배경

천두우(두창, 천연두)나 엠폭스(Mpox)를 유발하는 폭스바이러스(Poxvirus)는 숙주 세포질에서 복제하는 거대한 이중가닥 DNA(double-stranded DNA, dsDNA) 바이러스다. 감염 후에도 유전체는 두꺼운 단백질 코어 벽 내부에 보호된 상태를 유지하며, 초기 전사로 만들어진 바이러스 전령 RNA(mRNA)를 외부로 방출한다. 그러나 지금까지 코어 벽을 관통하는 통로의 구조나 분자 조성은 베일에 싸여 있었다. 기존 구조 생물학 기법은 분리된 바이러스의 단편적 형태만 포착하는 수준에 머물러 세포 감염 시 작용하는 복합체의 실제 활성을 규명하지 못했다. 결국 폭스바이러스 복제 메커니즘을 근본적으로 이해하려면 코어 벽 나노 게이트의 실물 삼차원 구조를 확인하는 일이 요구되었다.

핵심 발견

영국 프랜시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute) 연구팀은 초저온 전자단층촬영(Cryo-electron Tomography, cryo-ET)과 서브토모그램 평균화(Sub-tomogram Averaging, STA) 기법으로 백시니아 바이러스(Vaccinia Virus, VACV) 코어 벽의 포털 복합체(Portal Complex) 구조를 포착했다. 분석 결과 이 복합체는 전체 해상도 7.1옹스트롬(Å), 내부 기공 해상도 4.9Å 수준에서 규명됐다. 이 복합체는 보존된 세 가지 바이러스 단백질인 E8, E6, L3이 결합한 육량체(hexamer) 형태다. 기공의 중심을 이루는 E6 단백질은 코어 벽의 울타리 층과 상호작용하며 뼈대를 형성한다. 이 원통의 바깥쪽인 세포질 방향에는 E8 단백질이 고리를 만들고, 안쪽에는 L3 단백질이 이량체의 육량체(hexamer of dimers) 형태로 결합했다. 특히 L3 단백질은 통로에서 가장 좁은 영역을 형성해 숙주 세포의 면역 인자인 TRIM5알파(TRIM5α)가 결합하는 표적이 된다. 기공의 기하학적 형태와 정전기적 성질은 단일가닥 RNA만 선택적으로 통과시키도록 설계됐다. 이 필터 시스템으로 내부의 이중가닥 DNA(dsDNA)는 보호되면서 메신저 RNA(mRNA)만 세포질로 빠져나간다. 연구팀은 코어당 약 20개의 포털이 존재하며, 유전체 방출을 담당하는 D5 헬리카제(helicase)가 E8 고리에 결합해 통로 개방을 촉발함을 확인했다.

의미와 전망

이번에 규명된 삼차원 구조는 폭스바이러스가 숙주 세포의 면역 센서인 cGAS 등을 회피해 살아남는 물리적 비밀을 푸는 열쇠다. 바이러스는 단단한 코어 벽과 포털의 미세한 크기 필터링으로 자신의 유전체를 철저히 감춘 채 전사체만 세포질로 내보낸다. 이러한 기전은 천연두나 엠폭스 치료제 개발에 새로운 단서를 제공한다. E8 고리와 D5 헬리카제의 결합을 방해하거나 L3 단백질을 표적하는 화합물을 설계하면 바이러스 유전체 방출을 원천 차단하는 후보물질 발굴이 가능하다. 다만 이번 모델인 백시니아 바이러스 구조가 변종 폭스바이러스나 엠폭스 바이러스의 미세한 차이까지 모두 대변하기는 어렵다. 실제 감염 환경에서 기공이 열리고 닫히는 역동적 변화를 실시간 관찰하지 못했다는 한계도 앞으로 극복해야 할 과제다.