## 배경 생명체 설계도인 유전체(Genome)가 제 기능을 수행하는 과정에서 DNA를 감싸는 단백질인 히스톤(Histone)의 역할이 필수적으로 요구된다. 세포는 히스톤 단백질에 메틸화나 아세틸화 같은 번역 후 변형(Post-translational Modification, PTM)을 가해 유전자 발현을 정밀하게 제어한다. 특정 유전자가 작동할 시점과 강도를 결정하는 일종의 분자 스위치인 셈이다. 학계는 지금껏 특정 PTM의 기능을 밝히고자 아미노산 잔기를 치환한 뒤 세포 변화를 분석하는 방식을 주로 썼다. 그러나 포유류 세포에서 히스톤 부위를 편집하는 연구는 난관에 부딪혔다. 다른 단백질과 달리 히스톤은 동일 유전자가 유전체 여러 곳에 수십 개 복제본으로 분산해 존재하기 때문이다. 기존 유전자 편집 기술로는 이 많은 복제본을 동시에 교정하기가 불가능에 가까웠다. 포유류 히스톤 연구가 효모나 초파리 등 유전체 구조가 단순한 모델 생물 수준에 머물렀던 원인이다. ## 핵심 발견 연구진은 유전체 구조를 유지한 채 포유류의 전형적(Canonical) 및 비전형적(Noncanonical) 히스톤 H3 유전자를 정밀 교정하는 고처리량 크리스퍼 프라임 편집(CRISPR Prime Editing) 플랫폼을 구축했다. 이 플랫폼은 개별 히스톤 유전자의 가역적 변이와 다중 변이를 자유롭게 유도한다. 연구진은 서열만 바꾸는 동의어 대조군(Synonymous Control)을 기준으로 삼아 라이신(Lysine) 잔기를 아르기닌(Arginine)으로 치환하며 실험을 수행했다. 실험 결과 마우스 배아줄기세포(mESC)의 생장에 영향을 미치는 핵심 라이신 잔기가 특정됐다. H3K4, H3K9, H3K14, H3K18, H3K79 잔기에 변이가 생기면 줄기세포의 적합도(Fitness)가 현저히 감소하는 양상을 보인다. 특히 효모와 초파리에서 유전체 안정성에 기여한다고 알려진 H3K56 잔기가 포유류 세포에서도 동일한 역할을 수행한다는 사실이 밝혀지며 진화적 보존성이 확인됐다. 나아가 연구진은 이중 변이 분석으로 히스톤 잔기 간의 상호작용(Crosstalk)을 규명했다. 대표적으로 H3K27R과 H3K36R 변이가 동시에 일어나면 줄기세포의 자가 재생(Self-renewal) 능력이 억제되고 유전자 전사 패턴이 광범위하게 변하는 양상이 포착된다. 단일 변이만으로는 설명하기 힘든 다중 히스톤 변이의 복합적 작용 기전을 분자 수준에서 직접 증명한 셈이다. ## 의미와 전망 이번 연구는 포유류 수준에서 최초로 히스톤 H3 라이신 잔기의 기능 지도를 완성해 염색질 조절 연구의 새로운 문을 열었다. 히스톤의 유전적 중복성을 극복한 크리스퍼 프라임 편집 플랫폼은 향후 유전체 규제 연구와 신약 표적 발굴에 폭넓게 쓰일 전망이다. 특히 암과 같은 후성유전학적 질환의 발생 경로를 추적하는 연구가 힘을 얻을 것으로 보인다. 다만 이번 연구가 마우스 배아줄기세포 모델에 국한되어 진행된 점은 한계다. 실제 인체 세포나 분화된 조직에서도 동일한 작동 원리가 기능하는지 검증하는 후속 연구가 뒤따라야 한다. 복잡한 후성유전학적 암호를 규명하기 위해 라이신 외에 다른 아미노산 잔기의 변이와 다차원적 결합을 분석하는 작업은 향후 풀어야 할 추가 과제다.