์ด ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ฌ ๊ณ ํจ์จ ์์ฒด ์ ํฉ์ฑ ์ฝ๋ฌผ ์ ๋ฌ ์์คํ (DDS)์ผ๋ก ํฉ์ฑ ์ฌ์ค๊ณํ๋ค๋ ์ ์ ๋๋ค. ์ธ๊ณต ํฉ์ฑ ๋ฆฌํฌ์ข์ด๋ ์ง์ง๋๋ ธ์ ์(LNP)์ ๋ฌ๋ฆฌ, ์์ง๋์ด๋ง๋ ์ธ์์ฒด๋ ๋ด์์ ๋ฉด์ญ ํํผ ํ๋กํ์ผ์ ์ง๋ ์์ฒด ๋ด ๋ฐ๊ฐ๊ธฐ๊ฐ ๊ทน๋ํ๋๋ฉฐ ํ์ ์งํฅ์ฑ์ด ๋ ๋ณด์ ์ ๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ด ์ธ๊ณต ์ธ์์ฒด ๋ด๋ถ์ siRNA, miRNA ๋ชจ์ฌ์ฒด, mRNA, CRISPR ๋จ๋ฐฑ์ง ์นด์ธํธ๋ฅผ ๊ณ ๋๋ ํจํค์งํ์ฌ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด๋ถ๋ก ์ ๋ฐ ์ํ ํ์ต๋๋ค. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ ์ ์ฌ์ ์์ธํฌ๊ฐ ์๊ด๋ จ ์ฌ์ ์์ธํฌ(CAF)๋ก ์ข ์ ๋ณํ(Transformation)๋๋ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ์ฐจ๋จํ๊ณ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ฑ M2 ๋์์ธํฌ(M2 Macrophage)์ ๋ถ๊ทนํ(Polarization) ์ญ์น๋ฅผ ์ ๋ฉด ์ญ์ ์์ผฐ์ผ๋ฉฐ, ์ ์ด ์ ํ ๋(Pre-metastatic niche) ํ์ฑ์ ๋ฌด๋ ฅํํ์ฌ ์ต์ข ์ ์ด ์๋๋ก ์ ์๋ฒฝํ ํต์ ํ์ต๋๋ค. 4. ์ ๋ฐ ์ข ์ํ(Precision Oncology) ํ๋ซํผ ์๋ฆฝ ๋ฐ ์ํฐํ๋ผ์ด์ฆ ๊ธ ์ ์กฐ ๊ณต์ ํ์ค ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ํ์ ์ฌ ์ ์ ์ฒด ์กฐ์ ๋ฐ ์ํฌ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๊ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ์ธํฌยท์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋จ์ ์ธํฌ ๋ ์ฑ ์ ๋์์ '์ธ์์ฒด ๋งค๊ฐ ์ํ์ ์ ์ ์ ํธ ์ ๋ฌ์ ์ฐจ๋จ ๋ฐ ์ฒ์ฐ ๋ฐ์ด์ค์นฉ ๊ฐ๋'์ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๋ค๋ง ์์ ์ ์ ๋ฉด ์์ฉํ๋ฅผ ์ํด์๋ ๋๊ท๋ชจ ๊ณ ์๋ ์ ์ ์์ฐ(Large-scale manufacturing), ๋ถ๋ฆฌ ๊ท๊ฒฉํ, ๋ฐ์ด์ค ์์ ์ฑ ํ ์คํธ(Biosafety testing) ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ํํด์ผ ํ๋ ๊ณตํ์ ๊ณผ์ ๊ฐ ์์กดํฉ๋๋ค. ํ์ ์ ๋ ํ์ก ๋ด ์ธ์์ฒด RNA ํ๋กํ์ผ๋ง์ ์ญ์ฐํ์ฌ ์ฝ๋ฌผ ๋ด์ฑ ์์ธก ๋ค์ ์ ์ ์ค์ฝ์ด๋ฅผ ๋์ถํ๊ณ ๋ง์ถคํ ์ต์ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ๋ฅผ ์๋ ๋์์ธํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ข ์ํ SaaS ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํต์ฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์์ฐ์ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ํ์ค ๋ ํผ๋ฐ์ค์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ข ์์๋ฌผํ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ '์์ธํฌ์ ๊ธฐ์ง ์ธํฌ ๊ฐ์ ๋๋ ธ ์ํฌ์ฒด ๋งค๊ฐ ์ํผ์ ๋คํฑ ๋์ญํ ๋ฐ ํ์ฒ์ ์ฝ๋ฌผ ์ ํญ์ฑ ์ ์ด ํจํด'์ ๋ถ์ ํธ์ง ๋ฐ ํฉ์ฑ ์๋ฌผํ ์ ์ด ๊ธฐ๋ฒ์ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. ์ธ์์ฒด ์นด๊ณ ๋ฐ๋์ ๋ฐ๋ฅธ ๋ค์ด์คํธ๋ฆผ PI3K/AKT ์ ํธ ํ์ฑ ๊ฐ๋ ๋ ๋ฒจ๊ณผ ์ธํฌ ์ ํ๋ณ ํก์(Uptake) ์๋คํฑ์ค ๊ฐ์ค์น ํ๋ ฌ์ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ด์ ๋ฐ ์ก์ฒด ์๊ฒ ์ง๋จ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ํ์ ๋ง์ถคํ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐ์ด์ค ๋ฒกํฐ ํฉ์ฑ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฑฐ์์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society๐ค AI ์์ฝ์ธํฌ ๋ดยท์ธ์์ ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ์ฌ๋ฅ: ํญ๊ท ํฉํฐ๋ ์ ๋ LNP ํ๋ซํผ์ด ๊ท๋ช ํ ์์ฃผ ๋ฐฉ์ด ์นดํ ๋ฆฌ์๋(Cathelicidin) mRNA ๊ธฐ๋ฐ ๋ค์ ๋ด์ฑ ํ๋ ด ์น๋ฃ ์๋๋ก
1. ๋ค์ ๋ด์ฑ(MDR) ๋ฐํ ๋ฆฌ์์ ์ธํฌ ๋ด ์๋ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ํญ์์ ์น๋ฃ๋ฒฝ์ ํ์ฐ ๊ธ์ฑ ํธํก๊ธฐ ๊ฐ์ผ์ฆ์ ํต์ฌ ์น๋ช ์ธ์์ธ ๋ค์ ๋ด์ฑ(Multidrug-Resistant, MDR) ๋ฐํ ๋ฆฌ์ ํ๋ ด์ ๊ธฐ์ฑ ํํ ํญ์์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ฐฉํ๋ ๋ด์ฑ ํ๋ ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์ธํด ์์ ํ์ฅ์์ ๊ทน์ฌํ ์น๋ฃ์จ ์ ํ๋ฅผ ์ผ๊ธฐํ๊ณ ์์ต๋๋ค. ํนํ MDR ๊ท ์ฃผ๋ค์ ์์ฃผ ์ธํฌ์ ์ธ๋ถ ์์ญ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ ํํฌ ๋์์ธํฌ ๋ฑ ์ธํฌ ๋ด๋ถ(Intracellular)๋ก ์นจํฌํ์ฌ ํฌ์ ์์ฉ์ ํํผํ๊ณ ์จ์ด๋๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์ต๋๋ค. ์ธํฌ๋ง ํฌ๊ณผ์ฑ์ด ์ ํ์ ์ธ ๊ธฐ์กด ํญ์์ ๋ก๋ ์ธํฌ ๋ดยท์ธ๋ถ์ ์๋ฐฉํฅ์ผ๋ก ๋ถํฌํ๋ ๋ฐํ ๋ฆฌ์๋ฅผ ๋์ ํ๊ฒฉํ์ง ๋ชปํด ์ง์์ ์ธ ์ฌ๋ฐ๊ณผ ๊ณผ๋ํ ์ผ์ฆ์ฑ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ(Inflammatory cytokines) ํญ์ฃผ๋ฅผ ์ ๋ฐํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ๊ธ์ฑ ํธํก๊ธฐ ๋ถ์ ํ์์ ์ํ ์ค์ฝ์ด๋ฅผ ํ์ฐ์ํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์์ต๋๋ค. 2. ํญ๊ท ํฉํฐ๋ ์ ๋ LNP ์ํคํ ์ฒ: ์นดํ ๋ฆฌ์๋ mRNA์ ํ ์งํฅ์ฑ(Lung-Targeted) ์ ์ฐ ์ค๊ณ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ธํฌ๋ง ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ณ ํ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ๋ก ์น๋ฃ์ฉ ํต์ฐ์ ์ ๋ฐ ์ฃผ์ ํ๊ธฐ ์ํด, 'ํญ๊ท ํฉํฐ๋ ๊ตฌ์กฐ๊ฐ ํ๋ฉด์ ๊ฒฐํฉ๋ ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(Antimicrobial peptide-derived LNP)' ์์คํ ์ ์ ๋ฆฝํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์ ์ํ๊ณ ํฌ์ฌ ์ ๊ฐ ๊ตฌํ์ผ๋ก ์ ๋ฆฌ๋ ๊ธฐ์ฑ LNP์ ๋ฌผ๋ฆฌํํ์ ํ๋ฉด ์ ํ๋ฅผ ๋ฆฌ๋ชจ๋ธ๋งํ์ฌ ํ ์กฐ์ง์ ๋ํ ๊ทน๋๋ก ๋์ ๊ฒฐํฉ ์นํ๋๋ฅผ ๋ถ์ฌํ์ต๋๋ค. ์ด ํฉํฐ๋ ์ ๋ LNP ๋ด๋ถ์ ๊ด๋ฒ์ํ ์ด๊ท ํ์ฑ์ ์ง๋ ์์ฃผ ๋ฐฉ์ด ์ธ์ ์นดํ ๋ฆฌ์๋(Cathelicidin) ์ํธํ mRNA๋ฅผ ํจํค์งํ์ฌ ์ ์ ๋จํ ์ฃผ์ฌ ํ๋กํ ์ฝ์ ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ด ๊ณตํ์ ์ต์ ํ๋ LNP๊ฐ ํ์ ์ง์ค ์ถ์ (Pulmonary accumulation)๋ ํ ์ธํฌ๋ง์ ํต๊ณผํ์ฌ ๋ด์์ ์นดํ ๋ฆฌ์๋ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ตญ์์ ์ผ๋ก ํญ๋ฐ ๋ฐํ์ํค๋ ์ค์ถ์ ์ ๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋์์ต๋๋ค. 3. ์ธํฌ ๋ดยท์ธ ์ํธ ๋ณ์ฉ ์ด๊ท ์๋๋ก (Coordinated Killing Kinetics) ์๋ฆฝ ๋ฐ ์์กด ์ญ์น ์ค์ฆ ํ ์กฐ์ง ๋ด์์ ์๊ฐ ๋ฐํ๋ ์นดํ ๋ฆฌ์๋ ๋ถ๋น ํฉํฐ๋๋ ๋ฐํ ๋ฆฌ์์ ์ธํฌ๋ฒฝ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋ถ๊ดด์ํค๋ ๊ธฐ์ ์ ์ง๋๊ณ ์์ด, ๊ธฐ์กด ํํ์ ๋ด์ฑ ์ ์ ํ์ ์๋ฒฝํ ๋ฌด๋ ฅํํ์ต๋๋ค. ํนํ ์ธํฌ ๋ด๋ถ์ ์๋์ ์ ๋ ๊ท ์ฃผ์ ์ธํฌ ์ธ๋ถ ๊ฐ์ง์ ์์กดํ๋ ๊ท ์ฃผ๋ฅผ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋์ ํ๊ฒฉํ๋ '๋ฐฐ์ ๋ ๋ณ์ฉ ์ด๊ท ์๋๋ก (Coordinated killing kinetics)'์ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. MDR ๋ฐํ ๋ฆฌ์์ฑ ํ๋ ด ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ์ ๋์์ผ๋ก ์งํ๋ ์ฑ๋ฆฐ์ง ์ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋จํ ํฌ์ฌ๋ง์ผ๋ก ํ ์กฐ์ง ๋ด ์ธ๊ท ๋ถ๋ด(Bacterial burden)์ด ๊ธ๊ฐํ์ผ๋ฉฐ, ์ผ์ฆ์ฑ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ์์น๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ์ ์ดํ์ฌ ํ ์๊ฐ ๋ฉด์ญ ์์์ ๋ฐฉ์ดํ์ต๋๋ค. ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก ์คํ ๊ตฐ์ ์์ ์ํ ์ ์ ๋ฐ ์ต์ข ์์กด์จ(Survival velocity)์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํฅ์ํค๋ ๋ฌด๊ฒฐํ ์ ํจ์ฑ์ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 4. mRNA ๊ธฐ๋ฐ ํญ๊ท ์ (Antimicrobials) ํ์ค ํ๋ฆฝ ๋ฐ ์ธํ๊ฐ ์ ์ ๋ ์ฑ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ํฉ์ฑ์๋ฌผํ ๋ฐ ํต์ฐ ์์ก ์ํ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๊ฐ ์ฐจ์ธ๋ ๊ฐ์ผ๋ณ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์น๋ฃ์ ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋งค์ฐ ๋ ๋ณด์ ์ ๋๋ค. ๋์น์ฑ ๊ฐ์ผ ์งํ์ ์น๋ฃ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ '์ธ์์ ํํฉ๋ฌผ ํญ์์ ํฌ์ฌ'์์ 'LNP ์ ๋ํ ์์ฃผ ๋ฐฉ์ด ํฉํฐ๋(Host defense peptide) ์๊ฐ ๋ฐํ ์ํคํ ์ฒ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๋ด์ฑ ๊ท ์ฃผ์ ์งํ ์๋๋ณด๋ค ๋น ๋ฅด๊ฒ ํฉ์ฑ gRNA/mRNA ์์ด์ ์ ์ฐ ์ต์ ํํ์ฌ ๋์ํ๋ ์ปดํจํฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ํ์ค์ ์ ์ํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ๊ฐ์ผ๋ณ ์น๋ฃ์ IND ์น์ธ ์ ํ์ ๊ท๊ฒฉ์ด ๋ 'ํต์ฐ ๊ธฐ๋ฐ ํญ๊ท ์ ์ ์์ฒด ๋ด ๋ฐ๊ฐ๊ธฐ ๋ฐ ํ ์กฐ์ง ํฌ๊ณผ ํจ์จ์ฑ' ์งํ๋ฅผ ์ ๊ณตํ๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ๊ธ์ฑ ํธํก๊ธฐ ์น๋ฃ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ฐ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ์์ถํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ํ๊ธฐยทํธํก๊ธฐ ๊ฐ์ผ ์ํ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ '๋ฐํ ๋ฆฌ์์ ํ์ฒ์ ์ฝ๋ฌผ ๋ด์ฑ ํ๋ ์๋คํฑ์ค์ ์์ฃผ ์ธํฌ ๋ด ์๋์ ์ํ ์์์ฑ ์น๋ฃ ๋ ธ์ด์ฆ'๋ฅผ mRNA ๊ฐ์ด๋ ์ธ๊ณต ํฉํฐ๋ LNP ์์ก ์์คํ ์ ์ด ๊ธฐ๋ฒ์ ํตํด ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. LNP ํ๋ฉด ์ ํ ๊ฐ์ค์น์ ๋ฐ๋ฅธ ํ ์กฐ์ง ์์ฒด ๋ด ๋ถํฌ(Biodistribution) ํ ์์ ๊ท ์ฃผ๋ณ ์ด๊ท ์์ ์๋์ง ์์น๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ณ ํจ์จ ์กฐ์ง ์งํฅ์ฑ ์ ๋ฌ์ฒด ํฉ์ฑ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๋น ๋ฐ์ดํฐ ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ผ๋ณ ์์ธก ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๋ค์ธ์ข ์ง๋จ ์ค๋ฏน์ค์ ๋์ ํ: 110๋ง ๋ช ๋ฉ๊ฐ ์์ ์ฐ๊ด ๋ถ์(Exome-Wide Analysis)์ด ๊ท๋ช ํ 209๊ฐ ์ ์ ์ ๋ด ํฌ๊ท ์ฝ๋ฉ ๋ณ์ด์ ์ฐจ์ธ๋ ์ง์ง ๋์ฌ ํ์ ์ญํ
1. ์ ๋ฝ๊ณ ํธํฅ์ ์ ์ ์ฒด ์ฐ๊ตฌ์ ํ๊ณ์ ์์ ๋ฏผ์กฑ ํฌ๊ท ์ฝ๋ฉ ๋ณ์ด(Coding Variant)์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ์ฌํ๊ด ์งํ(CVD)์ ํต์ฌ ๋๋ผ์ด๋ฒ์ธ ํ์ค ์ง์ง(Lipid traits) ๋์ฌ๋ ์๋ง์ ์ ์ ์ ๊ฐ์ค์น์ ํ์ฒ์ ์์ธ์ด ๊ฒฐํฉ๋ ๋ณตํฉ ํํํ์ ๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์ง๊ธ๊น์ง ์ํ๋ ์ ์ฅ ์ ์ ์ฒด ์ฐ๊ด ๋ถ์(GWAS)์ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ฃผ๋ฅ๊ฐ ์ ๋ฝ๊ณ ์ง๋จ(European ancestry)์ ๊ทน๋จ์ ์ผ๋ก ํธํฅ๋์ด ์์์ต๋๋ค. ์ด๋ก ์ธํด ์ํ๋ฆฌ์นด๊ณ, ํ์คํจ๋๊ณ, ์์์๊ณ ๋ฑ ์์ ์ธ์ข ๋ด์์ ๊ฐ๋ ฅํ ํํํ ์นจํฌ๋๋ฅผ ์ง๋๋ 'ํฌ๊ท ์ฝ๋ฉ ๋ณ์ด(Rare coding variants)' ๋ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง ๊ธฐ๋ฅ ์์ค(LoF) ๋ณ์ด๋ค์ด ํต๊ณ์ ๊ฒ์ ๋ ฅ ๋ถ์กฑ์ผ๋ก ์ธํด ์์ ํ ๋๋ฝ๋๋ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด ์์กดํ์ต๋๋ค. ์ ์ ์ ๋ค์์ฑ(Genetic diversity)์ ํ๋ณดํ์ง ๋ชปํ ์ง๋จ ๋ง์ปค๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธ๊ตฌ ์ง๋จ ์ ๋ฐ์ ๋ค์ ์ ์ ์ํ ์ค์ฝ์ด(PRS) ์์ธก ์ ๋ขฐ๋๋ฅผ ํ์ฐ์ํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋์์ต๋๋ค. 2. 110๋ง ๋ช ๋ฉ๊ฐ ์ฝํธํธ ์์ ๋ฐ์ธ๋ฉ: MVP-UKB-AoU ํตํฉ ๋ค์ธ์ข ์ฐ๊ด ๋ถ์ ํ๋ ์์ํฌ ์ง๋ 5์ 25์ผ Nature Genetics์ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ์ ์ฒด ํ๊ณ์ ๊ทน์ฌํ ์ธ์ข ์ ๋ฐ์ด์ด์ค๋ฅผ ํด์ํ๊ธฐ ์ํด ์ ์ธ๊ณ 1,158,017๋ช ์ด๋ผ๋ ์ ๋ฌดํ๋ฌดํ ๋๊ท๋ชจ ๋ค์ธ์ข ์ฝํธํธ๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ฏธ๊ตญ ๋ณดํ๋ถ์ ๋ฐ๋ฆฌ์ธ ๋ฒ ํฐ๋ฐ ํ๋ก๊ทธ๋จ(Million Veteran Program), ์๊ตญ ๋ฐ์ด์ค๋ฑ ํฌ(UK Biobank), ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๋ฏธ๊ตญ ๊ตญ๋ฆฝ๋ณด๊ฑด์์ ์ฌ์ค๋ธ์ด์ค(All of Us) ๋ฑ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ 3๋ ๋ฉ๊ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ฑ ํฌ ์ ์ ์ฒด ์์ฒ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ํตํฉ ์ฐ์ฐํ์ต๋๋ค. ๋น์ฝ๋ฉ ์์ญ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํํฐ๋งํ๊ณ ์ค์ ๋จ๋ฐฑ์ง ์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ์์ด์ ๋ณํํ๋ ๊ตฌํ์ ํ์ ํด๋ ํ๊ธฐ ์ํด ์ด๊ณ ํด์๋ '์์ ์ ๋ฐ ์ฐ๊ด ๋ถ์(Exome-Wide Association Study, EWAS)' ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ฅผ ํตํด ์ธ์ข ๋ณ๋ก ๋ค๋ฅด๊ฒ ์์ฉํ๋ ๋๋ฆฝ์ ์ ์ ํจ๊ณผ ํฌ๊ธฐ(Effect size)์ ์๋ฆฌ์ ๊ฒฐํฉ์ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. 3. 209๊ฐ ์ ์ ์ ๋ด ์ ๊ท ๋ณ์ด ํน์ ๊ณผ 30์ฌ ๊ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ณด ์ฝ๋ฌผ ํ์ (Candidate Drug Target) ์ค์ฆ ๋ฉ๊ฐ ์์ ๋ฐ์ดํฐ ์ธํธ๋ฅผ ๋ค๋ณ๋ ํ๊ท ๋ชจ๋ธ๋ก ์ฌ๊ณผํ ๊ฒฐ๊ณผ, ํ์ค ์ง์ง ํน์ฑ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ดํ๋ 209๊ฐ ํต์ฌ ์ ์ ์(Genes) ์ ๋ฐ์์ ๋ฏธ์ง์ ํฌ๊ท ์ฝ๋ฉ ๋ณ์ด ํซ์คํ์ด ๋๊ฑฐ ๋์ ๋์์ต๋๋ค. ํนํ ์ฐ๊ตฌํ์ APOB, PCSK9 ๋ฑ ๊ธฐ์กด์ ์์ฉํ๋ ์ง์ง ์ ํ์ ํ์ ์ธ์๋, ์ง์ง ๋์ฌ ๊ฒฝ๋ก์ ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ๋ฆฌ๋ชจ๋ธ๋งํ๋ 30์ฌ ๊ฐ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ณด ์ฝ๋ฌผ ํ์ (Candidate drug targets) ์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์ ์ต์ด๋ก ์ ์ํ์ต๋๋ค. ๋ค์ํ ์ธ์ข ์ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๊ดํตํ์ฌ ๊ฒ์ฆ๋ ์ด ์ ๊ท ์ ์ ์ ์ข์๋ค์ ํน์ ์ธ์ข ์์ ๋ฐ๋ณ๋ฅ ์ด ํญ์ฆํ๋ ๊ณ ์งํ์ฆ ๋ฐ ๋๋งฅ๊ฒฝํ์ฆ์ ์ ์ ์ ์ธ๊ณผ์ฑ์ ์ค๋ช ํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ์๋ฌผ๋ฌผ๋ฆฌํ์ ๋ ผ๊ฑฐ๊ฐ ๋์์ต๋๋ค. 4. ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ค์ธ์ข ์ ๋ฐ ์ํ ํ๋ซํผ ์๋ฆฝ ๋ฐ ์ ์ฝ R&D ์์ ๊ฒ์ฆ ํ์๋ผ์ธ ํ์ ๋ณธ ๋ค์ธ์ข ์ง๋จ ์ ์ ํ(Population Genomics) ๋ฐ ์์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๊ฐ ์ฐจ์ธ๋ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ๋ง์ถคํ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋๋จํ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ์ฌํ๊ด ์งํ ์๋ฐฉ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์คํ์ ์ ๋ฝ์ธ ๊ธฐ์ค์ ๊ณ ์ ๋ ๋ค์ ์ ์ ์ค์ฝ์ด์์ '์ธ์ข ๋ณ ๋๋ฆฝ์ ์ ์ ๋น๋๋ฅผ ์ํ์ ์ผ๋ก ๋ณด์ ํ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฒ์ฉ ์ ๋ฐ ์ํ๋ ๋งคํธ๋ฆญ์ค' ๋ก ์ ๋ฉด ์ ํ์์ผฐ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์๋กญ๊ฒ ๋ฐ๊ตด๋ 30์ฌ ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ํ์ ์์น๋ ASO, siRNA ๋ฑ ํ์ ํต์ฐ ์ ์ฝ ๊ฐ๋ฐ ์ ์คํ ํ๊น ๋ ์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ์์ ํด์๊ฐ ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ์ํ ๋์์ธ ์ ์ธ์ข ๋ณ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์์ฑ ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ์ ์ ์ฐ์ฐํจ์ผ๋ก์จ ์ ์ฝ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์ค์ (Translational) ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๊ณ ํ๊ฐ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ์ฅ ์ ์ ํ์ ์ต๋ ์์ ์๋ '์ธ์ข ์ ๋ค์์ฑ ๊ฒฐ์ฌ๋ก ์ธํ ์ ์ ๋ ฅ ๋๋ฝ(Missing Heritability)๊ณผ ํฌ๊ท ์ ์ ํ์ ๋ฐํ ์ญ์น ๋ฏธ์น ํต๊ณ์ ๋ ธ์ด์ฆ ์ฅ๋ฒฝ'์ 110๋ง ๋ช ์ค์ผ์ผ์ ๋ค์ค ์ฝํธํธ ์์ ๋ฐ์ธ๋ฉ ๊ธฐ๋ฒ์ ํตํด ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. ์ธ์ข ๋๋ฉ์ธ๋ณ ๋ณ์ด ๊ฐ์ค์น ํ ์์ ์ง์ง ํํํ ๋ณ๋ ๊ณก์ ์ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ๋ค์ธ์ข ๋ค์ ์ ์ ์ํ ์ค์ฝ์ด(PRS) ์ฐ์ฐ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์ ์ฝ์ฌ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๊ณต๊ฐ ์ค๋ฏน์ค(Spatial Omics)์ ํด์๋ ์ฅ๋ฒฝ ํด์ : ์ด๋ฏธ์ง-์ ์ฌ์ฒด ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ํตํฉํ ์ธํฌ ๊ตฌํํ(Cell Segmentation) ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ 'Cellist' ํ๋ซํผ ๋ถ์
. ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒดํ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ํ๊ณ์ ์ธํฌ ๊ตฌํํ(Segmentation)์ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ ์กฐ์ง ๋ด์์ ์ ์ ์ ๋ฐํ ์์น๋ฅผ ๋ณด์กดํ๋ฉฐ ์ ์ฌ์ฒด๋ฅผ ํด๋ ํ๋ ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด(Spatial Transcriptomics) ๊ธฐ์ ์ ์ ๋ฐ ์ข ์ํ ๋ฐ ์ ๊ฒฝ๊ณผํ์ ํจ๋ฌ๋ค์์ ๋ฐ๊พธ๊ณ ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ 10x Xenium, Vizgen MERSCOPE, CosMx ๋ฑ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณ ํด์๋ ํ๋ซํผ๋ค์ด ์์์ง๋ ํ์์ ์๋ '๊ฐ๋ณ ์ธํฌ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๊ฒฝ๊ณ๋ฅผ ์ ํํ ํ์ ํ๋ ์ผ(Cell Segmentation)'์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์์ต๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ ๋ถ์ ๋๊ตฌ๋ค์ ํ๊ด ์ด๋ฏธ์ง(DAPI ๋ฑ) ๊ธฐ๋ฐ์ ์ปดํจํฐ ๋น์ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ๊ณผ ์ (Spot/Transcript) ๊ธฐ๋ฐ์ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐํ๋ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์์ ํ ๋ณ๊ฐ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ผ๋ก ์ฒ๋ฆฌํ์ต๋๋ค. ์ด๋ก ์ธํด ์ธํฌ๋ง์ด ๋ถ๋ถ๋ช ํ๊ฑฐ๋ ์ ์ ์๊ฐ ๊ณ ๋ฐ๋๋ก ๋ฐ์ง๋ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด๋ถ์์๋ ์ธ์ ์ธํฌ ๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด ์ ํธ๊ฐ ๋ค์์ด๋ ์ ํธ ์ค์ผ(Signal bleeding)๊ณผ ๋ฐ์ดํฐ ํด์ ์ค๋ฅ๊ฐ ๋น๋ฒํ๊ฒ ๋ฐ์ํ์ฌ ๋จ์ผ ์ธํฌ ์์ค์ ํด์๋๋ฅผ ํ๋ณดํ๋ ๋ฐ ํ๊ณ๋ฅผ ๋ณด์์ต๋๋ค. 2. Cellist ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ(Multi-modal) ๋จธ์ ๋ฌ๋ ์ํคํ ์ฒ: ์ด๋ฏธ์ง์ ์ ์ฌ์ฒด์ ์ค์๊ฐ ๋์ ํ์ต ์ง๋ 5์ 20์ผ Nature Genetics์ ์ ๊ฒฉ ๋ฐํ๋ Cellist๋ ๊ณ ์ฐจ์ ์ด๋ฏธ์ง ๋ฐ์ดํฐ์ ๊ณต๊ฐ ์ ์ ์ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ๋ ์ง๋๋ฅผ ๋จ์ผ ์์ค ํจ์(Loss function) ๋ด์์ ์ฐ์ฐํ๋ ๋ ๋ณด์ ์ธ '๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๋จธ์ ๋ฌ๋ ๋ชจ๋ธ'์ ์ ์ํ๋ฉฐ ์ด ์ฅ๋ฒฝ์ ํ๋ฌผ์์ต๋๋ค. Cellist๋ ๋จ์ํ ์ด๋ฏธ์ง๋ฅผ ๋จผ์ ์๋ฅด๊ณ ์ ์ ์๋ฅผ ํ ๋นํ๋ ์ง๋ ฌ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ํํผํ์ต๋๋ค. ์ธํฌ์ ๊ธฐํํ์ ํํ ์ ๋ณด(Imaging features)์ ์ฃผ๋ณ ์ ์ ์ ๋ฐํ ํจํด์ ์ฐ์์ฑ(Expression gradients)์ ์ ๊ฒฝ๋ง ๋ด๋ถ์์ ์๋ฐฉํฅ์ผ๋ก ๋์์ ํ์ต ๋ฐ ์ํธ ๋ณด์ (Cross-attention mechanism)ํ๋๋ก ์ค๊ณ๋์์ต๋๋ค. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ๋ซํผ ํน์ด์ ์ด๋ฏธ์ง ๋ ธ์ด์ฆ์ ์ข ์๋์ง ์๊ณ , ์กฐ์ง ๋ด ์ธํฌ๋ง์ ์ค์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ํ๊ณ๋ฅผ ํ์ ์ฒ๋ผ ์ถ์ ํด ๋ ๋๋ค. 3. ํฌ๋ก์ค-ํ๋ซํผ ๋ฒค์น๋งํน: ์ ํ๋ 20% ํฅ์ ๋ฐ ์์ฒ ๊ฐ ์ฌ๋ผ์ด๋์ ์๋ถ ๋ด ์ด๊ณ ์ ์ฒ๋ฆฌ ์๋๋ก (Kinetics) ์ค์ฆ ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ์ ์ฐ์ฐ ๋ฅ๋ ฅ์ด ์ ์ธ๊ณ ๋ฐ์ด์ค์ธํฌ๋งคํฑ์ค ํ๊ณ๋ฅผ ๋คํ๋ ์ด์ ๋ ์๋ก ๋ค๋ฅธ ํ๋์จ์ด ํ๋ซํผ ๊ท๊ฒฉ์ ๊ดํตํ๋ '๋ ๋ณด์ ์ธ ๋ฒ์ฉ์ฑ๊ณผ ํ์ฅ์ฑ(Scalability)'์ ์ ์ฆํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํ์กดํ๋ ์ฃผ์ ๊ณต๊ฐ ์ค๋ฏน์ค ์ฅ๋น ๋ฐ์ดํฐ์ ์ ๋์์ผ๋ก ํฌ๋ก์ค ๋ฐธ๋ฆฌ๋ฐ์ด์ (Cross-validation)์ ์ํํ ๊ฒฐ๊ณผ, Cellist๋ ๊ธฐ์กด ํ์ค ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ(CellPose, Baysor ๋ฑ) ๋๋น ์ธํฌ ๊ตฌํํ ์ ํ๋๋ฅผ 20% ์ด์ ํญ๋ฐ์ ์ผ๋ก ์ํฅ์์ผฐ์ต๋๋ค. ๊ฐ์ฅ ๊ณ ๋ฌด์ ์ธ ์ง์ ์ ์ฐ์ฐ ์ต์ ํ๋ฅผ ํตํด ํ ๋ผ๋ฐ์ดํธ(TB) ๊ธ์ ๋์ฉ๋ ์ด๋ฏธ์ง ์ํ ๋ฐ ์์ฒ ๊ฐ์ ์กฐ์ง ์ฌ๋ผ์ด๋๋ฅผ ๋จ ์ ๋ถ ๋ง์ ํด๋ ํด ๋ด๋ ์๋์ ์ธ ๊ณ์ฐ ํจ์จ์ฑ(Computational efficiency)์ ๋ฌ์ฑํ๋ค๋ ์ฌ์ค์ ๋๋ค. 4. ๋ก์ปฌ ๊ณต๊ฐ ์ธํฌ ์ง๋(Spatial Cell Atlas)์ ํด์ ํ๋ฆฝ๊ณผ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ์ด ์ปดํจํฐ ์๋ฌผํ ๋ฐ์ดํฐ ํ๋ ์์ํฌ๊ฐ ๋์งํธ ์ ์ฝ ๋ฐ์ด์ค ๋ฐ ํ๋ซํผ ์ํ๊ณ์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ธ ์ด์ ๋ '๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ AI ํ์ต์ฉ ์์ฒ ์์ค๋ก ์ ์ ํ๋ ๊ฐ์ํ ์ฌ๊ณผ ์์ง(Data Refinement Engine)'์ ํ์ค์ ํ๋ฆฝํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์ธํฌ ๊ตฌํํ ์ค๋ฅ๊ฐ ์ ๊ฑฐ๋ ๋ฌด๊ฒฐํ ๋จ์ผ ์ธํฌ ๊ณต๊ฐ ๋ฐํ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ์ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ์ ๋ฏธ์ธ ๋ฉด์ญ ๊ด๋ฌธ ์ํธ์์ฉ์ด๋ ๋ ์ ๊ฒฝ๊ณ์ ์๋ ์ค ์ธ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ถ์ ๋ ๋ฒจ๋ก ๋งคํํ๋ ๊ธฐ๋ณธ ๊ณจ๊ฒฉ์ด ๋ฉ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ ๊ณ ์ฐจ์ ์๋ฌผํ ์ด๋ฏธ์ง์ ๋น์ ํ ์ํ์ฑ ์นด์ดํธ๋ฅผ ์ปดํจํฐ ์๋ฌผํ ๊ธฐ๋ฒ์ผ๋ก ๋ฒจํธ ๋ฐ์ธ๋ฉํ์ฌ '๊ณต๊ฐ ์ธํฌ ํํํ์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ(Structural Phenotypic Integrity)'์ ์ํ์ ์ผ๋ก ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [## ๊ฒ์์ฒด์ธ์ ] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. ๋ชจ๋ฌ ํตํฉ ๊ฐ์ค์น ํ ์์ ํ๋ซํผ๋ณ ์ธ๊ทธ๋ฉํ ์ด์ ์ค์ฝ์ด๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ณต๊ฐ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(TME) ๋ชจ๋ธ๋ง ๋ฐ ํ์ ์ ๋ ์กฐ์ง ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ฝ ํ๊ฒ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ์ดํ๋ผ์ธ(BioArx ๋ฐ LocalRAG ๊ฒฐํฉ ์ธํ๋ผ)์ ์ข ์ํ ํด์๋๋ฅผ ์ ์ ์์ญ์ผ๋ก ๋์ด์ฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Biotechnology๐ค AI ์์ฝIn Vivo ์ ์ ์ฒด ํธ์ง์ ์ญ์ฌ์ ์ด์ ํ: ์ธํ ๋ฆฌ์์ ์ต์ด ์ฒด๋ด ํฌ๋ฆฌ์คํผ ์น๋ฃ์ ์น์ธ ์ ์ฒญ๊ณผ LNP ํ์ ํ ๊ธฐ์ ์ ์ค์ฆ
1. Ex Vivo๋ฅผ ๋์ด In Vivo๋ก: ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ํํธ ๊ทธ๋์ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ์น๋ฃ์ (์: ์นด์ค๊ฒ๋น)๋ ํ์์ ์ธํฌ๋ฅผ ์ฒด์ธ๋ก ๊บผ๋ด์ด ํธ์งํ ๋ค ๋ค์ ์ฃผ์ ํ๋ 'Ex Vivo' ๋ฐฉ์์ ๋จธ๋ฌผ๋ ์ต๋๋ค. ์ด ๋ฐฉ์์ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์์ด ์ ๋ค๋ ์ฅ์ ์ด ์์ง๋ง, ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ ์ฑ์ทจ์ ๋ณต์กํ ์ฒด์ธ ๋ฐฐ์ ๊ณต์ , ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ธํฌ ์ด์์ ์ํ ๊ณ ๊ฐ๋ ์ ์ฒ์น(Myeloablation) ๊ณผ์ ์ด ๋๋ฐ๋์ด ํ์์๊ฒ ๋ง๋ํ ์ ์ฒด์ ยท๊ฒฝ์ ์ ๋ถ๋ด์ ์ง์ ์ต๋๋ค. ์ธํ ๋ฆฌ์(Intellia Therapeutics)์ ์ด๋ฒ FDA ์๋ฅ ์ ์ถ์ ์ธํฌ๋ฅผ ๊บผ๋ผ ํ์ ์์ด ํ์์ ํ๊ด์ ์ง์ ์น๋ฃ์ ๋ฅผ ์ฃผ์ฌํ๋ 'In Vivo(์ฒด๋ด)' ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ์๋๊ฐ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์ต์ข ์น์ธ ๋จ๊ณ์ ์ง์ ํ์์ ์ ํฌํ๋ ์ญ์ฌ์ ์ฌ๊ฑด์ ๋๋ค. 2. LNP-CRISPR ์ํคํ ์ฒ: ๊ฐ์ธํฌ(Hepatocyte) ํ์ ํ์ ApoE ๋งค๊ฐ ํก์์ ๋ถ์ ๊ธฐ์ ์ธํ ๋ฆฌ์์ ํต์ฌ ๋ฌด๊ธฐ๋ ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(LNP) ์ ๋ ์์คํ ์ ๋๋ค. ์นด์ค9(Cas9) mRNA์ ๋จ์ผ ๊ฐ์ด๋ RNA(gRNA)๋ฅผ ํ์ฌํ LNP๋ ํ๋ฅ๋ฅผ ํ๊ณ ์ด๋ํ๋ ๋์ ํ๋ฉด์ ํ์ฒญ ๋จ๋ฐฑ์ง์ธ ApoE(Apolipoprotein E)๋ฅผ ์ ํ์ ์ผ๋ก ํก์ฐฉํฉ๋๋ค. ์ด ๊ตฌ์กฐ์ ํน์ฑ ๋๋ถ์ LNP๋ ๊ฐ์ธํฌ ํ๋ฉด์ ๊ณผ๋ฐํ๋ LDL ์์ฉ์ฒด๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ฒ ํ๊นํ ํ์ฌ ์๋์ข(Endosome) ํํ๋ก ์ธํฌ ๋ด์ ์ง์ ํฉ๋๋ค. ์ธํฌ์ง๋ก ๋ฐฉ์ถ๋ mRNA๊ฐ Cas9 ๋จ๋ฐฑ์ง๋ก ๋ฒ์ญ๋๋ฉด, gRNA์ ๊ฒฐํฉํ ๋ณตํฉ์ฒด๊ฐ ํต ๋ด๋ถ๋ก ๋ค์ด๊ฐ ์ ์ ์ฑ ํธ๋์ค์๋ ํด(ATTR) ์๋ฐ๋ก์ด๋์ฆ ๋ฑ์ ์ ๋ฐํ๋ ๋ณ์ธ ์ ์ ์(TTR) ์์ด์ ์๊ตฌ์ ์ผ๋ก ์ฐจ๋จ(Knockout)ํฉ๋๋ค. 3. ์ผ์์ ๋ฐํ๊ณผ ์๊ตฌ์ ๊ต์ : ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ ๋๋น ์ฐ์ํ ์์ ์ฑ ํ๋กํ์ผ ์ด ํ๋ซํผ์ด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ(์: AAV) ์ ๋ฌ ๋ฐฉ์๊ณผ ์ฐจ๋ณํ๋๋ ๊ฒฐ์ ์ ์ฐ์๋ '์ผ์์ ๋ฐํ(Transient expression)'์ ์์ต๋๋ค. AAV ๋ฒกํฐ๋ ์์ฃผ ์ธํฌ ๋ด์์ ์ฅ๊ธฐ๊ฐ ๋จธ๋ฌผ๋ฉฐ ์ ์ ์๋ฅผ ์ง์ ๋ฐํ์ํค๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ์คํ ํ๊น(Off-target) ํธ์ง์ด๋ ์ ์ ์ฒด ์ฝ์ ๋ณ์ด(Insertional Mutagenesis)์ ์ํ ๋ฐ์ ์ํ์ ์์กด์ํต๋๋ค. ๋ฐ๋ฉด, LNP๋ก ์ ๋ฌ๋ mRNA๋ ๋จ ์ ์๊ฐ ๋ง์ ํ์ ์ ์ ์๋ฅผ ์ ๋จํ ํ ์ฒด๋ด ํจ์์ ์ํด ์์ ํ ๋ถํด๋์ด ์ฌ๋ผ์ง๋๋ค. ๋จ ํ ๋ฒ์ ํฌ์ฌ๋ก ์ ์ ์ ์์ธ์ ์๊ตฌํ ์ ๊ฑฐํ๋, ์น๋ฃ ๋๊ตฌ๋ ํ์ ์์ด ์ฌ๋ผ์ง๋ ๊ฐ์ฅ ์ด์์ ์ธ ์ ์ ๋ ์ฑ ์ ์ด๋ฅผ ๋ฌ์ฑํ ๊ฒ์ ๋๋ค. 4. ์์ท ์์น' ์ ์ฝ์ ๋์คํ์ ์ ์ ์ฒด ์ํ ์ธํ๋ผ์ ํด๋ฐฉ ์ด ์น์ธ ์ ์ฒญ์ด ์ ์ ์ฒด ์ํ๊ณ๋ฅผ ๋คํ๋ ์ด์ ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ ์์ฐ ๋ฐ ํฌ์ฌ ๋จ๊ฐ๋ฅผ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋ฎ์ถ ์ ์๋ ์์ ์ ํ๋ก๋ฅผ ์ด์๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๋ง์ถคํ ์ฒด์ธ ๊ณต์ ์ด ํ์ํ Ex Vivo ์น๋ฃ์ ์ ๋ฌ๋ฆฌ, In Vivo LNP-CRISPR๋ '๊ธฐ์ฑํ(Off-the-shelf)' ํํ๋ก ๋๋ ์์ฐํ์ฌ ๋ณ์ ์ฝ์ ๊ณผ์ ๋ณด๊ดํ๋ค๊ฐ ํ์์๊ฒ ์ฆ์ ์ ๋งฅ ์ฃผ์ฌํ ์ ์์ต๋๋ค. ์ด๋ ํฌ๊ท ์งํ ์น๋ฃ์ ์๋ฃ ์ ๊ทผ์ฑ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ํ์ ํ ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ, ํฅํ ๊ฐ์ ๋์ด ํ, ๋น์ฅ ๋ฑ ํ ์ฅ๊ธฐ ํน์ด์ LNP ์บก์๋๊ฐ ๊ฐ๋ฐ๋ ๋๋ง๋ค ๊ฐ์ด๋ ์์ด๋ง ๋ฐ๊พธ์ด ์ฅ์ฐฉํ๋ 'ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ(Programmable) ์ ์ฝ ํ๋ซํผ'์ ๊ท์ ์ ์ ๋ก๋ฅผ ์๋ฆฝํ๋ค๋ ์ ์์ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ '์ฒด๋ด ์ ์ ์ฒด ํธ์ง(In Vivo Editing)'์ด ์ ์์์ ๋์ด ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์ต์ข ์์ฉํ ์น์ธ ๋จ๊ณ์ ๋๋ฌํ์์ ์ ์ฆํ๋ ๋ ํผ๋ฐ์ค์ ๋๋ค. ์ผ์์ ์ ์ฌ์ฒด ๋ฐํ์ ํตํ ์๊ตฌ์ ๊ฒ๋ ๊ต์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ๊ณผ LNP์ ์ฅ๊ธฐ ์งํฅ์ฑ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ๋ด๊ณ ์์ด, ์ฐจ์ธ๋ ๋น๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ฑ ์ ๋ฌ์ฒด ์ค๊ณ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ AI ๊ธฐ๋ฐ ์คํ ํ๊น ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์์ ์ฑ ๋ฐธ๋ฆฌ๋ฐ์ด์ ์ฉ ํต์ฌ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ผ๋ก ํ์ํ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝํ์ฑ์ ์ ํ์ ๊ณต๊ฐ ๊ตฌ์ฑ์ ๋น๋ฐ: H3K27me3 ํ์ฐ ์กฐ์ ์ ํตํ ์ ํ PRC1 ์์ง๊ณผ H3K27M ๋ณ์ด์ฑ ๊ต์ธํฌ์ข ์ ๋ถํ ์น๋ฃ ๊ธฐ์
1. H3K27M ๋ณ์ด ๊ต์ธํฌ์ข ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์ฅ๋ฒฝ๊ณผ 3์ฐจ์ ์ผ์์ง ๊ตฌ์กฐ์ ๊ธฐ์ ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ฏธ๋ง์ฑ ์ ์ค์ ๊ต์ธํฌ์ข (DMG)์ ๋น๋กฏํ ์ ์ฑ ๋์ข ์์์ ๋น๋ฒํ๊ฒ ๋ฐ๊ฒฌ๋๋ H3K27M ์ ์ ์ ๋ณ์ด๋ ์ธํฌ ๋ด ์ ๋ฐ์ ์ธ ํ์คํค ๋ฉํธํ(H3K27me3)์ ๊ณ ๊ฐ์ ์ ๋ํ์ฌ ์ ์ ์ ๋ฐํ ํจํด์ ํ๊ดดํ๋ ์ ๋ช ๋์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ณ์ธ์ ๋๋ค. ๊ทธ๋์ ํ๊ณ๋ ์ด ๋ฉํธํ ํ์๊ฐ ์ ์ ์ฒด ์์์ ์ด๋ป๊ฒ ํ์ฐ๋๊ณ ํน์ ๋ฐ๋ฌ ํ๋ก๊ทธ๋จ ์ ์ ์๋ฅผ ์ต์ ํ๋์ง ๊ทธ ๊ธฐ์ ์ ํด์๋๋ฅผ ํ๋ณดํ์ง ๋ชปํ์ต๋๋ค. ํนํ H3K27me3์ ๊ตญ์์ ํ์ฐ ๋ฒ์๊ฐ ํต ๋ด๋ถ์ 3์ฐจ์ ์ผ์์ง ์ํธ์์ฉ(3D Chromatin Interaction) ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๊ตฌ์กฐ์ ํด๋ฆฌ์ฝค ์ต์ ๋ณตํฉ์ฒด1(PRC1)์ ์กฐ๋ฆฝ์ ์ด๋ป๊ฒ ์ ์ดํ๋์ง๋ ๋ฒ ์ผ์ ์ธ์ฌ ์์์ต๋๋ค. 2. H3K27me3 ํ์ฐ ๋ฒ์์ ๋์ญํ: ์ ํ PRC1(cPRC1)์ ๋์ถ๊ณผ ํฌ์ ๋ชจ๋ธ ์ฐ๊ตฌํ์ ๊ณ ํด์๋ ์ผ์์ง 3์ฐจ์ ๊ตฌ์กฐ ํฌํ ๊ธฐ์ (Hi-C)๊ณผ CRISPR ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ๊ธฐ์ ์ ๊ฒฐํฉํ์ฌ H3K27me3์ ๊ณต๊ฐ์ ํ์ฐ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ถ์ ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ ์ ์ฒด ์์์ H3K27me3์ ํ์ฐ ๋ฉด์ ์ ์ธ์์ ์ผ๋ก ์ ํํ๊ฑฐ๋ ํ์ฉํจ์ ๋ฐ๋ผ ์ ํ PRC1(cPRC1) ๋ณตํฉ์ฒด์ ๋ฐ๋๊ฐ ์์ ํ ์ฌํธ๋๋ค๋ ์ฌ์ค์ ์ต์ด๋ก ๊ท๋ช ํ์ต๋๋ค. H3K27me3์ ํ์ฐ ๋ฉด์ ์ ์ข๊ฒ ์ ์ดํ๋ฉด cPRC1 ๋ณตํฉ์ฒด๊ฐ ๊ตญ์์ ์ผ๋ก ๊ณ ๋๋ ์ถ์ (Concentrate)๋๋ ๋ฐ๋ฉด, ํ์ฐ ๋ฉด์ ์ด ๋์ด์ง๋ฉด ๋ณตํฉ์ฒด๊ฐ ๋ฌฝ๊ฒ ํฌ์(Dilute)๋๋ ์์ ์ด ์์์ ๋ณด์์ต๋๋ค. ์ด ๋ฐ๋ ๋ณํ๋ ํ ํด๋ก์ง ๋๋ฉ์ธ(TAD) ๋ด๋ถ์ ๋ฃจํ ํ์ฑ ๋ฐ ์ฐจ์์ ์์ง๋๋ฅผ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๊ฒฐ์ ์ง๋ ํต์ฌ ํธ๋ฆฌ๊ฑฐ์์ต๋๋ค. 3. cPRC1 ๋ณตํฉ์ฒด ํด์ฒด๋ฅผ ํตํ ํด๋ฆฌ์ฝค ํ์ ์ ์ ์ ๋ถํ์ฑํ ๋ถ๊ดด ๋ฐ ์์ธํฌ ๋ถํ ์ ๋ ์ด ๋ฌผ๋ฆฌํํ์ ๋๋ ์กฐ์ ๊ธฐ์ ์ H3K27M ๋ณ์ด์ฑ ๊ต์ธํฌ์ข (Glioma)์ ์น๋ช ์ ์ธ ์ํฌ๋ ์ค๊ฑด์ผ๋ก ์์ฉํ์ต๋๋ค. H3K27M ๋ณ์ด ์ธํฌ์ฃผ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฉํธํ ์ ํ ์์์๋ ํน์ ๋ฐ๋ฌ ์ ์ด ์ ์ ์ ์๋ฆฌ์ cPRC1์ ๊ณ ๋๋๋ก ์์ง์์ผ ์ธํฌ๋ฅผ ๋ฏธ๋ถํ๋ ๊ณ ์ ์ฆ์ ์ํ๋ก ๋ฌถ์ด๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์ฐ๊ตฌํ์ด ์๋์ ์ผ๋ก cPRC1 ๋ณตํฉ์ฒด์ ๊ตฌ์กฐ์ ๊ฒฐํฉ์ ๊ต๋ํ๊ฑฐ๋ ํด์ฒดํ์, ๊ทธ๋์ ๊ฐ์ ๋ก ์นจ๋ฌตํด ์๋ ํด๋ฆฌ์ฝค ํ์ ์ ์ ์(Polycomb target genes)๋ค์ ์ต์ ์ฅ๋ฒฝ์ด ๋ฌด๋์ก์ต๋๋ค. ์ ์ฑ ๋์ข ์ ์ธํฌ๊ฐ ์ฆ์์ ๋ฉ์ถ๊ณ ์ ์์ ์ธ ์ ๊ฒฝ ์ธํฌ๋ก์ ๋ถํ(Differentiation) ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๋ค์ ๋ฐ๊ธฐ ์์ํ์ผ๋ฉฐ, ์ ์์ ๋ชจ๋ธ์์ ์๋์ ์ธ ์ข ์ ํดํ(Tumor regression) ํจ๊ณผ๊ฐ ์ค์ฆ๋์์ต๋๋ค. 4. ์ํผ์ ๋คํฑ ์ทจ์ฝ์ (Vulnerability) ๊ณต๋ต์ ํตํ ๋ถํ ์น๋ฃ(Differentiation Therapy) ํจ๋ฌ๋ค์์ ํ๋ฆฝ ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ณํ ์ ์ ์๋ฅผ ์ต์ ํ๋ ์์ค์ ๋์ด, ์ธํฌ์ 3์ฐจ์ ๊ณต๊ฐ ํ ํด๋ก์ง๋ฅผ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ฌ ์์ ์ ๋ณตํ๋ '๋ถํ ์น๋ฃ(Differentiation Therapy)'์ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ๋ถ์ ํ์ ์ ์ ์ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๋ ์ฑ์ด ๊ฐํ ๊ธฐ์กด์ ์ธํฌ๋ ์ฑ ํญ์์ ์ ๋ฌ๋ฆฌ, ์์ธํฌ๊ฐ ์์กด์ ์ํด ์ฅ๊ณ ์๋ ๋ง์ง๋ง ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ณด๋ฃจ(cPRC1 ์์ง)๋ฅผ ๋ฌด๋๋จ๋ ค ์ค์ค๋ก ๋ฌดํดํ ์ธํฌ๋ก ๋ถํ ์ฌ๋ฉธํ๊ฒ ๋ง๋๋ ๊ณ ๋๋ก ์ฐ์ํ ์ ๋ต์ ๋๋ค. ์ด๋ ํฅํ Hi-C ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ํ ์ฐจ์ธ๋ ์ํผ์ ๋คํฑ ์๋ถ์ ํํฉ๋ฌผ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ ๋ฐ ๋์น์ฑ ์ ๊ฒฝ๊ณ ํฌ๊ท ์งํ์ ๋ง์ถคํ ์ ์ ์ฒด ์ ์ฝ ํ์ดํ๋ผ์ธ ๊ฐ๋ฐ์ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ํด์๊ฐ ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ '3์ฐจ์ ์ผ์์ง ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด(3D Genomics)'์ 'ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์์ ์ด ๋ชจ๋ธ'์ ์ตํฉํ์ฌ ์ ์ฑ ๋์ข ์์ ํฉ์ฑ์น์ฌ(Synthetic Lethality)์ ๋ถํ ํ์ ์ ๊ท๋ช ํ R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. Hi-C ์ธํฐ๋์ ๋งต ๋ฐ์ดํฐ์ cPRC1 ์กฐ์ ์๋๋ก ์์น๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ํผ์ ๋คํฑ ์ฝ๋ฌผ ํ๊ฒ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ๊ณ ์ฐจ ๊ตฌ์กฐ ์์ธก ์์ง์ ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ์ต์์ ํ์ ์ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
Cell stem cell๐ค AI ์์ฝ๋ฒ ์ด์ค ํธ์ง์ ๋ ์ฑํ์ ๋ธ๋ผ์ธ๋ ์คํ: FHL3 ๋ชจ๋ธ์์ ํ์ธ๋ CBE์ ์ธํฌ ํน์ด์ ์ผ์์ฒด ์ ์ ์ํ์ฑ
##1. ๊ฐ์กฑ์ฑ ํ๊ตฌํ์์ฑ ๋ฆผํ์กฐ์ง๊ตฌ์ฆ(FHL3)๊ณผ Unc13d ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๋์ฐ๋ณ์ด ์ 3ํ ๊ฐ์กฑ์ฑ ํ๊ตฌํ์์ฑ ๋ฆผํ์กฐ์ง๊ตฌ์ฆ(FHL3)์ Unc13d ์ ์ ์์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ์ธํด ์ธํฌ๋ ์ฑ T์ธํฌ(CTL)์ ํ๊ณผ๋ฆฝ ๊ธฐ์ ์ด ๋ง๊ฐ์ ธ ๋ฐ์ํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ ์ ์ฑ ๊ณผ์ผ์ฆ ์ฆํ๊ตฐ์ ๋๋ค. ํนํ Jinx ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ์ด ๋ชจ์ฌํ๋ '์ํธ์ฑ ์คํ๋ผ์ด์ค ์ฌ์ดํธ ๋์ฐ๋ณ์ด(Cryptic splice-site mutation)'๋ ์ ์์ ์ธ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฒ์ญ์ ์ฐจ๋จํ์ฌ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ํญํ์ ์ ๋ฐํฉ๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ ์ ์ ์ ์ถ๊ฐํ ๋ฒกํฐ ์ ๋ฌ ๋ฐฉ์์ ๋ฐํ ์กฐ์ ์ด ์ด๋ ค์, ์ธํฌ ๋ด ์ ์ ์ฒด ์์ฒด์ ์คํ๋ผ์ด์ฑ ์์ด์ ์ง์ ์ ์ํํ๋ ์ ๋ฐ ๊ต์ ์ ๋ต์ด ์๊ตฌ๋์์ต๋๋ค. ##2. ์ํ ์ ๋ฒ ์ด์ค ํธ์ง(CBE)์ ํตํ ๋๊ต์ ์ธํฌ์ ์ ์ ์ ๊ตฌ์ถ ์ฐ๊ตฌํ์ DNA ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ(DSB)์ ์ผ์ผํค์ง ์๋ ์ํ ์ ๋ฒ ์ด์ค ์๋ํฐ(CBE)๋ฅผ ํ์ฉํ์ฌ Unc13d์ ๋น์ ์ ์คํ๋ผ์ด์ค ์ฌ์ดํธ๋ฅผ ์ง์ ํ๊ฒํ ํ์ต๋๋ค. ์์์ ์ผ๋ก ๊ต์ ์ด ๊น๋ค๋ก์ด T์ธํฌ ๋ฐ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ(HSC)๋ฅผ ํฌํจํ์ฌ ์ฌ์ ์์ธํฌ ์ ๋ฐ์์ 62%์์ 89%๋ผ๋ ์๋์ ์ธ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ํจ์จ์ ๋ฌ์ฑํ์ต๋๋ค. ์ด๋ฅผ ํตํด Unc13d์ ์ ์์ ์ธ ์คํ๋ผ์ด์ฑ์ด ๋ณต๊ตฌ๋์๊ณ , T์ธํฌ์ ์ฌ๋ฉธ ๊ธฐ๋ฅ์ด ๋์ด์๋ฌ์ผ๋ฉฐ, ๊ต์ ๋ HSC๋ฅผ ์ด์๋ฐ์ ๋ชจ๋ธ์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ๋์ฑ ๊ณผ์ผ์ฆ ๋ฐ์์ผ๋ก๋ถํฐ ์๋ฒฝํ ๋ณดํธ๋์์ต๋๋ค. ##3. ๋ฐ์ ๋ ์์ ์ฑ ํ๋กํ์ผ: ๊ณผํ์ฑ CBE๊ฐ ์ด๋ํ๋ ๊ตฌ์กฐ ๋ณ์ด์ ์ผ์์ฒด ์ ์ ๊ทธ๋ฌ๋ ์ ์ ๋ ์ฑ ํ๋กํ์ผ๋ง ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋ฒ ์ด์ค ํธ์ง์ ์จ๊ฒจ์ง ์ํ์ ๊ฒฝ๊ณ ํฉ๋๋ค. ํ์๋ฏธ๋ ธํจ์(Deaminase)์ ๊ณผํ์ฑํ๋ฅผ ๋๋ฐํ CBE ํ๋ซํผ์ ๊ธฐ์กด CRISPR-Cas9๋ณด๋ค ํจ์ฌ ๊ด๋ฒ์ํ ๊ฐ์ด๋ RNA(gRNA) ์์กด์ ยท๋น์์กด์ ์คํ ํ๊น(Off-target) ํธ์ง์ ์ ๋ํ์ผ๋ฉฐ, ์์์น ๋ชปํ ๋๊ท๋ชจ ๊ตฌ์กฐ ๋ณ์ด(Structural Variants)๋ฅผ ์์ฐํ์ต๋๋ค. ๊ฐ์ฅ ์ฃผ๋ชฉํ ์ง์ ์ CBE์ ์ํด ์ ๋๋ ์ผ์์ฒด ์ ์(Chromosomal translocations)์ ์ฅ๊ธฐ์ ์์ ์ฑ์ด ์ธํฌ ์ ํ๋ณ๋ก ํ์ดํ๊ฒ ๋ํ๋ฌ๋ค๋ ์ฌ์ค์ ๋๋ค. ์ด๋ ๋์ผํ ํธ์ง ๋๊ตฌ๋ผ๋ ํ์ ์ธํฌ์ ์ผ์์ง ๊ตฌ์กฐ์ DNA ๋ณต๊ตฌ ๊ธฐ์ ์ ๋ฐ๋ผ ๋ ์ฑ์ ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ ์์ ํ ๋ฌ๋ผ์ง ์ ์์์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ##4. ๋๊ตฌ ์ค์ฌ์์ ์ธํฌ ์ค์ฌ(Context-specific) ์์ ์ฑ ํ๊ฐ๋ก์ ์ ํ ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ ์์ ์ง์ ์ ์น์ธ ๊ธฐ์ค์ '๋๊ตฌ์ ์์ฒด ๋ ์ฑ'์์ '์ธํฌ ์ ํ๋ณ ๋งฅ๋ฝ์ ๋ ์ฑ(Context-specific genotoxicity)'์ผ๋ก ์ ํ์์ผฐ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. DSB๊ฐ ์๋ค๋ ์ด์ ๋ง์ผ๋ก ๋ฒ ์ด์ค ์๋ํฐ์ ์์ ์ฑ์ ๊ณผ์ ํด์๋ ์ ๋๋ฉฐ, ํนํ ex vivo ์น๋ฃ์ ์ ํต์ฌ์ธ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ(HSC)์ T์ธํฌ ๊ฐ๊ฐ์์ ๋ ๋ฆฝ์ ์ธ ์ ์ ๋ ์ฑ ์ ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋์ด ์ ํ๋์ด์ผ ํจ์ ์์ฌํฉ๋๋ค. ์ด๋ ํฅํ FDA์ ์ฒจ๋จ ์ฌ์์ํ ์น๋ฃ์ (RMAT) ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ถฉ์กฑํ๊ธฐ ์ํ ํ์์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๊ณก์ ์ด ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ๊ต์ ๋๊ตฌ์ธ CBE์ '์ธํฌ ์ ํ๋ณ ์ ์ ๋ ์ฑ ์ฐจ๋ณ์ฑ'์ ์ ๋ํํ์ฌ ์ ์ ์ฒด ์ํ๊ณ์ ๊ฐ๋ ฅํ ์์ ์ฑ ๊ธฐ์ค์ ์ ์ํ์ต๋๋ค. ํนํ FHL3๋ผ๋ ์ค์ฆ ๊ณผ์ผ์ฆ ์งํ์ ์์น ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์ฆ๋ช ํจ๊ณผ ๋์์, ์ธํฌ ํน์ด์ ์ผ์์ฒด ์ ์ ํจํด ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ ๊ณตํจ์ผ๋ก์จ ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์คํ ํ๊น ์์ธก ์์ง ๋ฐ ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ์์ ์ฑ ๊ฒ์ฆ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์ค๊ณ์ ํต์ฌ์ ์ธ ํ์ต ์์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Biotechnology๐ค AI ์์ฝCas12์ ์ ์ฌ์ ์ฌํ์: ๊ฐ์ด๋ DNA(gDNA) ์ค์์นญ์ ํตํ DNA ๊ฐ์์ ๊ณ ์ ํ์ฑ RNA ํ์ ํ๋ซํผ ์ ํ
##1. ๊ธฐ์ง ์ธ์์ ๋๊ทธ๋ง ํ๊ดด: DNA ๋ดํด๋ ์ด์ฆ์ ์ ์ฌ์ฒด ์์ญ ํ์ฅ ๊ธฐ์กด์ CRISPR-Cas12๋ ์ํต์๋ฌผ์ ๋ฉด์ญ ์์คํ ์์ ์ ๋ํ์ฌ ์ฃผ๋ก ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ DNA(dsDNA)๋ฅผ ํ์ ํ๊ณ ์ ๋จํ๋ ๋ํ์ ์ธ 'DNA ๊ฐ์'๋ก ์ ์๋์ด ์์ต๋๋ค. ์์ฒด ๋ด RNA๋ฅผ ์ง์ ์ ์ดํ๊ธฐ ์ํด์๋ Cas13์ด๋ Cas14์ ๊ฐ์ ๋ณ๋์ RNA ์งํฅ์ฑ ๋ดํด๋ ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฉํด์ผ ํ์ผ๋, ์ด๋ค์ ํน์ ์ ๋นํน์ด์ ๋ถ์ฐจ ์ ๋จ(Collateral cleavage) ๋ ์ฑ์ด๋ ๋ณต์กํ ์ ๋ฌ์ฒด ํจํค์ง ํฌ๊ธฐ ํ๊ณ๋ก ์ธํด ์์ ์ ์ฉ์ ๋ณ๋ชฉ์ ๊ฒช์์ต๋๋ค. ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ฐ์ฅ ๋๋ฆฌ ๊ฒ์ฆ๋ Cas12 ํ๋ซํผ์ ๊ธฐ์ง ์ ํ์ฑ์ ํ๋์จ์ด ๋ณํ ์์ด ์ ๋ณต์ํฌ ์ ์์์ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. ##2. ๊ฐ์ด๋ DNA(gDNA)์ ๋ถ์์ ํธ๋ฆฌ๊ฑฐ: DNA-RNA ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๋ณตํฉ์ฒด์ ๊ตฌ์กฐ์ ์ ์ด ์ฐ๊ตฌํ์ ๊ธฐ์กด์ ๊ฐ์ด๋ RNA(crRNA)๋ฅผ ์งง๊ณ ์์ ์ ์ธ ๊ฐ์ด๋ DNA(gDNA)๋ก ๊ต์ฒดํ๋ ํ๊ฒฉ์ ์ธ ์ค๊ณ๋ฅผ ๋์ ํ์ต๋๋ค. Cas12 ๋จ๋ฐฑ์ง์ด gDNA์ ๊ฒฐํฉํ๋ฉด, ๋ณตํฉ์ฒด์ ๋ด๋ถ ํฌ์ผ ๊ตฌ์กฐ๊ฐ DNA ๊ฐ๋ฅ์ด ์๋ ๋จ์ผ ๊ฐ๋ฅ RNA(ssRNA) ํ์ ์์ด์ ์ต์ ํ๋๋๋ก ์ ์ฒด ํํ(Conformation)๊ฐ ๋ฏธ์ธํ๊ฒ ์กฐ์ ๋ฉ๋๋ค. ์ด gDNA-RNA ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ํ์ฑ์ Cas12์ RuvC ์ด๋งค ๋๋ฉ์ธ์ ์ ๊ตํ๊ฒ ํ์ฑํํ์ฌ, DNA๋ฅผ ๋ถ์๋ ๊ฐ์๋ฅผ ํ์ RNA ์ ์ฌ์ฒด๋ง์ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ ํดํ๋ ๊ณ ์ ํ์ฑ ๋ถ์ ์งํ๊ด์ผ๋ก ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํฉ๋๋ค. ##3. ์ง๋จ๊ณผ ์น๋ฃ์ ๋์ผ ํ๋ซํผ: ๋ณ์ด ์ฐจ๋จ๊ณผ ์ ๋ฌ ์์ ์ฑ์ ๋์ ํ๋ณด gDNA ๊ธฐ๋ฐ Cas12 ํ๋ซํผ์ ํํ์ ํฉ์ฑ ๋น์ฉ์ด ๋น์ธ๊ณ RNase์ ์ํด ๊ทน๋๋ก ์ฝ๊ฒ ๋ถํด๋๋ crRNA์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ํํ์ ์ทจ์ฝ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํฉ๋๋ค. gDNA๋ ์์ฒด ๋ด ์ธํจ์(Exonuclease) ์ ํญ์ฑ์ด ํจ์ฌ ๋ฐ์ด๋ LNP(์ง์ง๋๋ ธ์ ์)๋ AAV ๋ฑ ๊ธฐ์กด ์ ๋ฌ์ฒด ๋ด์์์ ํจํค์ง ์์ ์ฑ์ ๊ทน๋ํํฉ๋๋ค. ์์ ์ ๋จ๊ณ ์คํ์์ ์ด ์์คํ ์ ์คํ ํ๊น(Off-target) ์ ์ ์ ์นจ๋ฌต์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์์ค์ผ๋ก ์ต์ ํ๋ฉด์๋, ํ์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค RNA ๋ฐ ๋ณ์ธ mRNA๋ฅผ ์ ์ํ๊ฒ ํฌ์ฐฉํ๊ณ ๋ถํดํ๋ ๋์ผ ์ฑ๋ฅ์ ์ฆ๋ช ํ์ต๋๋ค. ##4. ๊ฐ์ด๋ ํฉ์ฑ ๋จ๊ฐ ํ์ ๊ณผ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ RNA ์ ์ฝ ์์ฅ์ ๋ฆฌ์ ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ RNA ์น๋ฃ์ ๋ฐ ๋ถ์ ์ง๋จ ์์ฅ์ '๊ฒฝ์ ์ ยท๊ธฐ์ ์ ์ง์ ์ฅ๋ฒฝ'์ ๋์์ ๋ฌด๋๋จ๋ ธ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๊ฐ์ด๋ ๋๊ตฌ๋ฅผ RNA์์ DNA๋ก ์ ํํจ์ผ๋ก์จ ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ๋ดํด๋ ์คํ์ด๋ ๋๋ ์์ฐ ๋จ๊ฐ๋ฅผ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋ฎ์ถ ์ ์์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ํ์ ๋ง์ถคํ ์ ๋ฐ ์ํ์ ์์ฉํ ์๊ธฐ๋ฅผ ์๋ ์ด์ ์๋น๊ธฐ๋ ๊ณ๊ธฐ๊ฐ ๋ฉ๋๋ค. ๋ํ, ์ด๋ฏธ FDA ์น์ธ์ ๋ฐ์๊ฑฐ๋ ์์ ๊ฒ์ฆ์ ๊ฑฐ์น ๊ธฐ์กด Cas12 ํ๋์จ์ด ์ธํ๋ผ๋ฅผ ๊ทธ๋๋ก ํ์ฉํ๋ฉด์ ๊ฐ์ด๋ ๋์์ธ๋ง ๋ฐ๊พธ์ด RNA ์งํ(RNA ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๊ฐ์ผ์ฆ, ๊ณผ๋ฐํ ์ ์ ์ฌ์ฒด)์ ์ฆ๊ฐ ํฌ์ ํ ์ ์์ด, ๊ธ๋ก๋ฒ ์ ์ฝ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ R&D ํจ์จ์ฑ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ํ์ ํ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ '๊ฐ์ด๋ ํต์ฐ ์นํ(RNA to DNA Guide Switching)'์ ํตํด ๊ธฐ์กด DNA ํธ์ง ํด์ ๋๋ฉ์ธ์ ์ ์ฌ์ฒด(Transcriptome) ์์ญ์ผ๋ก ํ์ฅํ ๊ธฐ์ ์ ์ด์ ํ๋ฅผ ๋ด๊ณ ์์ต๋๋ค. ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ๋ดํด๋ ์คํ์ด๋์ ์ ์กฐ ํจ์จ์ฑ๊ณผ ์ ๋ฌ์ฒด ๋ด ์์ ์ฑ์ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ๊ฐ์ ํ๋ ๊ตฌ์กฐ์ ๊ทผ๊ฑฐ๋ฅผ ์ ์ํ๋ฏ๋ก, AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ด๋ ์์ด ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ซํผ์ ๋ค์ค ํ๊น ์ค๊ณ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Nature Biotechnology๐ค AI ์์ฝDNA ๊ฐ์ด๋๋ฅผ ํ์ฉํ CRISPRโCas12, ์ธํฌ ๋ด RNA๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์กฐ์
##1. Cas13์ ์น๋ช ์ ๋ ์ฑ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ RNA ํ์ ํ๋ซํผ์ ํ์์ฑ ๊ทธ๋์ ์ธํฌ ๋ด RNA๋ฅผ ์ง์ ์ธ์งํ๊ณ ๋ถํดํ๋ ๋๊ตฌ๋ก๋ ์ฃผ๋ก CRISPR-Cas13 ์์คํ ์ด ์ฐ๊ตฌ๋์ด ์์ต๋๋ค. ํ์ง๋ง Cas13์ ํ์ RNA๋ฅผ ์๋ผ๋ธ ํ ์ฃผ๋ณ์ ๋ฌด๊ณ ํ RNA๋ค๊น์ง ๋ฌด์ฐจ๋ณ์ ์ผ๋ก ํ๊ดดํ๋ '๋นํน์ด์ ๋ถ์ฐจ ์ ๋จ(Collateral cleavage / Bystander effect)'์ด๋ผ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๋ด์ฌ์ ๋ ์ฑ์ ๊ฐ์ง๊ณ ์์ด, ์ค์ ์ธ๊ฐ ์ธํฌ ๋ด์์์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ์ด๋ ์ ๋ฐ ์ ์ฌ์ฒด ์กฐ์ ์ ํฐ ๊ฑธ๋ฆผ๋์ด์์ต๋๋ค. ๋ฐ๋ผ์ ๋ถ์ฐจ ์ ๋จ์ด ์์ผ๋ฉด์๋ ์์ฒด ๋ด์์ ์์ ์ ์ผ๋ก ์๋ํ๋ ์ฐจ์ธ๋ RNA ํ์ ํ๋ซํผ ๊ฐ๋ฐ์ ์ ์ ์ฒด ์ํ๊ณ์ ์์์ด์์ต๋๋ค. ##2. ฮจDNA ๊ฐ์ด๋์ ๋ถ์ ์ค๊ณ: DNA ๋ถ์๊ธฐ๋ฅผ RNA ์กฐ์ ๊ธฐ๋ก ๋ณํ ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ณธ๋ DNA ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ์ ์ ๋จํ๋ ํจ์์ธ Cas12์ ๊ธฐ์ง ํน์ด์ฑ์ ์์ ํ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ๋ํ๊ตฌ๋ฅผ ์ฐพ์๋์ต๋๋ค. ๋ฐ๋ก ์ผ๋ฐ์ ์ธ crRNA ๊ฐ์ด๋ ๋์ , ํน๋ณํ ์ค๊ณ๋ ฮจDNA ๊ฐ์ด๋(Psi-DNA guide)๋ฅผ Cas12 ํจ์์ ๊ฒฐํฉ์ํจ ๊ฒ์ ๋๋ค. ์ด ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๊ฐ์ด๋ ๊ตฌ์กฐ๋ Cas12 ๋ณตํฉ์ฒด๊ฐ DNA๊ฐ ์๋ ์ธํฌ ๋ด ๋จ์ผ ๊ฐ๋ฅ RNA ์์ด์ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ธ์ํ๋๋ก ์ ๋ํ๋ฉฐ, ๊ฐ์ด๋์ ๊ธธ์ด์ ์คํ์ด์(Spacer) ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ฏธ์ธ ์กฐ์ ํ ๋์ ํจ์์ ํ์ฑ ๋ถ์๊ฐ DNA๊ฐ ์๋ ํ์ RNA์๋ง ์ ํ์ ์ผ๋ก ๋ฐ์ํ๋๋ก ๋ถ์์ ์ค์์น๋ฅผ ์ ํํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. ##3. ๊ณ ์ ํ์ ์ ์ฌ์ฒด ์ต์ : 90% ์ด์์ ์ ๋ฐ ๋ค์ด๋ ์ดํธ์ ์คํ ํ๊น ์ข ๊ฒฐ ์ธ๊ฐ ์ธํฌ์ฃผ๋ฅผ ํฌํจํ ๋ค์ํ ์ธํฌ ๋ด ์คํ์์, ฮจDNA-Cas12 ์์คํ ์ ๋ชฉํ๋ก ํ ์ง๋ณ ๊ด๋ จ ์ ์ฌ์ฒด(Transcript)๋ฅผ 90% ์ด์์ ๊ทน๋๋ก ๋์ ํจ์จ๋ก ์ต์ (Knockdown)ํ์ต๋๋ค. ๊ฐ์ฅ ๊ณ ๋ฌด์ ์ธ ์ ์ ๊ธฐ์กด Cas13์์ ๋ํ๋๋ ์ ์ ์ ์ธ ์ธํฌ ๋ ์ฑ์ด๋ ๋นํน์ด์ RNA ๋ถํด ํ์์ด ์ ํ ๊ด์ฐฐ๋์ง ์์๋ค๋ ๊ฒ์ ๋๋ค. ์คํ ํ๊น(Off-target) ํจ๊ณผ ์ญ์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์์ค์ผ๋ก ์ต์ํ๋์ด, ์ธํฌ ๋ด ๋ณต์กํ RNA ๊ฐ๊ณ๋ ์์์ ์ํ๋ ํ๊ฒ๋ง์ ํ์ ์ฒ๋ผ ๊ณจ๋ผ๋ด์ด ์นจ๋ฌต์ํฌ ์ ์์์ ์๋ฒฝํ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. ##4. ๋นํน์ด์ ๋ ์ฑ ์๋ ์์ ํ ๊ฐ์ญ์ RNA ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์๋์ ๊ฐ๋ง ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋ฒ์๋ฅผ 'DNA ๊ต์ '์ ๋์ด '์์ ํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ธ RNA ์ ์ด'๋ก ํ์ฅ์์ผฐ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. Cas12๋ผ๋ ์ด๋ฏธ ์์ ์ฑ๊ณผ ์ ๋ฌ ๊ธฐ์ (AAV, LNP ๋ฑ)์ด ๊ฒ์ฆ๋ ํ๋ซํผ์ ๊ทธ๋๋ก ํ์ฉํ๋ฉด์, ๊ฐ์ด๋ ์์ด๋ง ฮจDNA๋ก ๊ต์ฒดํ์ฌ ๊ณ ์ ๋ฐ RNA ์น๋ฃ์ ๋ก ํ๋ฐ๊ฟ์ํฌ ์ ์๋ค๋ ์ ์์ ์์ ์ ยท์์์ ๊ฐ์น๊ฐ ๋ฌด๊ถ๋ฌด์งํฉ๋๋ค. ์ด๋ ๋ถ์ฐจ ์ ๋จ ๋ ์ฑ ๋๋ฌธ์ ์ฌ์ฅ๋ ์๊ธฐ์ ์ฒํ๋ RNA ๊ฐ์ญ ๋ฐ ํธ์ง ์์ฅ์ ๋ถํ์ํค๊ณ , ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ ์ฌ์ฒด ์ํ(Precision Transcriptomics)์ ํ์ค์ ์ฌ์ ๋ฆฝํ ์์์ ์ด์ ํ๊ฐ ๋ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ '๊ธฐ์ง ํน์ด์ฑ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ(Substrate reprogramming)'์ด๋ผ๋ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ํ์ ์ ํตํด ๋ ์ฑ์ด ๋ฐฐ์ ๋ ์ฐจ์ธ๋ RNA ์ ์ด ๋๊ตฌ๋ฅผ ์ ์ํ์ต๋๋ค. AAV๋ LNP ๋ฑ ๊ธฐ์กด AAV ์ ์ ์ ์น๋ฃ ์์ฅ์ ํ๋์จ์ด ์ธํ๋ผ๋ฅผ ๊ทธ๋๋ก ์ด์ฉํ๋ฉด์ ์ํํธ์จ์ด(๊ฐ์ด๋)๋ง ๋ฐ๊พธ์ด ๊ณ ํ์์ด๋ ์ ์ ์ฑ RNA ์งํ์ ํ๊นํ ํ ์ ์๋ ํ๋กํ ์ฝ์ ์ ๊ณตํ๋ฏ๋ก, ์ ์ฝ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ AI ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ด๋ ์ค๊ณ ์ต์ ํ ํ๋ซํผ์ ํต์ฌ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ผ๋ก ํ์ํ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
Lancet๐ค AI ์์ฝํํ์ฑ ๋์กธ์ค ์น๋ฃ์ ๋๊ทธ๋ง๋ฅผ ๊นจ๋ค: TAPIS ์ํ์ด ์ ์ฆํ ํํํ ๋ง์ถคํ ์กฐ๊ธฐ ํญํ์ํ ์๋ฒ์ ์์ ์ฑ
##1. ์ด๊ธ์ฑ๊ธฐ ๋๊ฒฝ์ ์น๋ฃ์ ๋๋ ๋ง: ์ ๋งฅ๋ด ํ์ ์ฉํด์ ๊ณผ ์ฌํ์์ ๊ณตํฌ ์ ๋งฅ๋ด ํ์ ์ฉํด์ (tPA ๋ฑ) ํฌ์ฌ๋ ๋งํ ๋ํ๊ด์ ๋ซ์ด์ฃผ๋ ์ด๊ธ์ฑ๊ธฐ ๋๊ฒฝ์์ ํ์ค ์น๋ฃ๋ฒ์ด์ง๋ง, ํ์ ์ด ๋ น์ ์งํ ๊ฐ๋ ฅํ ํ์ํ ๋งค๊ฐ ํ์ฑํ๋ก ์ธํด ํ๊ด์ด ๋ค์ ๋งํ๋ '์ฌํ์(Re-occlusion)' ํ์์ด ๋น๋ฒํ ๋ฐ์ํด ์์ต๋๋ค. ์ด๋ฅผ ๋ง๊ธฐ ์ํด ํญํ์ํ์ ๋ฅผ ์กฐ๊ธฐ์ ํฌ์ฌํด์ผ ํ๋ค๋ ์๋ฌผํ์ ๋น์์ฑ์ด ์์์์๋ ๋ถ๊ตฌํ๊ณ , ์ ๋งฅ๋ด ํ์ ์ฉํด์ ํฌ์ฌ ํ 24์๊ฐ ์ด๋ด์ ํญํ์ํ์ ๋ฅผ ์ฐ๋ฉด ์ฆ์์ฑ ๋์ถํ(sICH) ์ํ์ด ํญ๋ฐ์ ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐํ๋ค๋ ๋๋ ค์ ๋๋ฌธ์ ์์ ํ์ฅ์์๋ ์ด๋ฅผ ์ฒ ์ ํ ๊ธ๊ธฐ์ํด ์์ต๋๋ค. ##2. TAPIS ์์์ํ: 'One-size-fits-all'์ ๋์ด์ ํํํ ์ธต๋ณํ ์ ๋ต ์์์ (Anxin Wang) ๊ต์ ์ฐ๊ตฌํ์ด ์ํํ์ฌ The Lancet์ ๋ฐํํ TAPIS ์์์ํ์ ์ด ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ด๋ถ๋ฒ์ ํ๊ณ๋ฅผ 'ํ์ ์ธต๋ณํ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ํํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ชจ๋ ๋์กธ์ค ํ์์๊ฒ ์ผ๊ด์ ์ผ๋ก ํญํ์ํ์ ๋ฅผ ์กฐ๊ธฐ ํฌ์ฌํ๋ ์ํ์ ํผํ๊ธฐ ์ํด, ์ ๋ฐ ์์ ์ํ ๋ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๋ฅผ ํ์ฉํ์ฌ '์ถํ ์ํ์ ๋ฎ์ผ๋ฉด์ ํ์ํ ๋งค๊ฐ ์ฌํ์ ์ํ์ ๊ทน๋๋ก ๋์' ํน์ ํํํ(Phenotype) ํ์๊ตฐ์ ์ฌ์ ์ ์ ์ํ๊ณ ์ด๋ค์๊ฒ๋ง ์กฐ๊ธฐ ํญํ์ํ ์๋ฒ์ ๊ฐ์ํ๋ ํ์ ์ ํ๋กํ ์ฝ์ ์ค๊ณํ์ต๋๋ค. ##3. ์ถํ ์ฆ๊ฐ ์๋ ์ฌ๋ฐ์ฑ ๋์์ ๊ฐ์: ์๋ฌผํ์ ๊ธฐ์ ์ ์์์ ์ฆ๋ช ์ํ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋๋ผ์ ์ต๋๋ค. ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ ๋ณ๋ ํํํ ํ์๊ตฐ์๊ฒ ํ์ ์ฉํด์ ํฌ์ฌ ํ ์ด๊ธฐ์ ํญํ์ํ์ ๋ฅผ ๋ณ์ฉ ํฌ์ฌํ์์๋ ๋ถ๊ตฌํ๊ณ , ๋์กฐ๊ตฐ ๋๋น ์ ์๋ฏธํ ์ถํ์ฑ ๋ถ์์ฉ์ ์ฆ๊ฐ๊ฐ ๊ด์ฐฐ๋์ง ์์์ต๋๋ค. ๋ฐ๋ฉด, ํ์ํ ํ์ฑํ๋ก ์ธํ ๋ฏธ์ธ ํ์ ํ์ฑ ๋ฐ ์ฌ๋ฐ์ฑ ๋์์(Recurrent ischemic injury) ๋น์จ์ ํต๊ณ์ ์ผ๋ก ํ์ํ๊ฒ ๊ฐ์ํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ์ ์ ํ ํ์ ์ ๋ณ์ด ๋๋ฐ๋๋ค๋ฉด ์ถํ์ ๋๋ ค์ ๋๋ฌธ์ ํํ์ฑ ์์์ ๋ฐฉ์นํ๋ ๊ธฐ์กด์ ์๊ทน์ ์น๋ฃ ๊ดํ์ ์์ ํ๊ฒ ๋ค์ง์ ์ ์์์ ์๋ฏธํฉ๋๋ค. ##4. ์ ๋ฐ ์ ๊ฒฝํ(Precision Neurology) ๊ธฐ๋ฐ ๋์กธ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ์ ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๋ํ๊ด ์งํ์ธ ๋์กธ์ค์ ๋จ์ผ ์งํ์ผ๋ก ๋ณด์ง ์๊ณ , ํ์๋ณ ์ ์ ์ ยทํํํ์ ์ฐจ์ด๋ฅผ ๊ณ ๋ คํด ์น๋ฃ ํ์ด๋ฐ์ ์ต์ ํํ๋ '์ ๋ฐ ์ ๊ฒฝํ'์ ์คํจ์ฑ์ ์ฆ๋ช ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. TAPIS ์ํ์ ์ฑ๊ณต์ ์ ์ธ๊ณ ์ด๊ธ์ฑ๊ธฐ ๋์กธ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์์ 24์๊ฐ ํญํ์ํ์ ํฌ์ฌ ๊ธ์ง ์กฐํญ์ ์ํํ๊ณ , ํํํ ์คํฌ๋ฆฌ๋์ ํ์ค ํ๋กํ ์ฝ(Standard of Care)๋ก ํธ์ ์ํค๋ ๊ฒฐ์ ์ ์ธ ๊ณ๊ธฐ๊ฐ ๋ ๊ฒ์ด๋ฉฐ ์ ์ฝ ๋ฐ ๋ณตํฉ ์๋ฒ ์์์ํ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๊ณ ๋ํ์ ๋ง๋ํ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ 'ํํํ ๊ธฐ๋ฐ ์์ ์ํ ์ค๊ณ(Phenotype-driven trial design)'์ ๊ต๊ณผ์์ ์ธ ์ฑ๊ณต ์ฌ๋ก๋ฅผ ๋ด๊ณ ์์ต๋๋ค. ๋์กธ์ค์ด๋ผ๋ ๋ณต์กํ ์ด์ง์ฑ ์งํ์์ ์ํ๊ตฐ๊ณผ ์ํ๊ตฐ์ ๋ถ๋ฆฌํด๋ด๋ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์ ์ํจ์ผ๋ก์จ, ํฅํ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ฉํด ๋ฐ ํญํ์ํ ๋ณตํฉ ์ฝ๋ฌผ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์์ ์ง์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๋ ๋ณด์ ์ธ ํ์ต ์์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
International immunopharmacology๐ค AI ์์ฝ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ์์ง๋์ด๋ง์ ๋ฌดํ ํ์ฅ: CAR ํ๋ซํผ์ด ์ฃผ๋ํ๋ ๊ณ ํ์ ๊ทน๋ณต๊ณผ ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ์ '๋ฉด์ญ ๋ฆฌ์ (Immune Reset)' ์ ๋ต
##1. ํ์ก์์ ์ฑ๊ณต๊ณผ ๊ณ ํ์์ ์ฅ๋ฒฝ: ํญ์ ํํผ ๋ฐ ์ด์ง์ฑ ๊ทน๋ณต์ ๊ณผ์ CD19 ๋ฐ BCMA๋ฅผ ํ์ ์ผ๋ก ํ๋ CAR-T ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ๋ ๋ง๊ธฐ ๋ฐฑํ๋ณ, ๋ฆผํ์ข , ๋ค๋ฐ์ฑ ๊ณจ์์ข ํ์์๊ฒ์ ๊ทน์ ์ธ ์์ ๊ดํด(CR)๋ฅผ ์ด๋์ด๋ด๋ฉฐ ์ธํฌ ์น๋ฃ ์์ฅ์ ํจ๋ฌ๋ค์์ ๋ฐ๊พธ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์ด ์ฅ์น๋ค์ ๊ณ ํ์์ ์ ์ฉํ๋ ค๋ ์๋๋ ์ข ์์ ์ฌ๊ฐํ ํญ์ ์ด์ง์ฑ(Heterogeneity), ํ์ ํญ์์ด ์ฌ๋ผ์ง๋ ํญ์ ํ๋ฝ(Antigen escape), ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ ์ ์กฐ์ง์ ๊ณต๊ฒฉํ๋ ์จํ๊น-์คํ์ข ์(On-target, off-tumor) ๋ ์ฑ์ด๋ผ๋ ๊ฑฐ๋ํ ๋ฒฝ์ ๊ฐ๋ก๋งํ์ต๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ ๋จ์ผ ํญ์ ํ๊นํ CAR ์ํคํ ์ฒ๋ก๋ ๊ณ ํ์ ํน์ ์ ์น๋ฐํ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(TME)์ ๋ํํ๊ธฐ์ ์ญ๋ถ์กฑ์ด์์ต๋๋ค. ##2. ํฉ์ฑ์๋ฌผํ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ: ๋ก์ง ๊ฒ์ดํธ์ SynNotch ํ๋ก์ ๋๋ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธํฌ์ ํ๋จ ๋ฅ๋ ฅ์ ๊ทน๋ํํ๊ธฐ ์ํด ์ ์ํ๋ก์ ๊ฐ์ ๋ ผ๋ฆฌ ์ฐ์ฐ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์ธํฌ์ ์ด์ํ์ต๋๋ค. ๋ก์ง ๊ฒ์ดํธ(AND, OR, NOT) CAR ์์คํ ์ ๋ ๊ฐ ์ด์์ ํญ์์ด ๋์์ ์กด์ฌํ ๋๋ง ์๋ํ๊ฑฐ๋(AND), ์ ์ ์ธํฌ์ ํญ์์ ์ธ์ํ๋ฉด ํ์ฑ์ด ์ฐจ๋จ๋๋(NOT) ์๋ฆฌํ ์ค๊ณ๋ฅผ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ํนํ SynNotch(Synthetic Notch) ํ๋ก๋ ์ฒซ ๋ฒ์งธ ํญ์์ ์ธ์ํ์ ๋๋ง ๋ ๋ฒ์งธ CAR ์์ฉ์ฒด๋ฅผ ์ค์ค๋ก ๋ฐํํ๋๋ก ์ ์ ์ ์ผ๋ก ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ๋์ด, ์ ์ ์กฐ์ง์ ์์์ ์์ฒ ์ฐจ๋จํ๊ณ ๊ณ ํ์ ํ์ ์ ์ ๋ฐ๋๋ฅผ ๋ถ์ ์์ค์์ ์ ์ดํ ์ ์๋ ๊ธธ์ ์ด์์ต๋๋ค. ##3. ์ข ์ ์ฌ๋ฉธ์์ ๋ฉด์ญ ์ต์ ๊น์ง: ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ์ ํฅํ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ํํธ ์ด ํ๋ซํผ์ ๊ฐ์ฅ ํ๊ดด์ ์ธ ์งํ๋ ์์ธํฌ๋ฅผ ์ฃฝ์ด๋ ๋ฌด๊ธฐ๋ฅผ ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ์ '๋ฉด์ญ ๊ด์ฉ(Tolerance) ๋ณต๊ตฌ'๋ก ์ ์ฉํ ์ ์ ๋๋ค. ์ ์ ์ฑ ํ๋ฐ์ฑ ๋ฃจํธ์ค(SLE) ํ์๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ํ ์ด๊ธฐ ์์(5-18๋ช ๊ท๋ชจ)์์ CD19-CAR-T๋ ๋ณ์์ฑ B์ธํฌ๋ฅผ ์์ ํ ๊ณ ๊ฐ์์ผ ์ฝ๋ฌผ ํฌ์ฌ ์์ด๋ ์ฅ๊ธฐ ๊ดํด๋ฅผ ์ ๋ํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ '๋ฉด์ญ ๋ฆฌ์ ' ํจ๊ณผ๋ฅผ ์ฆ๋ช ํ์ต๋๋ค. ๋ ๋์๊ฐ, ์ ์ B์ธํฌ๋ ์ด๋ ค๋๊ณ ์๊ฐํญ์ฒด๋ฅผ ๋ฟ์ด๋ด๋ ๋ถ๋ ํด๋ก ๋ง ๊ณจ๋ผ ์ฃฝ์ด๋ CAAR-T(Chimeric Autoantibody Receptor) ์ธํฌ์, ๊ตญ์์ ์ผ์ฆ ๋ถ์๋ก ์ด๋ํด ๋ฉด์ญ์ ์ต์ ํ๋ CAR-Tregs(์กฐ์ T์ธํฌ)๊ฐ ๊ฐ๋ฐ๋๋ฉด์ ๋ฃจํธ์ค๋ฅผ ๋์ด ๋ค๋ฐ์ฑ ๊ฒฝํ์ฆ, ๋ฅ๋งํฐ์ค ๊ด์ ์ผ, ์ 1ํ ๋น๋จ๋ณ ์์น๋ฅผ ์ํ ์ ๋ฐ ๋ฉด์ญ ์ ์ด ํ๋กํ ์ฝ์ด ์๋ฆฝ๋์์ต๋๋ค. ##4. ๊ณ ์ ๋ ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ์์ 'ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ฉด์ญ ์ปดํจํฐ'๋ก์ ์งํ ์ด ์ฐ๊ตฌ ๋ํฅ์ด ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ CAR ํ๋ซํผ์ ๋ณธ์ง์ '๋จ์ํ ํญ์์ '์์ '์์ฒด ๋ด ์ ์ ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ์ด ๊ฐ๋ฅํ ๋ฉด์ญ ์กฐ์ ๋ชจ๋'๋ก ์ฌ์ ์ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์ธํฌ์ ์ฌ๋ฉธ(Cytotoxicity)๊ณผ ์ต์ (Suppression) ์ ํธ๋ฅผ ์์ ์์ฌ๋ก ํ๋ํ ์ ์๊ฒ ๋จ์ผ๋ก์จ, ๋จ์ผ ์ธํฌ ํ๋ซํผ ํ๋๋ก ์ ์ฑ ์ข ์๊ณผ ์๊ฐ๋ฉด์ญ์ด๋ผ๋ ๋ฉด์ญํ์ ์๊ทน๋จ์ ๋์น์ฑ ์งํ์ ๋ชจ๋ ์ง๋ฐฐํ ์ ์๋ ๊ธฐ์ ์ ํด์๋ฅผ ํ๋ณดํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ex vivo ์ธํฌ ๊ณตํ์ ๊ท์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์๋กญ๊ฒ ์ ๋ฆฝํจ์ ๋ฌผ๋ก , ํฅํ ํ์ ๋ง์ถคํ ์ฐจ์ธ๋ ์ฌ์ธ์(All-in-one) ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์์ ์ ๊ฐ์น๋ฅผ ํญ๋ฐ์ ์ผ๋ก ๋์ด์ฌ๋ฆด ํต์ฌ ์ด์ ํ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ 'ํฉ์ฑ ์์ฉ์ฒด ์์ง๋์ด๋ง'์ ๋งค๊ฐ๋ก ์๊ณผ ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ์ ๊ฒฝ๊ณ๋ฅผ ํ๋ฌธ ์ธํฌ ์น๋ฃ์ ์ค๊ณ ๊ฐ์ด๋๋ฅผ ์ฒด๊ณํํ์ต๋๋ค. ํนํ ๋ก์ง ๊ฒ์ดํธ ๊ธฐ๋ฐ์ ์ ์ด ์์คํ ๊ณผ CAR-Tregs์ ๋ฉด์ญ ๊ด์ฉ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๋์ญํ์ ์ผ๋ก ์ฎ์ด๋์ผ๋ก์จ, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ์์ฉ์ฒด ๋ชจ๋ธ๋ง ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ex vivo ์ ์ ์ ํธ์ง ํ์ดํ๋ผ์ธ(BioArx ๋ฑ)์ ํ์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ณ ๋ถ๊ฐ๊ฐ์น ์์ฐ์ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
Vaccine๐ค AI ์์ฝ์ด์ ์๋ ๋ฉด์ญ์ ํ์ : S-2P ๊ตฌ์กฐ ์์ ํ mRNA ๋ฐฑ์ ์ ํตํ ์ ์ ์๋ PEDV 100% ๋ฐฉ์ด
##1. ์ ์ ์๋์ ์น๋ช ์ ์ทจ์ฝ์ฑ: PEDV G2c ๋ณ์ด์ฃผ์ ํ๋ฐ ์ฅ๋ฒฝ์ ํ๊ณ ๋ผ์ง ์ ์ผ์ฑ ์ค์ฌ๋ณ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(PEDV) ์ค์์๋ ์ ์ ์ํ G2c ๋ณ์ด์ฃผ๋ ์ ์ธ๊ณ ์๋ ๋๊ฐ์ ๋ง๋ํ ๊ฒฝ์ ์ ํผํด๋ฅผ ์ ํ๋ ๊ณ ๋ ์ฑ ๋ณ์์ฒด์ ๋๋ค. ํนํ ์ ์์ ๋ผ์ง๋ ๋ชจ์ฒด๋ก๋ถํฐ ํ๋ฐ์ ํตํด ํญ์ฒด๋ฅผ ์ ํ ๋ฌผ๋ ค๋ฐ์ง ๋ชปํ๋ ์ํผ์ต๋ชจํ๋ฐ ๊ตฌ์กฐ์ ํน์ฑ์, ์ถ์ ์งํ ๋ฌด๊ฐ๋ง๊ธ๋ก๋ถ๋ฆฐ ์ํ์ ๋์ฌ PEDV ๊ฐ์ผ ์ ํ์์ ์ฅ๋ฒฝ ํ๊ดด๋ก ์ฌ๋ง๋ฅ ์ด 100%์ ์๋ ดํฉ๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ ์์ฉ ๋ถํ์ฑํ ๋ฐฑ์ ์ ๋ชจ์ฒด์ ์ ๋ง ๋ฉด์ญ๊ณผ ์ด์ ๋ด ์คํํญ์ฒด ํ์ดํฐ๋ฅผ ์ถฉ๋ถํ ๋์ด์ฌ๋ฆฌ์ง ๋ชปํด ์ด ์น๋ช ์ ์ธ ๊ณต๋ฐฑ์ ๋ฉ์ฐ์ง ๋ชปํ์ต๋๋ค. ##2. ๊ตฌ์กฐ ๋ฐฑ์ ํ์ ์ ์ฉ: S-2P ํ๋กํ๋ฆฐ ์นํ์ ํตํ ์ตํฉ ์ ๊ตฌ์กฐ ๊ณ ์ ์ฐ๊ตฌํ์ PEDV์ ์คํ์ดํฌ(S) ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ์์ฃผ ์ธํฌ๋ง๊ณผ ์ตํฉํ๊ธฐ ์ ๋จ๊ณ์ธ '์ตํฉ ์ ๊ตฌ์กฐ(Pre-fusion conformation)'๋ฅผ ์ ์งํ๋๋ก ์ ์ ์ ์ผ๋ก ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ์ต๋๋ค. S ๋จ๋ฐฑ์ง ์์ด ๋ด์ ํน์ ์์น(I1076P/L1077P)์ 2๊ฐ์ ํ๋ก๋ฆฐ(Proline) ์์์ ๋์ ํ๋ ์ฌ์ผ๋ฐํธ ์นํ์ ํตํด ๊ตฌ์กฐ์ ์ ์ฐ์ฑ์ ๊ณ ์ ํ์ต๋๋ค. ๊ตฌ์กฐ๊ฐ ์์ ํ๋ S-2P mRNA๋ ์ธํฌ ๋ด์์ ๊ฐ๋ ฅํ ์คํํญ์ฒด๋ฅผ ์ ๋ํ๋ ํต์ฌ ์ํผํ ํ(Epitope)๋ฅผ ์จ์ ํ ๋ ธ์ถํจ์ผ๋ก์จ, ์ผ์ํ(S-WT) ๋ฒกํฐ ๋๋น ๋น์ฝ์ ์ผ๋ก ์์นํ IgG ๋ฐ ๋ฉด์ญ๊ธ๋ก๋ถ๋ฆฐ A(IgA) ํ์ดํฐ๋ฅผ ํ์ฑํ์ต๋๋ค. ##3. ๋ชจ์ฒด ๋ฉด์ญ๊ณผ ์๋ ์ ๋ฌ: ์ด์ ๋ฅผ ํตํ ์ฅ๊ด ์ฅ๋ฒฝ ๋ฐ ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ตฐ์ง ๋ณดํธ ์์ ํ ์ํ์ง์๊ฒ S-2P LNP-mRNA ๋ฐฑ์ ์ ์ ์ข ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋ถ๋ง ์งํ ๋ถ๋น๋๋ ์ด์ (Colostrum)์ ๊ทน๋๋ก ๋์ ์์ค์ ์คํํญ์ฒด๊ฐ ์ถ์ ๋์์ต๋๋ค. ์ด ์ด์ ๋ฅผ ์ญ์ทจํ ์ ์ ์๋์ ์ฅ์ ๋ง์ ๊ฐ๋ ฅํ IgA ๋ฐฉ์ด๋ฒฝ์ ํ์ฑํ์ฌ, ๊ณ ๋ ์ฑ PEDV G2c ๊ณต๊ฒฉ ์ ์ข (Challenge) ํ๊ฒฝ์์๋ ์ฌ๊ฐํ ์ฅ๋ฒฝ ์์๊ณผ ์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ตฐ์ง(Gut microbiota)์ ๋์ค๋ฐ์ด์ค์์ค(Dysbiosis) ์์ด 100% ์์กดํ๋ ๋ ๋ณด์ ์ธ ์์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ๋ํ๋์ต๋๋ค. ##4. ์์์ฉ mRNA-LNP ํ๋ซํผ ํ๋ฆฝ๊ณผ ์ธ๋ฅ ๊ณตํต ๊ฐ์ผ๋ณ ๋์์ ๊ต๋๋ณด ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ธ ์ด์ ๋ ๋ํ ๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ์์ ์ฅ๊ด ์ฝ๋ก๋๋ฐ์ด๋ฌ์ค(Enteric Coronavirus)๋ฅผ ํ์ ์ผ๋ก ํ mRNA-LNP ๋ฐฑ์ ์ ์คํจ์ฑ๊ณผ ์์ ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ ์ฆํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์ ๋ง ๋ฉด์ญ ํ์ฑ์ด ๊ทน๋๋ก ๊น๋ค๋ก์ด ์ฅ๊ด ๊ฐ์ผ์ฆ์ ๋ชจ์ฒด ์ ๋ ์๋ ๋ฉด์ญ์ผ๋ก ์ ์ดํ ์ ์์์ ์ฆ๋ช ํจ์ผ๋ก์จ, ํฅํ ๋ค์ํ ๊ฐ์ถ ๊ฐ์ผ๋ณ์ mRNA ํ๋ซํผ์ ์ฆ๊ฐ ์ด์ํ ์ ์๋ ๊ธฐ์ ์ ํ์ค์ ์ธ์ ์ต๋๋ค. ์ด๋ ์์ํ์ ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ด, ์ ์ฌํ ์ ํ ๊ธฐ์ ์ ๊ฐ์ง ์ธ๊ฐ ์ฝ๋ก๋๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ง ๋ฐฑ์ ๊ฐ๋ฐ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํต์ฌ์ ์ธ ๋ถ์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๊ฐ ๋ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ '๊ตฌ์กฐ ๊ธฐ๋ฐ ํญ์ ์ค๊ณ(Structural Vaccinology)'์ 'LNP-mRNA ์ ๋ฌ ์์คํ '์ ๊ฐ์ถ ๋ฐฉ์ญ์ ์ฑ๊ณต์ ์ผ๋ก ์ตํฉํ ๊ณ ๋ถ๊ฐ๊ฐ์น R&D ๋ ํผ๋ฐ์ค์ ๋๋ค. ์๋์ ๋ฉด์ญํ์ ํน์ฑ(๋ฌด๊ฐ๋ง๊ธ๋ก๋ถ๋ฆฐํ์ฆ)์ ์ด์ ์๋ ๋ฉด์ญ์ผ๋ก ์๋ฆฌํ๊ฒ ๊ทน๋ณตํ ํ๋กํ ์ฝ์ ์ ์ํ์ฌ, ํฅํ ํ๋ซํผ ๊ธฐ๋ฐ ๋ฐฑ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ AI ๊ธฐ๋ฐ ํญ์ ์์ด ์ต์ ํ ์์ง(BioArx ๋ฑ)์ ์ง๋ํ์ต์ฉ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ผ๋ก ๋งค์ฐ ๋์ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๊ฒ๋์ 3์ฐจ์ ์ค๊ณ๋ ํด๋ : ์ ์ด ์์๊ฐ ์ฃผ๋ํ๋ ์ ์ ์ฒด ๊ตฌ์กฐ ์งํ์ ์ ์ฌ ์กฐ์ ์ ์ฌ๋ฐฐ์ด
##1. 1์ฐจ์ ์์ด์ ํ๊ณ์ 3์ฐจ์ ์์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ฐ๊ฒฌ DNA๋ ๋จ์ํ ์ ํ์ ์ธ ์ ๋ณด์ ๋์ด์ด ์๋๋ผ, ์ข์ ํต ์์ ์ ๊ตํ๊ฒ ์ ํ ์๋ 3์ฐจ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฌผ์ ๋๋ค. ๊ทธ๋์ ์ฐ๋ฆฌ๋ ์ ์ ์ฒด ์์ด(Sequence)์๋ง ์ง์คํด์์ผ๋, ์ค์ ์ ์ ์์ ๋ฐํ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ๋ฉ๋ฆฌ ๋จ์ด์ง ์ธํธ์(Enhancer)์ ํ๋ก๋ชจํฐ(Promoter)๊ฐ 3์ฐจ์ ๊ณต๊ฐ์์ ๋ง๋๋ '์ผ์์ง ๋ฃจํ(Chromatin Looping)'์ ์ํด ๊ฒฐ์ ๋ฉ๋๋ค. ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ์์ด์ด ์ ์ฌํ ์ข ๋ค ์ฌ์ด์์๋ ์ ์ ์ ๋ฐํ ์์์ด ํ์ดํ๊ฒ ๋ค๋ฅธ์ง์ ๋ํ ํด๋ต์ '๊ณต๊ฐ์ ๋ฐฐ์น'์์ ์ฐพ์๋์ต๋๋ค. ##2. ์ ์ด ์์(TEs): ์ ์ ์ฒด์ ๋ถ์ฒญ๊ฐ์์ 3D ๊ตฌ์กฐ์ ์ค๊ณ์๋ก ๊ณผ๊ฑฐ '์ ํฌ DNA'๋ก ์น๋ถ๋๋ ์ ์ด ์์(Transposable elements)๊ฐ ๊ฒ๋์ 3์ฐจ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๊ฒฐ์ ์ง๋ ํต์ฌ ๋ณ์์์ด ๋ฐํ์ก์ต๋๋ค. ํน์ ์ ์ด ์์๋ค์ CTCF์ ๊ฐ์ ์ ์ฐ์ฒด(Insulator) ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๊ฒฐํฉ ๋ถ์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ์ ์ ์ฒด ๊ณณ๊ณณ์ผ๋ก ๋ณต์ ๋์ด ์ด๋ํ๋ฉฐ ์๋ก์ด '์์๊ธฐํํ์ ๊ด๋ จ ๋๋ฉ์ธ(TADs)' ๊ฒฝ๊ณ๋ฅผ ํ์ฑํฉ๋๋ค. ์ด๋ ์ ์ด ์์์ ์ฝ์ ์ด ๋จ์ํ ๋์ฐ๋ณ์ด๋ฅผ ๋์ด, ์ ์ ์ฒด ์ ์ฒด์ '์ ํ ๋ฐฉ์'์ ๋ฐ๊พธ์ด ์ ์ฌ ์กฐ์ ๋คํธ์ํฌ๋ฅผ ํต์งธ๋ก ์ฌ์ค๊ณํ ์ ์์์ ์๋ฏธํฉ๋๋ค. ##3. Hi-C์ AI์ ๊ฒฐํฉ: ์๋ฐฑ ์ข ์ ์ ์ ์ฒด๋ฅผ ์๋ 3D ์งํ ๋งคํ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ด๊ณ ํด์๋ 3D ์ ์ ์ฒด ์บก์ฒ ๊ธฐ์ ์ธ Hi-C์ ์ธ๊ณต์ง๋ฅ ๊ธฐ๋ฐ์ ๊ตฌ์กฐ ์์ธก ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ํ์ฉํ์ต๋๋ค. ์๋ฐฑ ์ข ์ ์๋ฌผ์ฒด๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ํ ๋น๊ต ์ ์ ์ฒด ๋ถ์์ ํตํด, ์งํ ๊ณผ์ ์์ ํน์ TAD ๊ฒฝ๊ณ๊ฐ ๋ณด์กด๋๊ฑฐ๋ ํน์ ์ ์ด ์์์ ์ํด ์๋กญ๊ฒ ์์ฑ๋๋ ๊ณผ์ ์ ์ ๋ํํ์ต๋๋ค. ์ด ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋๊ท๋ชจ ๊ตฌ์กฐ ๋ณ์ด(SV)๊ฐ ์ด๋ป๊ฒ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ ํ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ณํ์ํค๊ณ , ์ด๊ฒ์ด ์ต์ข ์ ์ผ๋ก ์๋ฌผํ์ ํ์ง์ ์งํ๋ก ์ด์ด์ง๋์ง๋ฅผ ์ถ์ ํ๋ '3D ์งํ ์ง๋'๋ฅผ ์์ฑํ์ต๋๋ค. ##4. ์ง๋ณ ๊ตฌ์กฐ ๋ณ์ด ์์ธก๊ณผ ์ ๋ฐ ์ค๊ณ์ ์๋ก์ด ์งํ ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ ์ง๋ณ์ ์ ๋ฐํ๋ '๋น์ํธํ ์์ญ(Non-coding region)'์ ๋ณ์ด๋ฅผ ํด์ํ ์ ์๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๋๊ตฌ๋ฅผ ์ ๊ณตํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์์ด์์ผ๋ก๋ ์๋ฌด๋ฐ ๋ฌธ์ ๊ฐ ์์ด๋ 3D ๊ตฌ์กฐ๊ฐ ๋ฌด๋์ง๋ฉด ์ ์ ์ ๋ฐํ์ด ํญ์ฃผํ๊ฑฐ๋ ์ต์ ๋ ์ ์์ต๋๋ค. ์ด์ ์ฐ๋ฆฌ๋ ํน์ ๋ณ์ด๊ฐ ๊ฒ๋์ '3์ฐจ์ ์ค๊ณ'๋ฅผ ์ด๋ป๊ฒ ๋คํ๋๋์ง ์์ธกํ ์ ์๊ฒ ๋์์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ํฅํ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ค๊ณ ์ ์ํ๋ ์ ์ ์๋ง ์ ๋ฐํ๊ฒ ํ์ฑํํ๋ '๊ณต๊ฐ์ ์ ๋ฐ ์ ์ด(Spatial Precision Control)' ๊ธฐ์ ์ ํต์ฌ ํ ๋๊ฐ ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ์ด ๋ฐ์ดํฐ๋ '์ ์ ์ฒด ์์ด'๊ณผ '3์ฐจ์ ์์(Topology)' ์ฌ์ด์ ์ธ๊ณผ๊ด๊ณ๋ฅผ ๊ท๋ช ํ์ฌ, ์ ์ ์ฒด ์งํ๋ฅผ ๋ฐ๋ผ๋ณด๋ ์๋ก์ด ํจ๋ฌ๋ค์์ ์ ์ํ์ต๋๋ค. ํนํ ์ ์ด ์์๋ฅผ ํ์ฉํ 3D ๊ตฌ์กฐ ์ฌ์ค๊ณ ๊ธฐ์ ์ ์ธ๊ณต ๊ฒ๋ ์ค๊ณ ๋ฐ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ ์น๋ฃ ํ์ดํ๋ผ์ธ ๊ตฌ์ถ์ ์์ด ๋์ฒด ๋ถ๊ฐ๋ฅํ ๊ณ ๋ถ๊ฐ๊ฐ์น ์ ๋ณด๋ฅผ ์ ๊ณตํฉ๋๋ค.
Nature Genetics๐ค AI ์์ฝ๋์ฅ์ ์ ์ด์ ์ ์ ์ ์๋๋ฆฌ์ค ํด๋ : ๋จ์ผ ์ธํฌ ๋ถ์์ผ๋ก ๋ฐํ๋ธ ์ด๊ธฐ ํ์ข ๊ณผ ํด๋ก ์ ์ ํ์ ์งํ
##1. ์ ์ด์ ๋ถํ์ค์ฑ: '์ธ์ '์ '์ด๋ป๊ฒ'์ ๋ํ ์ํ๊ธฐ ๋์ฅ์ ํ์์๊ฒ ์ ์ด๋ ์์กด์จ์ ๊ฒฐ์ ์ง๋ ๊ฐ์ฅ ์น๋ช ์ ์ธ ๋ณ์์ ๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ ์กฐ์งํ์ ๋ถ์์ ์ ์ด๊ฐ ์ด๋ฏธ ์๋ฃ๋ ์ํ์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ก ์ ํด์์ ์น์คํ๊ธฐ์, ์๋ฐ์์ ์ด๋ค ์ธํฌ๊ฐ ์ด๋ค ์ ์ ์ ์ฌ๊ฑด์ ๊ณ๊ธฐ๋ก ํ ์ฅ๊ธฐ๋ก ์ด๋ํ๋์ง์ ๋ํ '๋์ญํ์ ๊ณผ์ '์ ์ค๋ช ํ์ง ๋ชปํ์ต๋๋ค. ํนํ ์ธ๊ฒฌ์ ์กฐ๊ธฐ์ ๋ฐ๊ฒฌ๋ ์ข ์์กฐ์ฐจ๋ ์ ์๋ ๋ค ๊ฐ์์ค๋ฌ์ด ์๊ฒฉ ์ ์ด๋ฅผ ์ผ์ผํค๋์ง์ ๋ํ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ์ ์ฒด ์ํ์ ์ค๋ ๋์ ์์ต๋๋ค. ##2. ๋จ์ผ ์ธํฌ ์ํ์ฑ: ์์ธํฌ ํ๋ํ๋์ ์งํ ์ด๋ ฅ์ ์ถ์ ํ๋ค ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ์ธํฌ RNA ์ํ์ฑ(scRNA-seq)๊ณผ ๊ณต๊ฐ ์ ์ฌ์ฒด(Spatial Transcriptomics) ๊ธฐ์ ์ ๊ฒฐํฉํ์ฌ, ์๋ฐ์์์ ์ ์ด์์ผ๋ก ์ด์ด์ง๋ ์ธํฌ๋ค์ '๊ฐ๊ณ๋(Lineage tracing)'๋ฅผ ๊ณ ํด์๋๋ก ์ฌ๊ตฌ์ฑํ์ต๋๋ค. '๋จ์ผ' ์ธํฌ ์์ค์ ๋ถ์์ ์์กฐ ๊ฐ์ ์ธํฌ ์ค ์ ์ด ๋ฅ๋ ฅ์ ๊ฐ์ถ ๊ทน์์์ '์ ์ด ๊ฐ์ ์ธํฌ(Metastasis-Initiating Cells)'๋ฅผ ํ์ ์ฒ๋ผ ์ฐพ์๋์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ค์ด ์๋ฐ์ ๋ด๋ถ์์ ์ด๋ค ํ์ ํด๋ก (Subclone)์ผ๋ก๋ถํฐ ๋ถํ๋์ด ๋์๋์ง๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ฒ ๋งคํํ์ต๋๋ค. ##3. ์กฐ๊ธฐ ํ์ข (Early Dissemination): ์ฐ๋ฆฌ๊ฐ ์๋ ์ ์ด ์์ ์ ํ๊ดด ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ์ ๊ฐ์ฅ ํ๊ฒฉ์ ์ธ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ ์ด๊ฐ ์ข ์์ ์ฑ์ฅ ํ๋ฐ๊ธฐ๊ฐ ์๋, ์ก์์ผ๋ก ํ์ธํ๊ธฐ ํ๋ '๊ทน์ด๊ธฐ'๋ถํฐ ์์๋ ์ ์๋ค๋ ์ฌ์ค์ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์ ์ฆํ ๊ฒ์ ๋๋ค. ํน์ ํด๋ก ๋ค์ ์๋ฐ์์ด ํ์ฑ๋๋ ์ด๊ธฐ ๋จ๊ณ์์ ์ด๋ฏธ ์ํ ์ข ์ ์ธํฌ(CTC) ํํ๋ก ํ๋ฅ๋ฅผ ํ๊ณ ์ด๋ํ๋ฉฐ, ์ดํ ํน์ ์ฅ๊ธฐ(์ฃผ๋ก ๊ฐ)์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ์ด ๊ฐ์ถฐ์ง ๋๊น์ง 'ํด๋ฉด(Dormancy)' ์ํ๋ก ์ ๋ณตํฉ๋๋ค. ์ด๋ ์ ์ด ๋ฐฉ์ง ์ ๋ต์ด ์ข ์์ ํฌ๊ธฐ์ ์๊ด์์ด ์ง๋จ ์ฆ์ ์์๋์ด์ผ ํจ์ ์์ฌํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ์ฆ๊ฑฐ์ ๋๋ค. ##4. ์ ์ด ์์ธก ๋ชจ๋ธ์ ์ ๋ฐํ์ ์ ์ ์ ์ฐจ๋จ ์ ๋ต ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์ค์ํ ์ด์ ๋ ์ ์ด๋ฅผ '์์ธก ๋ถ๊ฐ๋ฅํ ์ฌ๊ณ '์์ '์ ์ ์ ์ผ๋ก ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ๋ ์ฌ๊ฑด'์ผ๋ก ๊ฒฉ์์์ผฐ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๋จ์ผ ์ธํฌ ์์ค์์ ํ์ธ๋ ์ ์ด ํน์ด์ ์ ์ ๋ณ์ด์ ์ ์ฌ์ฒด ํ๋กํ์ผ์, ํ์์ ํ์ก๋ง์ผ๋ก ๋ฏธ๋์ ์ ์ด ์ํ๊ณผ ์ ์ด ์ฅ๊ธฐ๋ฅผ ๋ฏธ๋ฆฌ ์์ธกํ๋ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๋ก ํ์ฉ๋ ์ ์์ต๋๋ค. ์ด๋ ์ ์ด ํ์ ์ฌํ ์น๋ฃ(Reactive)๋ฅผ ์ ์ด ์ ์ ์ ์ ์ ๋์(Proactive)์ผ๋ก ์ ํํ์ฌ, ๋์ฅ์ ํ์์ ์ฅ๊ธฐ ์์กด์จ์ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ๋์ผ ์ ์๋ ์ ๋ฐ ์๋ฃ์ ์๋ก์ด ํ์ค์ ์ ์ํ์ต๋๋ค.
๐ก ์ด ๋ฐ์ดํฐ๋ '์ ์ด์ ์กฐ๊ธฐ ํ์ข ๋ชจ๋ธ'์ ์ ์ ์ฒด ์์ค์์ ์ค์ฆ์ ์ผ๋ก ์ฆ๋ช ํ์ฌ, ๋์ฅ์ ์น๋ฃ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ์ฌ์ค๊ณํ ๊ทผ๊ฑฐ๋ฅผ ์ ๊ณตํ์ต๋๋ค. ๋จ์ผ ์ธํฌ ๊ธฐ๋ฐ์ ํด๋ก ์ถ์ ๊ธฐ์ ์ ์์ ์งํ ๊ณผ์ ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๋ Bio-IT ํ๋ซํผ์ ํต์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ํ์ฉ๋ ์ ์์ผ๋ฉฐ, ์ ์ด ์ต์ ์ ํ๊ฒ ๋ฐ๊ตด์ ์ํ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
Journal of microbiological methods๐ค AI ์์ฝ๋ณ์ ๊ฐ์ผ์ ์ต์ข ๋ณ๊ธฐ, CRAB๋ฅผ ๋ฌด๋ ฅํํ๋ 3์ค ์ตํฉ ์ ๋ต: ํ์ง-ํฉํ์ด๋-CRISPR์ ์๋์ง
##1. ์์๋คํ ๋ฐํฐ ๋ฐ์ฐ๋ง๋: ํ๋ ์ํ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋์ ์จ์ '์ํผ๋ฒ๊ทธ' ์์๋คํ ๋ฐํฐ ๋ฐ์ฐ๋ง๋(Acinetobacter baumannii)๋ ๋ณ์ ๋ด ํ๊ฒฝ์์ ๋์ง๊ธฐ๊ฒ ์์กดํ๋ฉฐ ๋ฉด์ญ๋ ฅ์ด ์ ํ๋ ํ์์๊ฒ ์ธ๊ณตํธํก๊ธฐ ๊ด๋ จ ํ๋ ด์ด๋ ํจํ์ฆ์ ์ผ์ผํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๋ณ์๊ท ์ ๋๋ค. ํนํ ์นด๋ฐํ๋ด๊ณ ํญ์์ ์๋ ๋ฐ์ํ์ง ์๋ ๋ค์ ๋ด์ฑ(CRAB) ๊ท ์ฃผ์ ํ์ฐ์ ๊ธฐ์กด์ ํญ์์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์์ ํ ๋ฌด๋ ฅํ์์ผฐ์ต๋๋ค. ์ด ๊ท ์ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ฐ์ด์คํ๋ฆ์ ํ์ฑํ์ฌ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ธ์ฒ๊ณผ ํญ์์ ์นจํฌ๋ฅผ ๋์์ ๋ฐฉ์ดํ๋ฉฐ, ์ฟผ๋ผ ์ผ์ฑ(Quorum sensing)์ ํตํด ์ฃผ๋ณ ๊ท ์ฃผ๋ค๊ณผ ๋ด์ฑ ์ ์ ์๋ฅผ ์ค์๊ฐ์ผ๋ก ๊ณต์ ํ๋ ๊ทน์ ์ ์์กด๋ ฅ์ ์๋ํฉ๋๋ค. ##2. ํ์ง-ํญ๊ท ํฉํ์ด๋ ์๋์ง: ์ธํฌ๋ง ํ๊ดด์ ํจ์ ๋ฌด๋ ฅํ์ ํ๊ณต ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ์ฝ๋ฌผ์ ํ๊ณ๋ฅผ ๊ทน๋ณตํ๊ธฐ ์ํด ํ์ง ์น๋ฃ(Phage therapy)์ ํญ๊ท ํฉํ์ด๋(AMP)๋ฅผ ๊ฒฐํฉํ ์๋์ง ๋ชจ๋ธ์ ์ ์ํ์ต๋๋ค. ํ์ง๋ ํน์ ์ธ๊ท ์ ์์ฉ์ฒด์ ๊ฒฐํฉํด ์ธํฌ๋ฅผ ์ง์ ์ฉํด(Lysis)์ํค๋ฉฐ, ์ด ๊ณผ์ ์์ ๋ฐ์ํ๋ ๋ฏธ์ธํ ๊ท ์ด์ ํญ๊ท ํฉํ์ด๋๊ฐ ๊ณต๋ตํฉ๋๋ค. ํนํ ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ์์ ์ฌ์ฉ๋ ํน์ ํฉํ์ด๋๋ ์ธ๊ท ์ ๋ฐฉ์ด ๊ธฐ์ ์ธ ๋ฒ ํ๋ฝํ ์ด์ค(Beta-lactamase) ํจ์ ํ์ฑ์ ์ง์ ์ต์ ํ์ฌ, ๊ธฐ์กด์ ๋ด์ฑ์ผ๋ก ์ฐ์ง ๋ชปํ๋ ํญ์์ ๋ค์ด ๋ค์ ์ด๊ท ๋ ฅ์ ํ๋ณตํ๊ฒ ๋ง๋๋ 'ํญ์์ ์ฌ๊ฐ์์ฑ(Re-sensitization)' ํจ๊ณผ๋ฅผ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. ##3. CRISPR-Cas ๋ฐ ๋๋ ธ ์ ๋ฌ์ฒด: ์ ์ ์ ๋ด์ฑ ์ฝ๋์ ์ ๋ฐ ์ญ์ ๋จ์ํ ์ด๊ท ์ ๋์ด, ์ฐ๊ตฌํ์ CRISPR-Cas ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ๊ธฐ์ ์ ๋๋ ธ์ ์(Nanoparticle)์ ํ์ฌํ์ฌ ๊ท ์ฃผ ๋ด๋ถ๋ก ์นจํฌ์์ผฐ์ต๋๋ค. ์ด ์ง๋ฅํ ๋๋ ธ ์์คํ ์ ๋ค์ ๋ด์ฑ์ ์ ๋ฐํ๋ ํต์ฌ ์ ์ ์ ์์ด์ ์ธ์ํ์ฌ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ ๋จํจ์ผ๋ก์จ ์ธ๊ท ์ ๋ด์ฑ ๊ธฐ์ ์ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์๊ตฌ ๊ฒฐ์์ํต๋๋ค. ์ด๋ ์ธ๊ท ์ด ์ฃฝ์ง ์๋๋ผ๋ ๋ด์ฑ์ ์์คํ๊ฒ ๋ง๋ค์ด, ์ผ๋ฐ์ ์ธ ํญ์์ ํฌ์ฌ๋ง์ผ๋ก๋ ์์ฝ๊ฒ ๊ฐ์ผ์ ์ ์ดํ ์ ์๋ ์ํ๋ก ๋ณํ์ํค๋ ํ์ ์ ์ธ ์ ๊ทผ์ ๋๋ค. ##4. ์คํ์์ค ๊ฐ์ผ ๊ด๋ฆฌ์ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ํํธ์ ๋ณด๊ฑด ๊ฒฝ์ ์ ๊ฐ์น ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ ํญ์์ ์ดํ ์๋(Post-antibiotic era)์ ๊ฐ์ฅ ๊ฐ๋ ฅํ ๋์์ธ '์ตํฉ ์น๋ฃ'์ ์คํจ์ฑ์ ์ฆ๋ช ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํนํ ๋ณ์ ๋ด ์ง๋จ ๊ฐ์ผ์ ์ฃผ๋ฒ์ธ CRAB๋ฅผ ํ๊น์ผ๋ก ํ์ง, ํฉํ์ด๋, ์ ์ ์ ํธ์ง์ ํตํฉ ์ด์ฉํจ์ผ๋ก์จ ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ๋์ด๊ณ ์ ์ ๊ธฐ๊ฐ์ ๋จ์ถํ ์ ์๋ ๊ทผ๊ฑฐ๋ฅผ ๋ง๋ จํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ๊ณ ์ํ๊ตฐ ํ์์ ์์กด์จ ํฅ์์ ๋ฌผ๋ก , ์ฐ๊ฐ ์์กฐ ์์ ๋ฌํ๋ ๋ค์ ๋ด์ฑ๊ท ๊ด๋ฆฌ ๋น์ฉ์ ์ ๊ฐํ ์ ์๋ ๋ณด๊ฑด ์๋ฃ ์ฒด๊ณ์ ํต์ฌ์ ์ ํ์ ์ด ๋ ์ ๋ง์ ๋๋ค
๐ก ์ด ๋ฐ์ดํฐ๋ '๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ด๊ท (Phage)', '์ํํ์ ์ต์ (AMP)', '์ ์ ์ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ(CRISPR)'์ ํ๋์ ํ์๋ผ์ธ์ผ๋ก ์ฎ์ด๋ธ ๋ค์ค ๋ชจ๋ฌ ํญ๊ท ์ ๋ต์ ์ ์ํ์ต๋๋ค. ํนํ ๋ณ์ ๋ด ๊ฐ์ผ ๊ด๋ฆฌ์ ์ต๋ ๋์ ์ธ CRAB๋ฅผ ํ๊น์ผ๋ก ํ์ฌ ์ค์ ์์ ํ์ฅ์์ ์ ์ฉ ๊ฐ๋ฅํ 'ํญ์์ ์๋์ง ํ๋กํ ์ฝ'์ ๊ธฐ์ ์ ํ ๋๋ฅผ ์ธ์ ๋ค๋ ๋ฐ ๋ ๋ณด์ ์ธ ํ์ ์ ์์๊ฐ ์์ต๋๋ค.
Cells๐ค AI ์์ฝํ๋ผ์ ํธ์ง์ ํจ์จ ํ๊ณ๋ฅผ ๋ํํ ์์ด ์ต์ ํ: epegRNA ์ค๊ณ ํ์ ์ ํตํ DMD ์ ์ ์ ๊ต์
##1. DMD ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์์ ์ฑ ๋๋ ๋ง์ ํ๋ผ์ ํธ์ง์ ๋ถ์ ๋์ผ ๊ทผ์ด์์์ฆ(DMD)์ ๋์คํธ๋กํ(Dystrophin) ์ ์ ์์ ๋์ฐ๋ณ์ด๋ก ๋ฐ์ํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์งํ์ ๋๋ค. ๊ธฐ์กด์ CRISPR-Cas9 ๊ธฐ์ ์ DNA ์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ํ์(DSB)์ ์ ๋ํ์ฌ ์๋์น ์์ ์ฝ์ ยท๊ฒฐ์(Indel)์ด๋ ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ์์์ ์ผ์ผํฌ ์ํ์ด ์ปธ์ต๋๋ค. ์ด์ ๋ํ ๋์์ผ๋ก ๋ฑ์ฅํ ํ๋ผ์ ํธ์ง์ DSB ์์ด ์ํ๋ ์ผ๊ธฐ๋ง์ ์ ๋ฐํ๊ฒ ๊ต์ ํ ์ ์์ด ๊ฐ๊ด๋ฐ์์ง๋ง, ๊ทผ์ก ์ธํฌ์ ๊ฐ์ ๋๊ต์ ์ธํฌ์์์ ๋ฎ์ ํธ์ง ํจ์จ์ด ์์ฉํ์ ๊ฐ์ฅ ํฐ ๊ฑธ๋ฆผ๋์ด์์ต๋๋ค. ##2. 5'-TTCT-3' ๋ชจํฐํ: epegRNA์ ์ฑ๋ฅ์ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ๋ณด์ด์ง ์๋ ๋ฒฝ ์ฐ๊ตฌํ์ ํ๋ผ์ ํธ์ง์ ํต์ฌ ๊ตฌ์ฑ ์์์ธ epegRNA(enhanced pegRNA) ์ค๊ณ ๊ณผ์ ์์ ํน์ ์์ด์ด ํจ์จ์ ๊ธ๊ฒฉํ ๋จ์ด๋จ๋ฆฐ๋ค๋ ์ฌ์ค์ ํฌ์ฐฉํ์ต๋๋ค. ์กฐ์ฌ ๊ฒฐ๊ณผ, RNA ์์ด ๋ด์ ์กด์ฌํ๋ 5'-TTCT-3' ๋ชจํฐํ๊ฐ ํ๋ผ์ ํธ์ง ์์คํ ์ ์๋์ ๋ฐฉํดํ๋ '๊ฒฐ์ ์ ์ต์ ์' ์ญํ ์ ํ๊ณ ์์์ต๋๋ค. ์ด๋ RNA ํด๋ฆฌ๋จธ๋ผ์ III(Pol III)์ ์ ์ฌ๋ฅผ ์กฐ๊ธฐ์ ์ข ๋ฃ์ํค๊ฑฐ๋ RNA์ ๊ตฌ์กฐ์ ์์ ์ฑ์ ํด์ณ, ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก ๊ทผ์ก ์ธํฌ ๋ด์์ ์ ํจํ ํธ์ง ๋๊ตฌ์ ๋๋๋ฅผ ํ๋ณดํ์ง ๋ชปํ๊ฒ ๋ง๋๋ ์์ธ์ด ๋์์ต๋๋ค. ##3. ์ฌ์ผ๋ฐํธ ์นํ(Silent Substitution): ์์ด ์ต์ ํ๋ฅผ ํตํ ํจ์จ์ ๋น์ฝ์ ์์น ์ฐ๊ตฌํ์ ์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ์์ด์ ์ ์งํ๋ฉด์ ์ผ๊ธฐ์์ด๋ง ๋ฐ๊พธ๋ '์ฌ์ผ๋ฐํธ ์นํ' ๊ธฐ์ ์ ์ ์ฉํ์ฌ epegRNA ๋ด๋ถ์ 5'-TTCT-3' ๋ชจํฐํ๋ฅผ ์ ๊ฑฐํ์ต๋๋ค. ์ด ๋จ์ํ์ง๋ง ์ ๊ตํ ์ต์ ํ๋ง์ผ๋ก๋ ํธ์ง ํจ์จ์ ์๋ฐฐ ์ด์ ์์นํ์ต๋๋ค. ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก ๋ง์ฐ์ค ๊ทผ์ก ์ ๊ตฌ์ธํฌ(C2C12) ์คํ์์ mdx-4cv ๋ฐ mdx-5cv ๋ณ์ด๋ฅผ ํ๊ฒ์ผ๋ก NGG PAM ๊ธฐ์ค 20%, NGAG PAM ๊ธฐ์ค 21%๋ผ๋ ๋๋ผ์ด ๊ต์ ํจ์จ์ ๋ฌ์ฑํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ํ๋ผ์ ํธ์ง์ด ์ค์ ์น๋ฃ ํ์ฅ์์ ์ฐ์ผ ์ ์๋ ์ ํจ ์์น์ ๋๋ฌํ์์ ์๋ฏธํฉ๋๋ค. ##4. Why it Matters: ๋ฒ์ฉ์ ์ค๊ณ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ์ ๋ฆฝ๊ณผ ์ ๋ฐ ์ ์ ์ ๊ต์ ์ ๊ฐ์ํ ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ผ๋ก ์ค์ํ ์ด์ ๋ DMD๋ผ๋ ํน์ ์งํ์ ๋์ด, ๋ชจ๋ ํ๋ผ์ ํธ์ง ์ค๊ณ์ ์ ์ฉ ๊ฐ๋ฅํ '๋ฒ์ฉ ์ค๊ณ ๊ท์น'์ ์ ์ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ํน์ ๋ชจํฐํ๊ฐ ํจ์จ์ ์ ํํ๋ค๋ ์ฌ์ค์ ๊ท๋ช ํจ์ผ๋ก์จ, ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ์ด์ ์ํ์ฐฉ์ค ์์ด ๊ณ ํจ์จ์ pegRNA๋ฅผ ์ค๊ณํ ์ ์๋ ๋ช ํํ ์ง์นจ์ ๊ฐ๊ฒ ๋์์ต๋๋ค. ์ด๋ ๊ทผ์ก ์งํ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ ๋ค์ํ ์ ์ ๋ณ์ ๋ํ ํ๋ผ์ ํธ์ง ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ ์๋๋ฅผ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ๋์ด๊ณ , '์ ๋ฐ ์ ์ ์ ๊ต์ '์ ์คํ์ค ์์ค์์ ์ค์ ์์ ์น๋ฃ์ ์์ญ์ผ๋ก ๊ฒฉ์์ํค๋ ์ค๋ํ ์ ํ์ ์ด ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ์ด ๋ฐ์ดํฐ๋ ํ๋ผ์ ํธ์ง์ '์์ด ์์กด์ ํจ์จ ์ ํ' ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๊ท๋ช ํ๊ณ ์ด๋ฅผ ๊ทน๋ณตํ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ์๋ฃจ์ ์ ์ ์ํ์ต๋๋ค. ํนํ 20% ์ด์์ ํจ์จ์ ๊ทผ์ก ๊ธฐ๋ฅ์ ์ค์ง์ ์ผ๋ก ๊ฐ์ ํ ์ ์๋ '์์์ ์ ํจ์ฑ'์ ์ ์ฆํ ์์น์ด๋ฉฐ, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ pegRNA ์ค๊ณ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ์์ด ํต์ฌ์ ์ธ '๋ค๊ฑฐํฐ๋ธ ๋ชจํฐํ(Negative Motif)' ํ์ต ์์ค๋ก์ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ง๋๋๋ค.
