## 배경 종양 세포의 비정상적인 유전자 발현을 교정하고자 DNA 메틸화 저해제(Hypomethylating Agent, HMA)를 암 치료에 도입했다. 이 약물은 유전체의 메틸화 패턴을 유지하는 DNA 메틸기전달효소 1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)의 촉매 작용을 억제한다. 특히 HMA 투여로 암세포 내에 침묵해 있던 내인성 레트로엘리먼트(endogenous retroelements, ERV)의 봉인이 풀리는 현상이 관찰된다. 발현된 ERV 전사체는 세포 내에서 이중가닥 RNA를 형성하고, 세포는 이를 바이러스 침입으로 인식해 강력한 면역 반응을 유도하기 마련이다. 학계에서는 이를 '바이러스 모방(viral mimicry)' 반응이라 부르며 항암 면역 활성화의 열쇠로 평가한다. 그러나 암세포가 시간이 지나면서 이 바이러스 모방 반응을 스스로 잠재우고 약물 저항성을 획득하는 현상은 큰 걸림돌이었다. 약물 투여 환경에서 DNMT1이 유전체 상에서 어떻게 움직이고 비정상적 전사를 다시 통제하는지는 명확히 규명되지 않았다. 치료 효과를 오래 유지할 치료 전략을 세우려면 약물 저항성을 일으키는 분자 스위치의 실체를 밝혀야만 한다. ## 핵심 발견 연구진은 촉매 활성이 억제된 암세포 모델에 차세대 염기서열 분석법(Next-Generation Sequencing, NGS)과 염색질 면역침전 분석법(Chromatin Immunoprecipitation Sequencing, ChIP-seq)을 적용했다. 분석 결과, 정상 세포 상태에서 DNMT1은 주로 유전자 활성을 돕는 비메틸화 CpG 아일랜드(CpG island, CGI) 영역에 결합하고 있었다. 그러나 메틸화 저해 약물로 촉매 활성을 강제로 차단하자 DNMT1의 위치에 급격한 재분포(redistribution)가 일어난다. 약물 작용으로 활성을 잃은 DNMT1이 원래 자리인 활성 CGI 영역에서 이탈하여, 부분적으로 메틸화된 채 뭉쳐 있는 접근 불가능한 불활성 영역으로 대거 이동한 것이다. 이로 인해 빗장이 풀린 ERV와 메가-유전자간 RNA(mega-intergenic RNA)가 대량 전사되면서 세포 내에 이중가닥 RNA가 급증했다. 이는 세포가 스스로를 바이러스에 감염된 상태로 착각하게 만드는 바이러스 모방 반응으로 이어진다. 핵심은 암세포가 이 항암 면역 반응을 회피하는 복구 스위치를 가동한다는 사실이다. 연구진은 불활성 영역으로 이동한 DNMT1 일부가 스몰 유비퀴틴 유사 조절제(Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO)와 결합하는 'SUMO화(SUMOylation)'를 거친다는 점을 밝혀냈다. 이 SUMO화된 DNMT1 집단은 약물 억제를 우회하여 해당 불활성 영역의 DNA 메틸화를 신속하게 복원한다. 메틸화가 복원되자 ERV와 mega-intergenic RNA의 발현이 억제되며 바이러스 모방 반응도 함께 사라졌다. SUMO화가 DNMT1의 기능을 되살려 암세포의 면역 회피를 유도하는 핵심 분자 고리임을 입증한 대목이다. ## 의미와 전망 이번 연구는 기존 DNA 메틸화 저해제 치료법의 한계를 극복할 새로운 약물 표적을 발굴했다는 점에서 학술적 가치가 높다. 치료 초기에는 우수한 항암 반응을 나타내지만 결국 저항성을 획득하는 암 환자의 치료율을 끌어올릴 실마리를 찾은 셈이다. HMA 투여와 동시에 SUMO화 경로를 억제하면 암세포가 바이러스 모방 반응을 꺼버리는 복구 작업을 원천 차단하게 된다. 이것이 가능해지면 종양 내부에서 면역 유도 신호가 끊임없이 흘러나와 인체 면역계가 암세포를 지속해서 공격할 환경이 마련된다. 다만 이러한 병용 요법의 임상 적용을 위해서는 추가적인 안전성 검증이 필수적이다. SUMO화가 세포 내 다양한 단백질의 생리적 기능을 조절하는 보편적인 대사 경로인 까닭이다. 따라서 정상 세포에 미칠 독성을 차단하고 종양에만 선택적으로 작용하도록 돕는 정밀 약물 전달 기술을 함께 개발해야 한다. 유전체 조절의 미세한 스위치를 안전하게 다루는 제어 기술 확보가 상용화의 선결 과제로 꼽힌다.