## 배경 뇌 신경질환의 유전자 치료를 설계할 때 가장 큰 걸림돌은 혈뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)이다. 외부 물질의 침입을 차단하는 이 장벽은 치료용 유전자 전달체의 통과를 허용하지 않는다. 장벽을 우회하고자 뇌 조직에 주사침을 직접 찌르는 방식이 쓰이기도 했으나, 이는 뇌 조직 손상 위험이 크고 국소적인 부위에만 약물이 머무는 한계를 노출했다. 특히 성상세포나 희소돌기아교세포의 기능 이상으로 발생하는 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)이나 리소좀 축적증(Lysosomal Storage Disease, LSD) 같은 난치성 질환을 치료하려면 뇌 전역에 분포한 신경교세포(Glial cell)를 정밀 표적해야만 한다. 그러나 기존 아데노 관련 바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 벡터는 뉴런에만 선택적으로 전달되거나 간과 같은 다른 장기로 유입되어 오표적 부작용을 일으키는 한계를 안고 있었다. ## 핵심 발견 스티브 골드만(Steve Goldman) 미국 로체스터대 의대 신경번역의학센터 교수 연구팀은 AAV5의 외막 단백질인 캡시드(Capsid)를 유전자 공학 기술로 변형해 표적 효율을 끌어올리는 데 집중하고 있다. 연구진은 인간 줄기세포 유래 인간 신경교 전구세포(Human Glial Progenitor Cell, hGPC)를 신생아 마우스에 이식하여 뇌의 지지세포가 인간 세포로 대체된 키메라 마우스를 우선 제작했다. 이어서 표적 유도 성능이 강화된 여러 캡시드 변이 후보군을 마우스의 대조조(Cisterna magna)에 투여하기에 이른다. 이 단계에서 연구진이 주목한 통로는 뇌척수액(Cerebrospinal Fluid, CSF)의 순환을 담당하는 글림프계(Glymphatic system)의 흐름이었다. 동물 혈관에 고삼투압 식염수나 만니톨을 주입해 전신성 고삼투압을 유도하자 뇌세포 간 틈새가 넓어지며 유전자 전달체의 확산 속도가 빨라졌다. 덕분에 주입된 변이체들은 뇌 실질 깊숙한 영역까지 고르게 퍼질 수 있었다. 연구팀은 이러한 유체역학적 이동 경로를 활용해 인간 hGPC에만 강력하게 결합하는 최적의 AAV5 변이 캡시드를 최종 선별해 냈다. 선별된 전달체는 주변 세포나 장기에 영향을 주지 않고, 오직 인간 hGPC와 이로부터 분화된 성상세포(Astrocyte) 및 희소돌기아교세포(Oligodendrocyte)만을 정밀 타격하는 선택성을 자랑한다. ## 의미와 전망 이번 연구는 BBB를 직접 통과하지 않고도 뇌 실질 전역에 위치한 세포들을 표적할 수 있는 가능성을 열었다는 점에서 학계의 큰 관심을 모으고 있다. 특히 유전자 치료 분야에서 가장 다루기 까다로웠던 성상세포와 희소돌기아교세포에 높은 효율로 치료 유전자를 도입할 수 있어, 퇴행성 뇌질환 치료의 돌파구가 마련되었다는 평가를 받는다. MS처럼 수초 탈락으로 유발되는 신경 손상 질환이나 소아 LSD 같은 난치성 백질 질환 치료에 즉각적으로 활용될 가능성이 높다. 또한 캡시드 변이체의 우수한 표적성 덕분에 전신 투여 시 발생하던 간 독성 등의 부작용을 최소화할 수 있게 되었다. 다만, 실제 임상 적용을 위해서는 몇 가지 과제가 남아 있다. 마우스 모델과 달리 인체는 뇌의 부피가 훨씬 크고 CSF의 흐름 역시 복잡하기에, 동일한 수준의 확산 효과가 나타날지 검증해야 한다. 아울러 약물 전달력을 높이기 위해 유도하는 전신성 고삼투압 요법이 고령의 환자나 뇌압이 높은 환자에게 부하를 주지 않는지에 관한 정밀한 안전성 평가도 수반되어야 마땅하다.