배경

신장은 혈액 노폐물을 걸러내고 체내 수분과 전해질 균형을 유지하는 필수 장기다. 이러한 기능을 담당하는 기본 여과 단위가 네프론(nephron)이다. 인간은 출생 시점에 약 20만 개에서 200만 개의 네프론을 지니고 태어난다. 네프론은 출생 이후 새로 만들어지지 않으며 손상 시 재생도 불가능하다. 결국 태어날 때 확보한 네프론 개수가 평생의 신장 건강을 좌우하는 셈이다. 네프론 수가 부족한 상태로 태어나면 성인이 됐을 때 고혈압이나 만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)에 걸릴 위험이 크게 높아진다.

기존 연구들은 주로 신장 세포 내부의 유전적 프로그램이 세포 분화를 지배한다고 보았다. 그러나 개별 세포 유전자 분석만으로는 세포가 실제 조직 내에서 어느 위치에 존재하는지, 주변 세포와 어떻게 상호작용하는지 설명하기 어렵다. 이 때문에 신장 발달 초기 단계에서 세포들이 상호작용하며 복잡한 여과 조직을 형성하는 구체적 원리는 아직 미지의 영역으로 평가받는다. 치료용 신장 조직을 실험실에서 제작하거나 관련 질환을 예방하려면, 배아 단계에서 세포가 배열되고 운명이 결정되는 시공간적 규칙을 먼저 밝혀내야 한다.

핵심 발견

펜실베이니아대학교와 필라델피아 아동병원 공동 연구팀은 이 수수께끼를 해결하고자 단일세포 리보핵산 시퀀싱(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)과 공간 전사체학(spatial transcriptomics) 기술을 융합했다. 분석 대상에 오른 인간 배아 신장 세포만 70만 개 이상에 달한다. 연구팀은 이 대규모 데이터를 기반으로 개별 세포의 유전자 발현 상태와 3차원 공간 정보를 결합하여 신장 발달 정밀 공간 지도를 완성했다.

분석 결과, 신장 전구세포의 운명은 내부 유전 프로그램보다 이웃 세포가 분비하는 가용성 신호 물질(soluble signals)에 더 큰 영향을 받는 것으로 드러났다. 대표적으로 인슐린 유사 성장 인자 2(insulin-like growth factor 2, IGF2)가 네프론 전구세포(nephron progenitor cell, NPC)의 미분화 상태를 유지하는 핵심 신호 분자로 식별됐다. 만약 IGF2 신호가 차단되면 전구세포는 신장 세포로 분화하지 못하고 사멸한다. 이는 성인의 신장 크기와 관련된 특정 유전 변이가 IGF2 유전자 주변에 위치하는 이유를 설명하는 중요한 단서다.

세포 분화의 유연성도 새롭게 밝혀졌다. 전통적인 발생학 관점에서는 세포가 한 번 특정 계통으로 분화하기 시작하면 운명이 고정된다고 여겼다. 이번 연구에서는 이미 근위세뇨관(proximal tubule) 세포 분화 경로를 밟던 전구세포가 주변 미세환경 신호의 변화에 따라 신소체(renal corpuscle) 내부의 다른 세포 유형으로 운명을 바꾸는 유연성을 관찰했다. 세포 운명 결정이 고정된 선로를 달리는 기차가 아니라 주변 신호와 상호작용하며 끊임없이 경로를 재탐색하는 동적 과정임을 보여주는 결과다.

의미와 전망

이번에 규명한 신장 발달 공간 지도는 인공 장기 제작 기술을 한 단계 끌어올릴 이정표다. 실험실에서 줄기세포로 신장 오가노이드(organoid)를 만들 때 실제 신장 세포의 미세환경 신호를 모사하면, 기능성이 높은 인공 신장 조직 유도가 가능해진다. 네프론 개수를 결정하는 기전을 분자 수준에서 제어하게 됨으로써 조산아나 신장 발달 저하를 겪는 태아의 네프론 손실을 예방하는 신약 개발의 단초도 마련됐다.

다만 본 연구 결과를 치료 현장에 적용하기에는 극복해야 할 과제가 남았다. 배아 발달 단계의 복잡한 미세환경 신호를 생체 외 환경에서 재현하는 일은 기술적으로 까다롭다. IGF2를 포함한 다수의 성장 인자가 비특이적 세포 증식을 유도할 위험도 존재하므로 신호 전달 물질의 작용 시간과 농도를 정밀하게 제어하는 기술적 보완이 뒤따라야 한다. 향후 동물 모델과 실제 임상 샘플 간의 비교 분석을 거쳐 치료제로서의 안전성을 검증하는 후속 연구가 요구된다.