## 배경 기존 면역 항암 치료는 암 환자의 생존율을 크게 높였지만, 여전히 일부 환자만 치료 효과를 보는 한계가 있었다. 암세포가 면역 감시를 피해 증식하는 종양 면역 회피(Tumor immune evasion) 현상이 주요한 원인이다. 기존 연구는 주로 유전체 DNA 변이나 막 단백질 결합을 제어하려는 방향으로 진행됐다. 반면 세포 내 유전자 발현을 실시간으로 조절하는 RNA 후성전사체 변형(Epitranscriptomic modifications)의 역할은 오랫동안 베일에 싸여 있었다. 최근 연구들은 이 화학적 변형이 면역 회피 유전자의 안정성을 조절하고 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME)을 리모델링하는 핵심 변수임을 밝혀내고 있다. 유전자 염기서열 자체를 바꾸지 않으면서도 전사 후 단계에서 단백질 합성을 정밀 통제하는 가역적 RNA 변형이 새로운 면역 항암 타깃으로 부상한 배경이다. ## 핵심 발견 암세포는 RNA 변형을 유도하는 효소들을 이용하여 면역 체계의 감시망을 교란한다. 가장 대표적인 변형으로는 아데노신의 6번 탄소에 메틸기가 붙는 N6-메틸아데노신(N6-methyladenosine, m6A)이 꼽힌다. 메틸화 효소 복합체인 METTL3 및 METTL14는 면역관문 단백질인 프로그램된 세포사멸 리간드 1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)이나 면역 활성 억제 인자의 전사물 수준에 m6A 변형을 일으켜 안정성을 높이는 역할을 맡는다. 결과적으로 암세포 표면의 면역 억제 리간드 발현이 늘어나 T세포의 공격이 쉽게 무력화된다. 뒤이어 5-메틸시토신(5-methylcytosine, m5C) 변형 역시 종양 면역 회피에 기여하는 요소다. RNA 메틸화 효소 NSUN2가 면역 자극성 사이토카인(Cytokine) mRNA의 해독 효율을 떨어뜨려 T세포 활성화를 방해한다는 사실이 규명됐다. 더불어 N4-아세틸시티딘(N4-acetylcytidine, ac4C) 변형을 유도하는 NAT10 효소는 PD-L1 mRNA의 번역을 촉진하여 암세포의 방어벽을 한층 더 견고히 만든다. 이와 반대로 RNA 변형 조절 효소들을 억제하자 종양 조직 내부로 인터페론 감마(Interferon-gamma) 신호가 회복되며 암 살상 T세포의 침투가 늘어나는 현상이 관찰됐다. 실제 동물 실험에서 메틸화 효소를 차단한 종양은 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) 투여 시 기존 제제 단독 처리군 대비 종양 크기가 절반 이하로 줄어드는 높은 치료 시너지를 입증했다. ## 의미와 전망 RNA 화학 변형을 제어하는 치료법은 기존 ICIs의 낮은 반응률을 극복할 열쇠로 지목된다. 항암제 반응성이 낮은 이른바 '차가운 종양(Cold tumor)'을 T세포가 활발히 침투하는 '뜨거운 종양(Hot tumor)'으로 전환하는 기전이 작동하는 덕분이다. 현재 글로벌 다국적 제약사들은 METTL3, FTO 등 핵심 변형 조절 단백질을 표적으로 삼는 저분자 화합물 치료제를 개발하려 분주히 움직이고 있다. 임상 시험 단계에 진입한 후보물질들은 단독 투여보다 기존 PD-1/PD-L1 억제제와 병용할 때 항암 효능이 극대화된다는 사실을 입증해 가는 흐름이다. 다만 RNA 후성전사체 변형은 정상 세포의 생리 작용에서도 필수적인 역할을 조절하므로 정밀한 표적화 기법이 필수 조건으로 꼽힌다. 무분별한 억제는 심각한 전신 부작용을 야기할 위험을 내포하기 때문이다. 종양 세포 특이적인 전달 시스템을 구축하고 환자의 RNA 변형 패턴을 사전에 판별하는 동반 진단 기술이 병행되어야 실질적인 임상 적용으로 이어진다.