## 배경 **세포 방어막에 가로막힌 안전한 유전자 전달 기술** DNA 이중나선을 자르지 않는 염기교정(Base Editing) 기술은 유전질환 치료의 차세대 패러다임이다. 특히 시토신(C)을 티민(T)으로 치환하는 시토신 염기교정기(Cytosine Base Editor, CBE)는 여러 유전질환 치료의 열쇠다. 그러나 이를 표적 세포까지 안전하게 전달하는 배달 기술이 오랜 과제였다. 기존 바이러스나 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP) 방식은 유전체 삽입과 표적 외 변이(off-target) 위험을 지닌다. 이에 대안으로 일시 작동 후 소멸하는 바이러스 유사 입자(Virus-Like Particle, VLP)가 부상했다. 하지만 VLP를 활용한 생체 내(in vivo) 시토신 교정은 그간 효율이 낮았다. 세포의 복구 메커니즘이 교정을 방해한 탓이다. CBE가 시토신을 우라실(U)로 바꾸면, 우라실 DNA 글리코실라아제(Uracil DNA Glycosylase, UDG)가 이를 즉각 원상 복구한다. 일시 작용하는 VLP 특성상 기존의 우라실 DNA 글리코실라아제 억제제(Uracil DNA Glycosylase Inhibitor, UGI)만으로는 세포의 강력한 수리 본능을 제어하기 어려웠다. ## 핵심 발견 **복구 효소의 손발 묶은 'tBE-VLP4' 개발** 상하이테크대학교 진 자(Jia Chen) 교수와 푸단대학교 양 리(Li Yang) 교수, 홍 자쉬(Jiaxu Hong) 교수 공동 연구팀은 세포 복구 효소를 차단해 문제를 해결했다. 이들이 유전자 오작동 위험을 차단하려 고안한 핵심 도구는 바로 '트랜스포머 염기교정기(Transformer Base Editor, tBE)'다. tBE는 표적 DNA 서열에 결합할 때만 작동하는 독특한 스위치 형식을 취하고 있다. 연구진은 tBE를 VLP에 탑재하는 과정에서 UGI 결합 방식을 입체적으로 설계한 'tBE-VLP4'를 선보였다. VLP 내부에서 UGI가 세포 내 UDG를 더욱 강하게 밀착 억제하도록 배열한 구조다. 복구 효소의 방해를 뚫고 시토신 탈아미노효소(deaminase)가 변환한 우라실 중간체가 보존되면서 표적 염기를 티민으로 정밀하게 바꾸는 데 성공했다. 동물 모델 실험에서 확인된 결과도 눈길을 끈다. 고지혈증 유발에 관여하는 프로단백질 전환효소 서브틸리신/케신 9형(Pcsk9) 유전자를 겨냥해 단회 투여하자 평균 46.0%의 염기교정 효율이 관찰됐다. 그 결과 마우스의 혈청 내 PCSK9 단백질 농도와 총콜레스테롤 수치가 뚜렷하게 감소했다. 치명적 대사 질환인 유전성 티로신혈증 1형(Hereditary Tyrosinemia Type I, HT1) 마우스 모델에서도 가시적인 치유 효과를 얻었다. 독성 물질 축적을 일으키는 4-하이드록시페닐피루베이트 디옥시게나제(Hpd) 유전자를 표적한 결과, 간 조직 내 교정율이 최대 64.2%에 달해 급격한 체중 감소 증상이 멈췄으며 최종 생존율 역시 크게 향상됐다. 안과 질환 치료제로서의 잠재력 역시 높게 평가받는다. 망막색소상피 세포의 혈관내피성장인자 A(Vegfa) 유전자를 표적해 망막 하부로 투여하자 24.2%의 교정 효율을 얻을 수 있었다. 특히 전장 유전체 및 전사체 분석 결과 표적 이외 유전자 변이(off-target)나 원치 않는 RNA 변형이 전혀 발견되지 않아 안전성 면에서도 합격점을 받았다. ## 의미와 전망 **안전한 유전자 치료의 새 지평, 상용화 위한 공정 최적화가 열쇠** 이번 성과는 비바이러스성 전달체인 VLP의 실용화 가능성을 높였다는 평가를 받는다. 기존 LNP 방식이 간 조직에 국한되던 단점을 보완하고, 눈과 같은 미세 조직에서도 정밀한 유전자 교정이 가능함을 규명하는 데 성공했다. 유전체에 흔적을 남기지 않고 단기간 작용 후 소멸하므로 장기 발현에 따른 세포 독성 우려 역시 지워냈다. 다만 실제 치료제 상용화로 나아가려면 균일한 품질로 고순도 VLP 입자를 얻는 표준화된 생산 공정 확립이 시급하다. 입자당 균일한 양의 치료 물질을 탑재하도록 유도하는 기술적 제어가 뒤따라야 하는 까닭이다. 향후 폐나 근육 등 간 이외의 다양한 표적 장기로 범위를 넓히기 위해 VLP 표면 당단백질 엔지니어링 연구도 풀어야 할 과제다.