배경

세포 노화는 본래 암세포 증식을 막는 방어 기전으로 작용하지만 노화 세포가 체내에 축적되면 심각한 부작용을 낳는다. 노화된 세포가 분비하는 다양한 염증성 사이토카인과 케모카인, 즉 노화 관련 분비 표현형(Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP)이 주변 정상 조직까지 손상시키고 만성 염증을 유발하기 때문이다. 이는 알츠하이머병이나 골관절염 같은 퇴행성 질환을 촉진하는 결정적인 요인으로 지목된다. 그동안 의료계는 이러한 염증 물질의 활성을 낮추기 위해 수많은 약물 후보물질을 시험했으나 기대만큼의 성과를 거두지 못했다. 주로 염증 신호의 하부 경로만을 일시적으로 억제하는 방식이어서 정상적인 면역 기능까지 저해하는 한계가 노출된 탓이다. 세포 노화가 진행되는 과정에서 나타나는 고유한 대사 변화와 세포핵 안의 유전자 발현 조절 사이의 근본적인 연결 고리를 찾는 작업이 요구됐다.

핵심 발견

국제 공동 연구진은 노화 세포에서 미토콘드리아 대사가 어떻게 후성유전학적 염증 반응을 촉발하는지 밝혀냈다. 노화 세포의 미토콘드리아 내부에서는 시트르산 운반체(Solute Carrier Family 25 Member 1, SLC25A1)의 발현이 크게 늘어난다. 이로 인해 미토콘드리아에 머물러야 할 시트르산이 세포질로 대량 방출되며, 세포질 내 효소에 의해 아세틸코에이(acetyl-CoA)로 전환된다. 축적된 아세틸코에이는 핵 내부로 들어가 히스톤 단백질의 아세틸화(histone acetylation)를 유도하는 것으로 확인됐다. 히스톤 아세틸화가 일어나면 단단히 결합해 있던 염색질 구조가 느슨해지는 현상이 발생한다. 즉, 염색질 접근성(chromatin accessibility)이 대폭 증가하면서 평소 닫혀 있던 염증 유전자 부위가 노출되고 전사 작용이 활발해져 SASP가 뿜어져 나오는 구조다. 연구진은 이 기전을 규명한 뒤 SLC25A1을 저해하는 화합물을 투여해 대사 경로를 제어하는 실험을 진행했다. 약물 투여 결과 노화 세포핵 안의 히스톤 아세틸화가 눈에 띄게 감소하고 열려 있던 염색질 구조가 다시 견고하게 닫혔다. 염증 물질 분비가 억제되며 세포 대사 조절이 염증 폭풍을 잠재우는 원천적 열쇠가 될 수 있음이 입증된 셈이다.

의미와 전망

이번 연구는 미토콘드리아 대사 물질이 세포핵 내 에피제네틱 변화를 유도해 노화 특이적 염증을 일으킨다는 직접적인 상호작용 경로를 규명했다는 점에서 의미가 깊다. 기존의 노화 세포 제거 기술인 세놀리틱스(Senolytics)는 노화 세포를 아예 사멸시키는 방식이어서 정상 세포에 독성을 일으킬 위험을 안고 있었다. 반면 이번에 발견된 SLC25A1 차단 방식은 노화 세포의 생존에는 영향을 주지 않으면서 유해한 염증 물질 방출만을 선택적으로 제어할 수 있어 부작용 부담이 훨씬 적다. 다만 신약 개발 단계로 진입하려면 극복해야 할 장벽이 존재한다. SLC25A1은 정상 세포의 정상적인 미토콘드리아 에너지 대사에도 중요한 역할을 담당하므로 약물의 전신 투여 시 심각한 전신 대사 부작용이 동반될 위험이 크다. 따라서 노화 세포만을 조준해 약물을 송달하는 표적 전달 체계를 융합하는 등의 추가 연구가 뒤따라야 임상 적용이 가능할 전망이다.