## 배경 대뇌 피질(cerebral cortex)의 두께와 크기는 포유류의 진화적 인지 능력을 판가름하는 결정적 요인이다. 특히 배아기 뇌 발달 과정에서 신경세포를 폭발적으로 공급하는 중간 전구세포(Intermediate Progenitor Cell, IPC) 하위 집단의 형성과 확장은 뇌 성장의 결정적 지표로 평가받는다. 그러나 지금까지 학계는 IPC 증식을 제어하는 신호 전달 유전자의 서열 분석에만 치중했다. DNA 서열 변화 없이 유전자 발현 양상만 조절하는 에피제놈(epigenome)의 작동 메커니즘이 IPC 분열과 뇌 발달을 어떻게 조율하는지는 명확히 밝혀지지 않았다. 기존 유전자 교정 기법은 표적 이탈 효과나 유전체 손상 위험 탓에 생체 내부의 정교한 뇌 발달 조절 기전을 모방하기 어려웠다. 따라서 복잡한 발생기 뇌 안에서 후성유전학적 표식을 정밀 조작하여 특정 세포군을 제어하는 기술은 발생생물학계의 오랜 숙제였다. ## 핵심 발견 독일 보훔 루르 대학교(Ruhr-University Bochum) 연구팀은 마우스 배아 대뇌 피질에서 분리한 IPC의 에피제놈 분석에 초점을 맞췄다. 이들은 유전체를 직접 가공하지 않으면서 후성유전학적 표식만을 정확히 전달하는 방법으로 생체 내 전기천공법(in vivo electroporation)과 유전자 절단 활성이 제거된 크리스퍼(CRISPR-dead Cas9, dCas9) 시스템을 융합했다. 연구팀은 IPC 유전체 중 긴 비암호화 RNA(long non-coding RNA, lncRNA)인 Sox1ot의 프로모터 부위에 히스톤 H3 라이신 9 아세틸화(H3K9 acetylation, H3K9ac) 마크를 인위적으로 이식하는 기법을 마침내 완성하기에 이른다. 실험 결과, Sox1ot 프로모터에 축적된 H3K9ac 마크는 크로마틴의 굳게 닫힌 구조를 느슨하게 풀어주어 Sox1ot 유전자 발현량을 대조군과 비교해 대폭 늘렸다. 인위적으로 증가한 Sox1ot의 전사체는 IPC의 자가 증식 관련 유전자 네트워크를 촉진하는 핵심 신호로 작용하게 된다. 결과적으로 Sox1ot 발현 상승은 발생 단계 마우스 뇌의 뇌실하구역(subventricular zone)에서 전구세포의 사멸을 억제하고 세포 주기를 가속하여 IPC 풀의 증폭과 피질 신경세포 형성 활성화를 유도했다. H3K9ac 화학적 스위치가 실제 뇌의 생리적 성장과 신경세포 생성 속도를 동적으로 결정짓는 핵심 경로임을 입증한 대목이다. ## 의미와 전망 이번 연구는 크리스퍼 기반 에피제놈 편집 기술을 생체 내 뇌 발달 조절에 적용하여 특정 후성유전학적 마크의 기능적 인과관계를 밝힌 데 의의가 깊다. DNA 염기서열을 직접 절단하지 않아 안전성 우려를 최소화하면서 특정 유전자 활성을 동적으로 조절할 수 있음을 입증했다. 이로써 소두증이나 자폐스펙트럼장애와 같이 뇌 신경세포 결핍으로 초래되는 발달 장애의 후성유전학적 치료법 탐색에 탄력이 붙을 전망이다. 다만 동물 실험 결과를 인간의 복잡한 뇌 조직에 부작용 없이 적용하기까지는 과제가 산적해 있다. 비표적 영역에서의 비특이적 활성화를 제어하는 표적 정밀성 고도화와 효율적인 체내 전달 체계 확보 연구가 필수적으로 병행되어야 한다.