## 배경 기존 유전자 가위 기술인 크리스퍼-캐스9(CRISPR-Cas9)은 디옥시리보핵산(DNA) 이중가닥을 완전히 절단하는 방식을 취한다. 이 과정에서 세포 자체의 무작위 복구 기전이 작동해 원하지 않는 삽입이나 결실이 발생하는 데다, 유전체 손상에 따른 독성 우려도 지속적으로 제기되어 왔다. 특히 분열을 멈춘 비분열 세포인 신경세포의 경우, DNA 복구 활성이 낮아 기존 절단형 기술을 적용하면 영구적인 세포 사멸이나 돌연변이 위험이 극도로 커지는 문제가 뒤따랐다. 뇌 신경계 질환은 대다수가 미세한 단일 염기 변이나 염기 결실로 인해 발병하기에, 정상 염기서열로 정밀하게 되돌려놓는 정밀 유전체 교정 기법이 절실히 요구되어 왔다. ## 핵심 발견 프라임 에디팅(Prime Editing, PE)은 이중가닥 절단 없이 원하는 유전 정보를 정확하게 삽입, 결실, 치환할 수 있는 진전된 유전자 교정 기술로 주목받는다. 이 교정 도구는 DNA 단일가닥만 절단하는 Cas9 닉케이스(Cas9 nickase)에 역전사효소(Reverse Transcriptase, RT)를 융합한 단백질과 프라임 에디팅 가이드 RNA(prime editing guide RNA, pegRNA)의 혼합으로 작동하게 된다. pegRNA가 표적 서열을 찾아가 결합함과 동시에 교정할 주형 염기서열 정보를 제공하면, 융합 단백질의 역전사 반응이 순차적으로 진행되며 표적 DNA가 정밀하게 치환되는 구조다. 다만 세포 분열이 완전히 끝난 성체 뉴런에서 프라임 에디팅을 수행할 경우, 유전자 편집 효율이 10% 미만에 그쳐 개선이 필요한 상황이다. 게다가 pegRNA 분자 자체가 지닌 구조적 복잡성으로 인해 세포 내에서 쉽게 분해되고, 역전사 반응 과정에서 비표적 오류가 생길 위험도 도사린다. 이러한 한계를 뛰어넘기 위해 과학계는 다각적인 공학적 해법을 고안해 냈다. 프라임 에디터 단백질을 두 조각으로 분할해 전달 효율을 높이는 스플릿 아데노연관바이러스(split-Adeno-Associated Virus, split-AAV) 시스템 도입이 대표적이다. 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP) 표면에 신경세포 표적용 엔지니어드 펩타이드를 결합해 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier, BBB) 투과율을 끌어올리려는 연구도 성과를 내고 있다. 아울러 단백질 크기를 줄인 소형 Cas 변이체를 적용해 탑재 용량 한계를 극복하고, 가이드 RNA 엔지니어링으로 뉴런 내 편집 효율을 기존 대비 3배 이상 향상시킨 사례도 전해진다. ## 의미와 전망 유전공학적 개량이 이어지면서 전임상 모델을 표적으로 한 실질적 성과로 증명되고 있다. 취약 X 증후군 및 단일 유전자 유전성 신경발달 장애 세포 모델과 마우스 동물 실험에서 프라임 에디팅은 유전적 결함을 원천 교정하고 정상적인 단백질 발현을 유도해 질환의 증상을 완화하는 데 성공했다. 그럼에도 상용화를 위해서는 여전히 넘어야 할 산이 많다. 뇌 조직 내에서 에디터 단백질이 장기간 잔존할 경우 발생할 수 있는 비표적 변이 유발 가능성을 줄이기 위해, 단시간만 작동하고 소멸하는 일시적(Transient) 발현 시스템 제어가 관건이다. 또한 환자에게 투약하기 전 전장 유전체 분석 기술로 임상적 안전성을 확실하게 검증하는 평가 프로토콜 정립도 필수적이다. 향후 표적 세포 선택성과 약물 전달 효율이 확보된다면, 그간 치료 대안이 없었던 난치성 신경정신질환 환자들에게 완전히 새로운 치료 선택지를 제시해 줄 수 있을 것이다.