## 배경 마우스(생쥐)는 유전자 변형 기술의 발전으로 암 연구의 중심에 서 왔다. 하지만 인간 질병을 고스란히 모사하기에는 종간 생리학적 격차가 컸다. 대표적인 사례는 유방암의 약 70%를 차지하는 에스트로겐 수용체 양성(Estrogen Receptor-positive, ER+) 유방암이다. 오랫동안 과학자들은 마우스 유전자를 조작해 ER+ 유방암 모델을 구축하려 애썼다. 그러나 동일한 유전자 변이를 주입해도 마우스에서는 에스트로겐 수용체가 소실되거나 인간 유방암과 판이한 종양이 생겨나곤 했다. 정밀한 전임상 모델의 부재는 치료제 개발과 기전 규명을 가로막는 장벽이었다. 이에 생리학적, 면역학적으로 인간과 훨씬 유사한 랫드(집쥐)가 대안으로 꼽힌다. 그렇지만 랫드는 유전체 편집 난이도가 높은 데다 배아 조작이 까다로워 질병 모델로 널리 활용되지 못했다. 이러한 기술적 장벽이 지금껏 유방암 연구의 지평을 넓히는 데 걸림돌이 된 셈이다. ## 핵심 발견 미국 베일러 의과대학(Baylor College of Medicine) 샹 장(Xiang Zhang) 교수와 웬 부(Wen Bu) 박사 연구팀은 랫드 체세포 유전체 편집(Somatic Genome Editing) 플랫폼을 구축해 장벽을 극복하는 데 성공했다. 핵심은 유전자가위(Cas9)를 발현하는 형질전환 랫드의 유관(intraductal)으로 가이드 RNA(gRNA)와 공여체(Donor)를 품은 아데노 부속 바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV)를 주입하는 전략이다. 젖샘 세포에 편집 도구가 정확히 도달하도록 이 같은 방식을 도입한 결과다. 특히 연구진의 관심은 인간 유방암에서 흔한 특정 유전자 변이들이 일으키는 시너지 효과에 쏠렸다. 암유전자 *Pik3ca*의 H1047R 점돌연변이와 암억제유전자 *Tp53*의 결손을 동시에 유도하는 방식이다. 두 유전자를 함께 조작한 랫드는 단일 유전자만 편집했을 때보다 종양 발생 속도가 월등히 빨라진 것으로 관찰됐다. 이는 두 유전자 변이가 강력한 암 유발 협력(Oncogenic Collaboration) 관계에 있음을 방증한다. 이렇게 생성된 랫드 종양은 인간 ER+ 유방암의 병리 특성을 고스란히 재현해 냈다. 유관 구조가 온전히 유지됐고 에스트로겐 수용체를 고발현하는 특성이 뚜렷했다. 호르몬 치료제에 반응하는 기능적 유사성도 확인됐다. 마우스에서 동일한 조작으로 ER+ 유방암 유도가 불가능했던 점과 극명히 대비된다. 아울러 연구팀은 종양 내 면역세포 분포의 차이도 알아냈다. *Pik3ca* 돌연변이와 *Tp53* 결손 종양에는 호중구(Neutrophil)가 대거 침윤한 반면, 신경섬유종증 1형(Neurofibromatosis type 1, *Nf1*) 변이 종양은 대식세포(Macrophage) 중심의 면역 환경을 형성하는 양상이었다. ## 의미와 전망 이번 성과는 마우스에 편향됐던 종양학 연구 생태계를 랫드로 확장하는 계기가 될 전망이다. 체세포 편집으로 복합 변이를 단기간에 유도함으로써 동물 모델 제작의 패러다임을 새로 썼다. 특히 마우스로 재현하기 어렵던 ER+ 유방암의 약물 저항성 기전을 규명하는 과정에서 이 랫드 모델이 핵심 축을 담당하게 된다. 내분비 치료에 저항성을 나타내는 재발성 유방암의 성질을 파악하고 신규 표적을 발굴하는 데 유용한 나침반을 제공할 기회다. 다만 실용화를 위한 과제도 남았다. 개체별 편집 효율 편차를 최소화할 수 있도록 바이러스 전달 체계를 더욱 미세하게 제어해야 한다. 궁극적으로는 이 플랫폼을 뇌종양이나 폐암처럼 마우스 모델링이 무산됐던 다른 난치성 고형암 분야로 넓히는 연구가 활발해질 전망이다.