## 배경 산발성 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 고령화 사회의 가장 심각한 보건 과제로 꼽힌다. 질환을 유발하는 강력한 유전 요인으로 아포리포단백질 E4(Apolipoprotein E4, APOE4) 대립유전자가 알려져 있다. APOE4를 지닌 환자는 뇌 내 아밀로이드 베타(Amyloid beta, Aβ) 단백질 축적이 촉진되고 타우(tau) 단백질의 비정상 인산화와 시냅스 장애를 겪을 확률이 정상인보다 높게 나타난다. 기존 치료제 개발은 주로 축적된 단백질을 제거하는 항체 중심이었다. 그러나 이미 손상된 신경세포를 되돌리기 어려운 데다 근본 원인을 제어하는 데 한계를 지녔다. 이에 유전적 위험 요인 자체를 치료 표적으로 삼는 유전자 편집 연구가 주목을 받는다. 특히 APOE4 유전자를 안전한 변이인 아포리포단백질 E3(APOE3) 유전자로 전환하는 대립유전자 특이적 교정이 대안으로 떠올랐다. 기존 1세대 유전자 가위인 CRISPR-Cas9은 DNA 이중가닥을 절단해 의도하지 않은 변이를 일으킬 위험이 컸다. 따라서 정밀하고 안전하게 단일 염기를 교정하는 차세대 유전자 편집 도입이 요구되어 왔다. ## 핵심 발견 연구진은 유전체 이중가닥을 자르지 않고 정밀하게 유전 정보를 재작성하는 프라임 편집(prime editing) 기술을 최적화해 새로운 해결책을 설계했다. APOE4를 표적하는 프라임 편집 가이드 RNA(pegRNA)를 최적화해 대립유전자 특이적 시스템인 'PE7'을 개발했다. PE7은 알츠하이머 위험 대립유전자인 APOE4를 직접 표적해 오프타깃 부작용 없이 저위험 변이인 APOE3로 변환시킨다. 연구진은 APP/APOE4 녹인(knock-in, KI) 마우스 모델에서 PE7의 효능을 확인했다. 치료 후 마우스 뇌 내 ApoE4 단백질 수준이 낮아졌으며, Aβ42 축적과 타우 단백질 인산화 현상이 줄어든다. 알츠하이머 병리와 직결된 ERK1/2(Extracellular signal-regulated kinase 1/2) 경로 활성화 역시 억제됐다. 연구진은 이 변화가 신경세포 생존율 개선과 인지 기능 향상으로 연결되었음을 확인했다. 인간 세포에서도 치료 효능이 일관되게 확인된다. 실제 APOE3/4 이형접합 알츠하이머 환자의 피부 섬유아세포(fibroblast) 유래 인간 유도 신경세포(human induced neurons)에 PE7을 적용했다. 그 결과 대립유전자가 성공적으로 교정되며 아밀로이드 및 타우 병리 현상이 통제되는 성과를 거두었다. 이는 실제 환자의 치료 환경에서도 시스템이 유효하게 작동할 수 있음을 보여준다. ## 의미와 전망 이번 연구 성과는 알츠하이머병의 가장 큰 유전적 요인인 APOE4를 표적 교정하는 치료 전략의 가능성을 보여줬다. 특히 안전성 확보가 필수적인 뇌세포 치료에서 오프타깃 부작용이 없었다는 점은 고무적이다. 연구진이 제시한 기전은 알츠하이머병의 예방과 치료에 새로운 이정표를 제시한다. 다만 실제 임상 적용을 위해 극복해야 할 과제도 있다. 동물 및 체외 세포에서 나타난 높은 교정 효율과 안전성이 실제 인간 뇌 조직에서도 일관되게 유지되는지 검증해야 한다. 아울러 약물을 표적 부위까지 보내는 약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS) 구축도 필수적이다. 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 통과해 특정 신경세포에 프라임 편집기를 전달하는 정밀 전달체 확보가 향후 상용화의 열쇠가 될 것이다.